临床诊断

遗传性胰腺炎(hereditary pancreatitis, HP) 诊断依据：家系中两代或两代以上，存在两个或两个以上的胰腺炎个体（即，符合 常染色体显性 遗传模式）；或者，与已知的 生殖细胞 致病性变异 相关的胰腺炎 [Whitcomb & Lowe 2010]。PRSS1相关性遗传性胰腺炎的诊断必须需要鉴定PRSS1 致病性变异。

遗传性胰腺炎通常有急性期和慢性期。

急性胰腺炎需满足以下三项中的两项 [Banks et al 2006]:

• 突然发作的典型上腹痛
• 血清淀粉酶或脂肪酶高于正常上限的 3倍 [Neoptolemos et al 2000]
• 急性胰腺炎的腹部影像学特征性表现[ O’Connor et al 2011]

慢性胰腺炎是一综合征：胰腺炎症持续6个月以上，并且存在下列不可逆的胰腺结构改变之一：

• 组织学(萎缩、纤维化和/或硬化)
• 腹部影像学(炎性包块；胰腺实质和导管钙化；假性囊肿)
• 功能研究(胰腺外分泌功能不全导致食物消化不良；胰腺内分泌功能不全导致糖尿病)

分子遗传学检测

基因. PRSS1编码阳离子型胰蛋白酶原，是目前已知的唯一可导致PRSS1相关性遗传性胰腺炎的基因。

临床检测

• 致病性变异序列分析/扫描.60%-100%的遗传性胰腺炎家系可通过基因序列分析找到PRSS1基因的致病性变异 [LaRusch & Whitcomb 2011]。
• 缺失/重复 分析. 拷贝数目变异（copy number variants, CNVs）可能是PRSS1相关性遗传性胰腺炎的病因之一。
  • 一项法国的研究在序列分析未发现PRSS1致病性变异的特发性慢性胰腺炎患者中，鉴定出拷贝数目变异者可达6% [Masson et al 2008a]。
  • 有报道发现遗传性胰腺炎家系的受累个体存在一段605kb的DNA片段重复导致的拷贝数目变异，该重复片段包含PRSS1和 PRSS2；相同的重复也见于法国的特发性慢性胰腺炎[Masson et al 2008b]。
  • 已鉴定出其它家系；但详细细节未公布[ LaRusch & Whitcomb 2011]。
• 致病性变异的靶向分析：PRSS1  的两个常见致病性变异位点（即位于3号外显子 的p.Arg122His 和位于2号外显子的p.Asn29Ile）约占PRSS1相关性遗传性胰腺炎致病性变异的90%[ Rebours et al 2009]。 对特定人群检测这两种变异位点存在局限性：虽然大多数 PRSS1 相关性遗传性胰腺炎患者是北欧血统， 但是这两种致病性变异位点也在日本人 [Otsuki et al 2004, Kaneko et al 2001]，韩国人[ Lee et al 2011]，中国人 [Liu et al 2009]，澳大利亚原著居民 [McGaughran et al 2004]，和印度人  [Midha et al 2010]中检测到。

检测策略

在先证者 中确认/建立诊断： 以下人群需要行PRSS1基因检测:

• 儿童时期有难以解释的急性胰腺炎发作史
• 反复出现不明原因的胰腺炎急性发作
• 不明原因的慢性胰腺炎，尤其是起病年龄小于25岁者
• 复发性急性胰腺炎 家族史 ，不明原因的慢性胰腺炎家族史，和/或符合 常染色体显性 遗传 的 不明 原因的儿童期胰腺炎 家族史

遗传学检测方法:

目标序列分析(针对PRSS1基因2号和3号外显子，目前证实90%的致病性变异位于这两个外显子上) 或对PRSS1的全部编码区进行序列分析。

如果未鉴定出致病性变异，考虑缺失/重复分析

有关检测策略指南，请参阅:

• Ellis et al [2001] (全文)
• Fink et al [2007] (全文; 需要注册或机构准入)

对高危的无症状成年家系成员进行预测性检测时，需要事先检测出该家系的致病性变异。

对高危妊娠进行产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断(植入前遗传诊断, PGD)时需要事先识别该家系中存在的致病性变异。

临床特点描述

胰腺炎是指胰腺炎症性病变，包括急性胰腺炎（突然发病，病程小于6个月），急性胰腺炎反复发作（急性胰腺炎发作＞1次），慢性胰腺炎（病程大于6个月）。

遗传性胰腺炎的症状和病程因人而异。平均而言，10岁以前起病（发生急性胰腺炎），20岁以前进展为慢性胰腺炎。50岁发生胰腺癌的几率急剧增加。

急性胰腺炎. 急性胰腺炎发病时轻者可仅为持续1至3天的腹部隐痛，重者可表现为严重急性胰腺炎发作，持续数天至数周且需住院治疗。

复发性急性胰腺炎 (recurrent acute pancreatitis, RAP). 继发于遗传性胰腺炎的RAP症状和体征与其它原因所致的的胰腺炎相同，但它常发病早且无明显诱因。 携带PRSS1致病性变异的个体(尤其是起病年龄较大者)可能同时存在其它他胰腺炎危险因素，例如：胆结石、饮酒、和/或吸烟。值得注意的是，有遗传性胰腺炎患者报道即使少量饮酒也可诱发腹痛或急性胰腺炎。

在遗传性胰腺炎中，RAP可导致慢性胰腺炎 [Yadav & Whitcomb 2010]，因此被认为是向慢性胰腺炎转变的过渡阶段。

慢性胰腺炎：长期的炎症反应可导致各种并发症，包括 [Etemad & Whitcomb 2001]:

• 发作性或持续性轻至重度腹痛。疼痛最初为尖锐刺痛，逐渐转变为深部灼痛。不管疼痛程度如何，心理上最痛苦的疼痛是慢性疼痛。
• 胰腺外分泌功能不全所致的消化不良症状，如腹胀、腹泻、脂肪泻、水样便。消化不良所致的其他症状还包括体重减轻、血液中蛋白质和维生素缺乏。
• 胰腺内分泌功能不全最初为血糖异常升高（糖耐量受损）。可达48%的遗传性胰腺炎患者罹患1型糖尿病[ Howes et al 2004, Rebours et al 2009]。
• 部分遗传性胰腺炎家系有胰腺癌高风险，部分家系没有 [Rebours et al 2012]。

病理生理

遗传性胰腺炎综合征的病理生理很难与其它原因（如：特发性慢性胰腺炎）的RAP和CP相鉴别。

关键因素是:

• 胰腺损伤：当刺激因素打破胰腺的防御机制时就可出现胰腺损伤。当PRSS1发生功能获得性变异时, 变异的阳离子胰蛋白酶原要么更容易活化为胰蛋白酶，要么自身裂解致抗失活（胰蛋白酶在第122号氨基酸精氨酸处水解）。胰腺内胰蛋白酶活性过高可使其它蛋白质直接水解、活化胰腺内其它的消化酶、并与免疫系统交叉激活，从而造成胰腺损伤。
• 炎症反应：胰腺腺泡细胞坏死和消化产物释放导致严重的炎症反应，临床上表现为急性胰腺炎。尽管炎症细胞还可导致进一步的损害，但急性期蛋白（包括胰腺分泌的由SPINK1编码的胰蛋白酶抑制剂和其它蛋白酶抑制剂）通常可在1至3天内控制炎症反应。值得注意的是，与不伴SPINK1致病性变异的个体相比，同时存在SPINK1致病性变异的个体胰腺损伤更严重且临床过程更差。
• 恢复/再生：轻度的急性胰腺炎发作后胰腺组织可恢复再生，不遗留损伤。
• 并发症：严重的胰腺损伤和急性胰腺炎反复发作往往与瘢痕组织形成（纤维化和硬化）有关。部分个体，并非全部，可因炎症反应造成感觉神经增生和严重的疼痛。慢性炎症反应也可增加胰腺癌的风险 [Whitcomb & Ulrich 1999, Yadav & Whitcomb 2010]。

基因型-表型的相关性

基因型-表型的相关性提示：携带p.Arg122His致病性变异的个体起病年龄较早且表型更加严重 [Creighton et al 2000, Howes et al 2004]。

外显率

遗传性胰腺炎外显率 的报道 存在差异

• 西班牙40% [de las Heras-Castaño et al 2009]
• 美国80% [Sossenheimer et al 1997]
• 法国93% [Rebours et al 2009]
• 英国80% [Sibert 1978]至 96% [Howes et al 2004]

这种差异提示外显率由基因型、表观遗传学和环境因素共同决定的，但具体机制不详。

大多数罹患复发性急性胰腺炎和慢性胰腺炎的个体在20岁前出现症状 [Sossenheimer et al 1997, Howes et al 2004]。

命名

某些情况下，PRSS1相关性遗传性胰腺炎被称为慢性钙化性胰腺炎，家族性胰腺炎，或急性复发性或慢性胰腺炎 ；然而，这些临床诊断并未表述本病的分子学基础。

‘家族性胰腺炎’是指无论病因如何，在一个家系中发现多例胰腺炎患者而并非偶然1例（即>1）。

‘遗传性胰腺炎’是家族性胰腺炎的一个亚型，符合常染色体遗传模式，提示这是一种单基因疾病，例如PRSS1相关性遗传性胰腺炎。

发病率

基于已知的遗传性胰腺炎的家族数量，最初估计美国遗传性胰腺炎患者总人数约为1000 [Lowenfels & Whitcomb 1997].

胰腺炎队列的基因分型研究提示：该病的患病率可能高于之前的估计值。

• PRSS1生殖细胞变异见于2%~4%未经筛选的慢性胰腺炎个体。
• 法国的一项报道估计PRSS1相关性胰腺炎在人群中的患病率为0.3:100,000[ Rebours et al 2009]。
• 在丹麦，12.4%的胰腺炎患者最初被归类于原发性急性或慢性胰腺炎，其中9%存在PRSS1致病性变异（占所有胰腺炎患者的1%）[ Joergensen et al 2010]。

初步诊断后的评估

为了明确PRSS1相关的遗传性胰腺炎患者的疾病严重程度和需求，建议对以下方面进行评估：

• 评估胰腺的外分泌功能(参见临床症状的治疗, 消化不良)
• 评估胰腺的内分泌功能（即评估糖耐量）
• 慢性胰腺炎患者中，考虑胰腺癌的监管。

临床症状的治疗

遗传性胰腺炎的药物治疗和管理与其它非遗传性胰腺炎相似。

急性胰腺炎的治疗通常重点在于疼痛管理、戒烟戒酒以减慢胰腺炎的进程并降低可能的并发症，包括癌变风险。

胰腺疼痛可由胰腺导管梗阻、胰腺组织内高压、胰腺缺血、炎症、神经病变和中枢性疼痛引起 [Fasanella et al 2007, Mullady et al 2011]。遗传因素的作用（尚不太清楚或难以给出令人信服的解释）被认为在疼痛感知、耐受和药物反应方面起作用。

• 如果胰酶替代治疗不能控制疼痛时可予止痛剂治疗。
• 有报道称抗氧化剂治疗可改善少数遗传性胰腺炎 [Perrault 1994, Uomo et al 2001] 和非酒精性慢性胰腺炎患者的疼痛控制[ Bhardwaj et al 2009, Burton et al 2011]。

内镜治疗和手术治疗留作并发症的处理，如假性囊肿、胆管或十二指肠梗阻、感染性胰腺坏疽和恶性肿瘤。

胰管阻塞或钙化可以通过某些治疗解除，如 经内镜逆行胰胆管造影 （endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP）， 操作时将导管插入胆总管和胰管然后注入造影剂。减低胰管内压力、清除胰管内障碍物不仅可以减轻 很多HP 患者 的疼痛，而且可以减少患者住院次数和发作次数 [Dever et al 2010]。注: 因为ERCP有诱发急性胰腺炎的风险，所以ERCP仅推荐用于获得刷取物（评估狭窄程度）和治疗干预，并不用于诊断。

虽然目前有多种手术方法用于治疗非恶性胰腺疾病（这类胰腺疾病导致患者疼痛和多处梗阻），但是遗传性胰腺炎的胰腺手术未必能够阻断潜在的炎症反应进程。而且，胰腺手术通常会减少胰岛细胞数量，而这些胰岛细胞对维持胰腺正常内分泌功能非常重要 [Sutton et al 2010, Kobayashi et al 2011]。因为胰腺全切加胰岛细胞自体移植可能是HP 患者未来的一种选择，因此在进行任何胰腺手术之前尽可能保留更多的胰岛细胞是一个重要的考虑因素 [Sutton et al 2010, Bellin et al 2011]。

尽管存在争议，但胰腺切除术仍然是 那些胰腺疼痛难以控制的患者提高生活质量的 最后手段 ，尤其是对于青年和儿童患者 [Sutton et al 2010]。推荐考虑行胰腺切除术的患者转到专业中心。对胰腺内分泌功能完整的患者，行胰腺全切术时可考虑同时行胰岛细胞分离和自体移植[ Bellin et al 2008]。注：胰岛细胞自体移植不适用于病程长的老年慢性胰腺炎患者和老年糖尿病患者，因为植入细胞可能是肿瘤细胞。

疼痛是复发性胰腺炎和慢性胰腺炎的可变性并发症，疼痛程度从轻微到严重甚至致残。疼痛可由炎症、缺血、管道梗阻、假性囊肿和/或消化不良引起[ Fasanella et al 2007]。

• 意大利的一项小研究提示抗氧化剂和维生素可减轻遗传性胰腺炎的疼痛[ Uomo et al 2001]；两项更大的研究发现抗氧化剂有助于减轻特发性胰腺炎的疼痛[ Bhardwaj et al 2009, Burton et al 2011]。
• 胰腺消化酶可改善消化不良所致的疼痛[ Whitcomb et al 2010, Burton et al 2011]。
• 如果主胰管梗阻，内镜治疗试验常用于辅助诊断、治疗和预后评估以决定患者的长期治疗方案。
• 据报道，手术治疗对很多胰腺炎患者有利，但是如果考虑行胰岛细胞自体移植，则应当延迟手术。
• 几个专家小组（如：明尼苏达大学、匹兹堡大学）可行胰岛细胞自体移植，试图控制严重的疼痛和减慢糖尿病的进程[ Sutton et al 2010, Kobayashi et al 2011]。因为这一过程是不可逆的所以建议医生和患者都要与专业中心密切配合。

慢性胰腺炎的治疗重点在于通过管理胰腺疼痛、消化不良、糖尿病，提高生活质量。

消化不良由胰腺外分泌功能不全引起，这是因为胰腺不能产生足够的消化酶来消化食物。

胰腺外分泌功能不全的临床评估方法包括：观察脂肪泻（大便中含脂肪和油），消化不良症状（腹胀，腹痛和腹泻）和营养不良（例如脂溶性维生素和蛋白质营养不良，包括白蛋白、前白蛋白、或视网膜结合蛋白减低）。

可以使用侵入性或非侵入性检查来鉴定胰酶缺乏( 详见Lieb & Draganov 2008):

• 粪便弹性蛋白酶-1 分析 (ScheBo ® Biotech AG; Giessen, Germany)。 这种简单而且价格相对便宜的检查用于评估粪便中粪便弹性蛋白酶-1 的含量。腹泻时该检查可出现假阳性，但 可用于正在使用胰酶替代治疗的个体。该检查对轻度胰腺外分泌功能不全不敏感[Amann et al 1996]。
• 促胰液素刺激胰腺碳酸氢盐分泌试验 (ChiRhoStim®, ChiRhoClin, Inc; Burtonsville, MD)。这项试验需要行十二指肠插管并仔细测量1小时以上胰腺碳酸氢盐的分泌（具体测量时间取决于测量的方法）。这项试验灵敏度很高，但仅评估胰管的功能。
• 缩胆囊素(cholecystokinin, CCK) 及其类似物 (如CCK-8) 或者受体激动剂 (如cerulean) 也可用来评估腺泡细胞功能。
• 13C-混合甘油三酯呼气试验。 这一试验仅在美国有限使用，用以衡量进食实验餐后胰脂肪酶消化肠道特定底物的能力 [ Domínguez-Muñoz et al 2007]。
• 72 小时大便脂肪含量测定 ：这一实验用于验证胰消化酶补充剂有助于促进严重的胰腺外分泌功能不全患者的肠道脂肪消化。这一试验通常在临床研究单位进行，耗时4至5天。在此期间 患者需进食特定的高脂膳食（>100g脂肪/天）并且收集和分析患者试验期间所有大便标本。因为这项试验非常复杂且不便操作，所以不用于临床诊 断。
• 苏丹染色： 该试验用于鉴定粪便中的脂肪，对胰腺功能不全的诊断敏感性和特异性都不高，因为 在以下情况 可存在未消化的油或脂肪：
  • 它们的自身性质 (如：矿物油、奥利斯特拉油）
  • 胰脂肪酶被抑制 (如服用奥利司他）；
    
    或者
  • 肠粘膜疾病。
• 弥散加权MRI：各种“功能”试验都提倡使用腹部成像技术，包括促胰泌素刺激MRI。虽然弥散加权MRI比标准MRI能够更好地检测慢性胰腺炎的结构变化[Akisik et al 2009]，但是它不能衡量胰腺功能，液体体积也不能衡量碳酸氢盐的产量。

胰酶替代治疗可改善胰腺功能不全者（其进食后疼痛、脂肪泻和/或腹泻）的消化功能 [ Perrault 1994 , Whitcomb et al 2010, Burton et al 2011]。胰酶治疗最有效地缓解脂肪泻患者和部分不伴脂肪泻患者的症状[Bhardwaj et al 2009, Burton et al 2011]。

胰酶替代治疗所必需的胰酶总量取决于饮食和残余胰腺功能（残余胰腺功能随时间减少）。脂肪酶的正常分泌量为每餐约750,000-1,000,000单位（USP）（注：早期的论文使用IU，1IU = 3个USP单位） [Pongprasobchai & DiMagno 2005]]。 由于至少需要胰酶正常分泌量的10％来消化一餐，对于胰腺功能全部丧失的中等体型的成年人（70kg），大约需要70,000-80,000USP单位的脂肪酶。对于体型较小和具有残余胰腺外分泌功能的患者可以减少用量（同时监测症状和营养参数）。

糖尿病是一种常见疾病，1型和2型糖尿病都可与 HP 重叠。3c型糖尿病是由手术、慢性胰腺炎或其它罕见的胰腺疾病导致的胰腺组织损失所引起的糖尿病 [Rossi et al 2004, Cui & Andersen 2011]]。 3c型糖尿病很重要，因为分泌胰岛素的β细胞和分泌胰高血糖素的α细胞都减少，导致激素的反馈调节机制丧失并有发生低血糖的风险。

慢性胰腺炎与胰腺功能逐渐丧失相关。以下措施可能有益 [Cui & Andersen 2011]:

• 监测糖耐量
• 胰酶替代治疗可通过氨基酸和脂肪酸刺激前肠释放内源性肠促胰岛素，从而优化胰腺胰岛素分泌，另外根据需要添加降糖药物。
• 通过饮食摄入外源性胰岛素治疗使各种营养物质同时进入血液循环；以及胰酶替代治疗促进营养物质的早期消化吸收，。
• 二甲双胍作为口服降糖尿病药物使用 [Decensi et al 2010]

预防主要表现

遗传性胰腺炎主要表现的预防有限。以下建议针对遗传性胰腺炎个体（或高危人群）； 从幼儿期开始预防有助于防止急性胰腺炎发生：

• 低脂饮食：目前尚无膳食脂肪摄入量的正式指南；但是，一些医生推荐低脂饮食，使胰腺受到的刺激最小化。
• 少吃多餐：目前尚无以循证医学为基础的指南；但是，推荐每餐少量进食，使胰腺外分泌所受刺激最小化。
• 良好的水化：不好的饮水习惯 (如运动时饮水)可导致胰腺炎发作 [作者，未出版]。
• 抗氧化剂：一项小型研究表明抗氧化剂有可能降低遗传性胰腺炎高危人群发生急性胰腺炎的风险 [Uomo et al 2001]。

监管

长期的胰腺慢性炎症可增加胰腺癌的风险。遗传性胰腺炎患者是胰腺癌的高危人群，因为他们的慢性胰腺炎发病年龄比散发的慢性胰腺炎早20-30年。

因为对结肠癌的早期症状进行监管是有效的，据推测这种监管也能够使年龄40岁及以上的长期慢性胰腺炎或胰腺癌家族史明显的遗传性胰腺炎个体获益。因为胰腺长期的慢性炎症导致胰腺瘢痕组织形成和纤维化，使异常结构的评估困难 [Brand et al 2007, Ulrich 2001] ，因此建议有关个体转至包括生物标志物研究和其他新技术的监管计划。

需要避免的药物/情况

吸烟和饮酒加重各种原因引起的胰腺炎[ Lowenfels et al 1997]。 总的来讲，既吸烟又饮酒,胰腺炎的发生风险将增加8倍 [Yadav et al 2009]。 吸烟使所有形式胰腺炎的风险增加1倍，包括遗传性胰腺炎 [Maisonneuve et al 2005, Yadav et al 2009]。吸烟也与胰腺癌的早期发病有关[ Lowenfels et al 2001]。

脱水加重急性胰腺炎的发作。保持良好的水化有助于将发作时的损伤降至最低，尤其是发作时因为恶心、呕吐和食欲不振限制了水的口服摄入。

身心压力加重胰腺炎 [Applebaum et al 2000]]。HP家系成员避免这些压力可预防或延缓症状恶化和疾病进展。瑜伽和其它放松技巧可以提高胰腺炎患者的生活质量[ Sareen et al 2007] 。一些患者称，规律运动，如跑步，有助于减少胰腺炎发作的频率[作者， 未发表]。

亲属风险评估

建议PRSS1相关遗传性胰腺炎高危 亲属针对家系特异性生殖系PRSS1致病性变异进行分子遗传学检查，从而早期诊断、预防和/或管理症状 [Applebaum et al 2000, Ellis et al 2001, Fink et al 2007] 。儿童检测适用于早期发病的家系。症状前检查最好在遗传咨询背景下进行 [Fink et al 2007]。

高危亲属遗传咨询检查的相关问题，详见遗传咨询。

研究中的治疗方法

目前，正在研究化学预防剂，例如钙通道阻滞剂，治疗遗传性胰腺炎的表现 [Morinville et al 2007]。

一项试点研究评估了钙通道阻滞剂氨氯地平的运用 [Morinville et al 2007]； 但此治疗尚不能推荐。

搜索 ClinicalTrials.gov获取更多疾病的临床研究的信息。

遗传模式

PRSS1 相关的遗传性胰腺炎以 常染色体显性方式遗传。

家族成员的风险

先证者父母

• 许多被诊断为PRSS1相关性胰腺炎的个体，其父母有一方受累。
• PRSS1 相关性遗传性胰腺炎 的先证者可能因新发致病性变异所致。因为单发病例 (即在一家系中单独出现) 尚未被充分评估以确定该变异是否为新发的，由新发变异所致的PRSS1 相关性遗传性胰腺炎的 比例未知。
• 如果在先证者身上发现的致病性变异不能在任一亲本的白细胞DNA中检测到，则可能存在两种解释：先证者父母有一方为生殖细胞嵌合体 ；或者，先证者有新发致病性变异。虽然没有报道过生殖系细胞嵌合的案例，但仍然存在这种可能性。
• 建议对貌似携带新发致病性变异的先证者父母进行评估，包括对在先证者身上鉴定出的PRSS1变异的分子遗传学检测。对先证者父母的评估可能会发现一个因表型轻微而被漏诊的受累个体。因此，貌似阴性的家族史直到行适当的评估之后才能确定。

注：（1）虽然大多数被诊断为PRSS1 相关性遗传性胰腺炎的个体有一位 受累的父（母）亲，但是由于未能识别家族中的其他患病个体，或先证者父母在发病之前早亡，或先证者父母发病年龄晚，从而可能使其家族史看起来为阴性。(2) 如果先证者父母是家系中首个发现携带致病性变异的个体，那么他/她可能是该变异的 体细胞嵌合体而可轻度/最低程度受累。

先证者同胞：先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况：

• 如果先证者父母一方是该病 受累个体或携带一个PRSS1致病性变异，则先证者同胞遗传该变异的风险是50％。
• 如果先证者父母在临床上未受累，先证者同胞罹患PRSS1 相关性遗传性胰腺炎的 风险仍然会增加，这是 由于该变异可能在先证者父母身上外显率降低。
• 如果先证者携带的致病性变异不能在任一亲本的白细胞DNA中检测到，那么先证者同胞的风险低，但高于一般人群，这是由于存在生殖系细胞嵌合的可能性。

先证者后代：PRSS1 相关性遗传性胰腺炎患者 的每个子女都 有50％的可能性遗传该 致病性变异。

其他家庭成员

• 其他家庭成员的风险取决于先证者父母的遗传状况。
• 如果父母一方受累，那么他/她的家庭成员也有风险。

相关遗传咨询问题

亲属风险评估的信息（旨在早期诊断、早期治疗）请参阅管理，高危亲属评估。

对有貌似新发致病性变异家系的思考：如果常染色体显性遗传病的先证者，其父母均不携带该致病性变异也不具有该病的临床证据，那么该先证者可能携带新发致病性变异。然而，也存在非医学解释的情况，包括非生物学父亲 或母亲（例如，辅助生殖）或未公开的收养。

家庭计划

• 确定遗传风险和讨论产前检查可行性的最佳时间是怀孕之前。
• 向年轻的受累个体或高危人群提供  遗传咨询 （包括评估患者子女潜在风险和选择再次生育的潜在风险)是合适的。

DNA 库用于储备 DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。因为将来的测试方法可能进步，我们对基因、等位基因变异以及疾病的认识可能更加深入，所以应该考虑储存受累个体的DNA。

产前检查和植入前遗传学诊断

一旦受累家系成员检测到PRSS1致病性变异， 那么家系中的PRSS1 相关 性遗传性胰腺炎高危孕妇可选择行 产前诊断和植入前遗传学诊断。

有些疾病（如PRSS1 相关的遗传性胰腺炎）不影响智力， 外显率小于100%，且存在一些治疗方法，其产前诊断的需求并不大。 医疗专业人员和家庭内部 成员对于产前检查的看法可能存在差异，虽然是否进行产前检查是由父母决定，但是 对 这些问题的讨论是合适的。

分子遗传学发病机制

常染色体显性遗传性胰腺炎与 PRSS1功能获得性致病性变异的关联 已被确认， 该 基因 编码阳离子胰蛋白酶原。其 功能获得性变异可使胰蛋白酶原 更易 转化为活性胰蛋白酶，或减少活性胰蛋白酶的降解；  因此， 胰腺内 活性 胰蛋白酶的总量增加。 胰腺内活性胰蛋白酶可激活其它酶原（预活化的消化酶）、交叉激活免疫系统和/或引起直接损伤 [Whitcomb 2004]。

过早活化的胰蛋白酶的效应可因修饰基因的功能丧失而加强，修饰基因包括编码以下蛋白质的基因 [Chen & Ferec 2009, Whitcomb 2010]:

• 胰腺分泌的胰蛋白酶抑制剂 (由SPINK1编码)
• 糜蛋白酶C(chymotrypsin C, CTRC)
• 钙敏感受体(calcium sensing receptor, CASR)
• 囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)

此观点基于这样的观察结果：与偶然单独出现相比，非PRSS1变异更多见于作为复杂基因型的一部分。

基因结构.  PRSS1 包括5个外显子。关于 基因 和蛋白质 的详细信息, 请参阅表 A，基因。

致病性等位基因变异. p.Arg122His和p.Asn29Ile 变异见于 约90％分子学确认为 PRSS1 相关性遗传性胰腺炎的个体 [Rebours et al 2009]。

在遗传性胰腺炎家系的受累个体中，已发现 拷贝数目变异（该基因片段包含 PRSS1 和 PRSS2 ）；   相同的发现也在 法国 特发性慢性胰腺炎患者中被报道 [Masson et al 2008a]。

迄今为止， 在遗传性慢性胰腺炎患者或 单发的 （即，在家族中单发） 特发性慢性胰腺炎 （以前病因不明）个体中， 已 鉴定 约40种额外的罕见或  私有的 PRSS1 变异 。在 这些变异中有许多 变异仅在一个受累 个体 检测到， 其临床意义不确定。 还应评估PRSS1 的 拷贝数目变异 。

正常基因产物.PRSS1 编码阳离子胰蛋白酶原， 作为 消化酶 是 胰腺合成的三种胰蛋白酶原之一。 阳离子胰蛋白酶原（或胰蛋白酶原-1） 约 占胰蛋白酶原的三分之二； 阴离子胰蛋白酶原或胰蛋白酶原-2（PRSS2）占三分之一；内旋 胰蛋白酶原小于5％ [Whitcomb & Lowe 2007]。

阳离子胰蛋白酶是由247个氨基酸残基组成的前肽，其通过裂解一段15个氨基酸残基的信号肽变成胰蛋白酶原。 胰蛋白酶原通过裂解一段8个氨基酸残基组成的胰蛋白酶原激活肽（trypsinogen activation peptide, TAP）被激活为胰蛋白酶，这一过程通常 在小肠内由 肠激酶的作用启动。 在钙离子存在 的条件下（ 且 与活性中心的结合位点相关 ）， TAP也可 被胰蛋白酶裂解。胰蛋白酶原有另一个在胰蛋白酶中仍存在的钙结合位点，当该位点被钙占据时，通过胰蛋白酶自身裂解位点（Arg-122）的作用以及通过在钙结合位点内Leu-81的糜蛋白酶（chymotrypsin, CTRC），可防止胰蛋白酶的降解 [Szmola & Sahin-Toth 2007]。 成熟的胰蛋白酶分子是一种内肽酶，它裂解精氨酸或赖氨酸残基后面的肽链。 它还是 胰腺酶原的主要活化剂， 能够裂解 由胰腺产生的 大多数其它 消化酶的激活肽。

异常基因产物. 与疾病相关的 PRSS1 变异是功能获得性变异。 功能获得性变异体的调节发生了变化，致使胰蛋白酶活力增强或者 失活 延迟或减弱。

已经发表的指南/共识

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作者说明

遗传性胰腺炎研究
遗传性胰腺炎 常在家族中发病， 可表现为急性和慢性胰腺炎 ，通常在 两代或两代以上家系中存在 两个或更多 受累 个体。 在某些情况下，家族史不明显。 胰腺炎通常在20岁前发病。 匹兹堡大学的Whitcomb博士团队目前正在招募参与者及其家庭成员进行遗传因素和环境因素研究。 这项研究的主要目的是调查增加胰腺炎患病风险和与并发症 的 相关遗传因素。 可能有资格参与的个体包括： 在20岁之前 发病的个体 及其相关家族成员 ，或父母有疑似或病因未知的胰腺病史的个体及其相关家族成员。 作为本研究的参与者，您将抽取血液或提供唾液样本并填写一份问卷。 请致电胰腺研究办公室1-888-PITT-DNA了解更多信息 。

详见 http://www.pancreas.org/获取更多相关信息。

修订记录

• 2012年3月1日发布
• 2011年8月5日初次交稿