【初稿】 17q12 Recurrent Deletion Syndrome

17q12 Recurrent Deletion Syndrome

17q12复发性缺失综合征
英文原文链接

, MS, CCC-SLP, , MD, MSc, , MD, , MS, LGC, , PhD, FACMG, and , PhD, FACMG.

Author Information

翻译者：郭田田

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2019-02-28 05:27:16.

摘要

临床特征.

17q12复发性缺失综合征的临床特征包括以下三个发现的可变组合：肾脏和泌尿道的结构或功能异常，5型青少年发病的成人型糖尿病（MODY5），以及神经发育或神经精神疾病（例如，整体发育迟缓，智力障碍，自闭症谱系障碍，精神分裂症，焦虑和双相情感障碍）。使用避免确认偏倚的数据分析方法，作者发现约有80%-85%的受累个体表现有多囊肾和其他结构性肾脏异常，约有40%表现为MODY5，50%左右表现为不同程度的发育迟缓或学习障碍。MODY5通常在25岁之前被诊断出来（范围：10到50岁）。

诊断/检测.

该综合征的诊断是依靠染色体微阵列检测或其他基因组学方法，发现先证者在染色体17q12处存在1.4Mb的杂合性复发性缺失。

管理.

对症治疗： 肾脏异常、MODY5和发育性脑疾病的治疗应遵循以下标准实践。

监测：

  • 肾脏和泌尿道。在没有已知结构异常的情况下，确诊后12个月、儿童期/青春期每2-3年、成年期每3-5年行肾脏超声检查；发现异常时可能需要更频繁的监测。肾脏超声检查发现异常的患者需要进行肾功能年度监测；对于服用潜在肾毒性药物和/或已知肾功能受损的患者，可建议进行更频繁的监测 。
  • MODY5。每年检测HgbA1C；患者及其家属自我监测糖尿病的临床体征和症状。
  • 精神运动发育。在幼儿期进行常规监测；对学习困难的儿童进行全面的神经心理学评估。

需要避免的因素/情况： 由于肾移植会增加移植后新发糖尿病（NODAT）的风险，避免使用他克莫司以及减少皮质类固醇暴露的免疫抑制方案，可能有益于那些既往无糖尿病史的人。

亲属风险评估： 如果先证者的父母中有一人也存在17q12复发性缺失，那么可以对先证者的同胞和其他有风险的亲属进行检测，以便确定这些证据（肾脏结构或功能缺陷、MODY5和发育迟缓/智力障碍）的密切评估/监测对谁有益。

遗传咨询.

17q12复发性缺失呈常染色体显性遗传，其中约70%的缺失为新发，约30%遗传自双亲之一。如果在双亲中没有发现先证者存在的17q12复发性缺失，则推测先证者同胞的患病风险低于1％（但略高于一般人群的风险，这是因为父母存在该缺失胚系嵌合的理论可能性）。17q12复发性缺失患者的后代有50%的几率遗传该缺失。使用可检测17q12复发性缺失的基因组学检测方法，可以进行产前诊断或植入前遗传诊断。




诊断

提示性表现

具有以下任何临床表现和实验室检查所见的个体，应怀疑17q12复发性缺失综合征：

提示性临床表现

  • 肾脏异常：
    • 先天性肾脏和泌尿道异常（CAKUT）包括以下内容：产前超声检查显示肾脏高回声，囊性肾发育不良，皮质-髓质分化不良，肾发育不良，肾发育不全，单肾，马蹄肾，肾集合系统异常
    • 肾小管间质疾病，其特征在于尿浓缩能力降低，高尿酸血症，低镁血症，低钾血症伴尿沉淀，无蛋白尿或少量蛋白尿，以及肾组织中肾小管间质纤维化。在某些情况下，低镁血症是肾病的最初症状，也是其主要症状 [van der Made et al 2015]。
  • 青少年发病的成人型糖尿病（MODY），一种由β细胞功能障碍引起的单基因糖尿病
  • 神经发育或神经精神疾病（例如，整体发育迟缓，智力障碍，自闭症谱系障碍，精神分裂症，焦虑和双相情感障碍）
  • 女性苗勒管发育不全/Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH)综合征
    注：肾脏或泌尿生殖系统异常伴有MODY，被称为肾囊肿和糖尿病（RCAD）综合征。

提示性实验室检查所见

注意，序列分析中对HNF1B基因内致病性变异的鉴定，确定了HNF1B相关疾病的诊断（参见遗传相关疾病），并且排除了17q12复发性缺失综合征的诊断。

 建立诊断

17q12复发性缺失综合征的诊断建立在检测到先证者在染色体17q12处存在1.4Mb杂合性复发性缺失的基础上。大多数17q12复发性缺失患者可通过以下方式进行鉴别：

  • 染色体微阵列分析（CMA）用于评估发育迟缓、智力障碍或自闭症谱系障碍的发病原因；
    或者
  • HNF1B 缺失/重复分析或在肾脏或泌尿生殖系统评估异常（常伴有青少年发病的成人型糖尿病（MODY5））的情况下行CMA。注意：实际上，有研究表明，通过靶向基因缺失/重复分析鉴定的HNF1B整个基因缺失已经包括整个复发性缺失区域[Laffargue et al 2015]，这可以使用CMA进行确认。

在本GeneReview中，17q12复发性缺失的最小片段是1.4Mb的特有DNA序列，大致位置在参考基因组（GRCh37/hg19）上chr17: 34,815,072-36,192,492。该缺失的ISCN命名法是：seq[GRCh37] del(17)(q12) chr17:g.34815072_36192492del。

注意：由于该缺失是复发性的，并且由片段重复介导，所以在所有该综合征患者中，这段特有遗传序列缺失是相同的；然而，该缺失片段的大小在报道中可能存在以下情况：（1）如果该片段存在相邻的片段重复，则缺失片段更大，（2）基于用于检测它的微阵列设计，片段大小会有所不同。

有关17q12区域15个已知基因的信息，请参见分子遗传学。

基因组检测（分析 [CMA]或全测序）用来诊断中的17q12复发性缺失。

  • 染色体芯片分析（CMA） 建议使用寡核苷酸阵列或SNP分型微阵列来检测17q12复发性缺失。
    注意：（1）17q12复发性缺失不能通过常规的染色体G显带（）或其他的常规学条带分析技术识别。（2）对缺失片段大小进行调整的能力取决于所用微阵列的类型和17q12区域中的探针密度。（3）在2007年之前，许多CMA平台未包括该区域的覆盖范围，因此可能未检测到该缺失。
  • 全测序: 附加说明。 全基因组测序（如果可用）包括（WES）和（WGS），仅当分析包括CNV检测方法时，才能检测到17q12复发性缺失。有关全基因组测序的更多信息，请单击此处。

Table 1.

用于17q12复发性缺失综合征的基因组检测

缺失 1ClinGen ID 2区域定位 3, 4检测方法检测灵敏度
先证者家庭高危成员
17q12区域1.4-Mb 的ISCA-37432GRCh37/hg19 chr17: 34815072-36192492CMA 5100%100%
靶向分析6不适用 7100% 8
1.

关于该的详细信息，详见分子遗传学。

2.

变异的标准化临床注释及解释摘自Clinical Genome Resource (ClinGen) project （原 (ISCA) 共识）。该区域在dbVar (www??.ncbi.nlm.nih.gov/dbvar)中的标识为：nsv491563。

3.

17q12复发性缺失相关的最小缺失片段在基因组上的位置由ClinGen定义。根据实验室使用的微阵列设计，缺失片段的坐标可能略有不同。注意由于断裂点附近存在片段重复，可能导致根据坐标计算出的缺失片段大小与预期片段大小不同。该区域内存在更大或更小片段缺失的患者临床可能与17q12复发性缺失不同（详见遗传相关疾病）。

4.

该区域内的相关基因信息见分子遗传学。

5.

染色体芯片分析（CMA）利用了寡核苷酸微阵列或SNP分型微阵列。目前临床上使用的CMA探针涵盖了17q12目标区域。注意：以前的寡核苷酸阵列或BAC平台可能不能检测到17q12复发性缺失。

6.

靶向分析方法包括：FISH，定量PCR (qPCR)，多重连接依赖式探针扩增 (MLPA)以及其他靶向定量方法。

7.

靶向分析不适用于那些已使用17q12区域有探针涵盖的CMA平台检测，但未检测到该17q12复发性缺失的个体。

8.

靶向分析可对17q12复发性缺失的的风险亲属进行检测。







临床特征

临床描述

17q12复发性缺失综合征的特征包括以下三个发现的可变组合：含先天性肾脏异常的肾脏和泌尿道异常（CAKUT）以及肾小管间质疾病，青少年发病的成人型糖尿病（MODY），以及神经发育或神经精神疾病（例如，整体发育迟缓，智力障碍，自闭症谱系障碍，精神分裂症，焦虑和双相情感障碍）。

为了计算已报道的17q12复发性缺失综合征中的临床特征发生频率，作者使用以下标准回顾了28个研究（具有详细的表型信息）中的164个个体的表型信息(表2)：

  • 为了最小化确认偏倚，在计算特定表型（例如，肾脏异常）的发生率时，未包含涉及疾病特异性群组的研究。
  • 该研究不包含存在HNF1B致病性序列变异的个体；但包含存在整个HNF1B缺失的个体，这是因为有研究发现整个HNF1B基因缺失属于17q12复发性缺失 [Laffargue et al 2015]。

Table 2.

17q12复发性缺失综合征的临床特征

频率特征
最为常见 (>50%)肾脏结构或功能缺陷
神经发育/神经精神疾病
轻度畸形特征
常见 (25%-50%)5型青少年发病的成人型糖尿病(MODY5)
生殖器异常
肝脏异常
眼睛异常
非特异性脑结构异常
不常见 (<25%)其他内分泌异常
心脏异常
肌肉骨骼
胃肠道
癫痫
巨头畸形
先天性膈疝
肌张力低下
感觉神经性听力损失
指（趾）甲发育不全，厚指甲/ 指（趾）甲营养不良
产前羊水过少

最为常见的特征 (>50%)

肾脏疾病。 有125例患者表现有结构性肾脏异常和未明确的慢性肾脏疾病（表2），73/88（83％）例未通过肾脏疾病群组确认的患者被报道存在多囊肾发育不良和其他结构性肾脏异常，使这一特征成为17q12复发性缺失综合征的最常见报告表现。

多囊肾发育不良是最常见的肾脏异常；其他肾和泌尿道异常包括皮质-髓质分化不良、产前高回声、肾盂积水、肾盂扩张、膀胱输尿管反流、输尿管扩张、单肾（由于肾脏单侧发育不全或囊性发育不良导致肾脏退化）、重复肾和马蹄肾。

患者也可能出现肾小管间质疾病，其特征是尿浓缩能力下降、高尿酸血症、低镁血症、低钾血症、轻度尿沉淀、无蛋白尿或少量蛋白尿、慢性进展性肾病、在活组织检查中可见间质纤维化和肾小管萎缩（虽然活检不是常规的指示标准）[Eckardt et al 2015, Verhave et al 2016]。值得注意的是，由HNF1B（常因17q12）引起的 性肾小管间质疾病（ADTKD）被称为ADTKD-HNF1B [Eckardt et al 2015]。

导致低镁血症的肾小管衰竭较为常见，并且可能是HNF1B（包含17q12复发性缺失）的患者在肾病方面的初始和主要表现[Adalat et al 2009, Faguer et al 2011, Clissold et al 2015, Raaijmakers et al 2015, van der Made et al 2015]。

HNF1B-相关肾病的严重程度和可检测年龄范围较广，包括产前重度肾功能衰竭、成年期缓慢进展至终末期肾病（ESRD）以及肾功能正常，无需肾脏替代治疗的肾病[Edghill et al 2008, Haeri et al 2010, Heidet et al 2010, Faguer et al 2011, Madariaga et al 2013, Clissold et al 2015, Verhave et al 2016]。现有证据表明，由HNF1B–17q12，HNF1B突变，或HNF1B截断突变（无义突变、移码或突变）引起–均不能预测肾病的类型和肾脏受累的严重程度[Heidet et al 2010, Faguer et al 2011, Raaijmakers et al 2015]。

HNF1B（包含17q12复发性缺失）的患者在儿童时期发展为ESRD似乎并不常见[Heidet et al 2010, Bockenhauer & Jaureguiberry 2016]。虽然对选定的成年人群进行的小规模研究表明，12％-15％的患者可能发展为ESRD，但真正的患病风险在很大程度上是未知的[Chen et al 2010, Faguer et al 2011]。

神经发育/神经精神疾病。 已有研究发现神经发育和神经精神疾病的患病风险增加，如发育迟缓，智力障碍（轻度至重度），自闭症谱系障碍（ASD）和精神分裂症[Loirat et al 2010, Moreno-De-Luca et al 2010, Nagamani et al 2010].

在一项病例对照研究中，Moreno-De-Luca et al [2010]确定了以下数量的17q12复发性缺失的患者：

  • 15,749人中有18人表现有发育迟缓、智力障碍和/或ASD。9个人的详细表型信息显示6人患有焦虑和/或恐惧症，其中一人被诊断患有双相情感障碍。由于在4519个对照组中未检测到17q12复发性缺失，作者得出结论，该缺失会使发育性脑疾病的患病风险升高。
  • 两个大型精神分裂症团队研究的6,340个体中有4例患者。由于在43,076对照中未检测到17q12复发性缺失，作者得出结论，缺失也会增加精神分裂症的患病风险。

尽管大多数研究收集到的关于认知能力的表型信息有限，但据报道，28/53（53％）患有17q12复发性缺失的个体具有一定程度的学习障碍。据研究人员报道，大约16%的人被诊断为智力障碍，8%被确定有其他临床症状的个体被诊断为自闭症。

最近的证据表明，17q12区域中除HNF1B之外的基因可能与神经发育和神经精神特征有关。

例如，一项研究发现，复发性17q12（但不包括HNF1B基因内）患者表现出神经发育障碍、精神机能障碍和自闭症特征[Clissold et al 2016]。作者得出结论，仅HNF1B的不足以引起与17q12复发性缺失相关的认知和行为特征。

畸形特征。 能够获得相关信息的大多数人，均表现有轻度但高度可变的特征。常见的特征有高额头、前额突出、鼻梁凹陷、眼睛深陷、面颊饱满、睑裂伴下垂和高弓眉 [Moreno-De-Luca et al 2010, Dixit et al 2012, Quintero-Rivera et al 2014, Goumy et al 2015, Laffargue et al 2015, Rasmussen et al 2016]。

也常有指甲发育不良、2-3指/趾并指（趾）、第5指弯曲的报道[Moreno-De-Luca et al 2010, Kasperavičiūtė et al 2011, Palumbo et al 2014]。

常见特征（25%-50%）

5型青少年发病的成人型糖尿病（MODY5） 通常在25岁之前被诊断出来（范围：10-50岁）[Bellanné-Chantelot et al 2005]。

未确定是否患有糖尿病的17q12复发性缺失患者中，28/70（40％）表现出明显的糖尿病和血糖水平和/或胰岛素反应异常；然而，几乎可以肯定这低估了终生患病率，因为文献中描述的大多数人是儿童和青年人，他们可能还没有出现糖尿病的症状。当考虑患有糖尿病的群体时，17q12复发性缺失患者的MODY5患病率远高于50％。。

生殖器异常。 大约三分之一的女性和25％的男性患有生殖器异常。

女性最常见的临床表现有阴道、宫颈和子宫上部出现部分或完全缺失，通常称为苗勒氏管发育异常或Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) 综合征[Bernardini et al 2009]。其他已报道的子宫异常包括双角子宫、子宫和子宫发育不良[Oram et al 2010]。

男性生殖器异常包括隐睾症[Mefford et al 2007, Raile et al 2009, Haeri et al 2010]，围巾状阴囊 [Nagamani et al 2010]，包皮 [Edghill et al 2008]，尿道狭窄[Moreno-De-Luca et al 2010]，以及冠状沟型尿道下裂 [Dixit et al 2012]。

肝脏。 在确诊为肾脏受累、糖尿病和子宫畸形的病例中，有29/73（40%）的患者存在肝酶水平升高[Bellanné-Chantelot et al 2005, Mefford et al 2007, Edghill et al 2008, Oram et al 2010, Quintero-Rivera et al 2014, Rasmussen et al 2016]。其他报告的肝脏异常包括囊肿、肝肿大、胆汁淤积和脂肪性肝炎 [Raile et al 2009, Rasmussen et al 2016]。

眼部异常。33名患者中有12人（36%）被报道有眼部异常，包括斜视[Rasmussen et al 2016]，水平性眼球震颤[Cheroki et al 2008]，（角膜）后胚胎环 [Dixit et al 2012]，远视 [Moreno-De-Luca et al 2010]，白内障 [Nagamani et al 2010]以及（眼组织）缺损 [Raile et al 2009]。

非特异性脑结构异常。 28名患者中有7名（25％）被报告有结构性脑异常。这些异常似乎是非特异性的并且变化很大，主要包括以下内容：

不常见的特征（<25%）

其他内分泌异常。 10/50（20%）患者被报道有胰腺异常（最常见的是萎缩或体积小）[Mefford et al 2007, Edghill et al 2008].

在一项研究中，三名婴儿患有新生儿高钙血症[Dixit et al 2012]。在另一项研究中，17人中有2人患有甲状腺功能减退症 [Edghill et al 2008]。

心脏异常。 31例患者中有7例报告了先天性心脏缺陷，受累程度从轻度（轻度收缩期杂音 [Dixit et al 2012]）到重度（右心衰竭伴三尖瓣闭锁不全 [Hinkes et al 2012]）不等。其他已报道的心脏异常包括主动脉根部增大、大动脉转位、肺动脉瓣缺损和动脉导管未闭。

肌肉骨骼异常。 25人中有7人（28%）被报道表现为身材矮小。其他肌肉骨骼异常包括关节松弛（4人）、细长的手和脚（4人）、胸肌畸形（3人）、长手指（2人）和髋关节发育不良（1人）。

胃肠道异常。 3名患者存在胃食管返流疾病（GERD）[Moreno-De-Luca et al 2010, Goumy et al 2015, Rasmussen et al 2016]。一名患者患有十二指肠闭锁[Quintero-Rivera et al 2014]，两名患者患有食管异常，包括由短食道和吞咽困难引起的食管裂孔疝[Rasmussen et al 2016]。

其他已报告的身体发现有肌张力减退（6人），癫痫（4人），产前羊水过少（4人），巨头畸形（4人），感音神经性耳聋（3人）和先天性膈疝（2人）。

家族内变异

虽然大多数反复发生的17q12由新发突变引起，但有几个遗传的报道[Mefford et al 2007, Moreno-De-Luca et al 2010, George et al 2012, Quintero-Rivera et al 2014]。在这些报道中，父母和孩子之间的缺失片段大小无显著性差异，但临床表现存在明显不同，主要包括以下几点：

  • 在一个家庭中，父亲和孩子都表现有肾囊肿；然而，只有表现出十二指肠闭锁和中线区囊性病变 [Quintero-Rivera et al 2014]。
  • 在一个家庭中，母亲和孩子都表现有多囊肾，而神经发育和神经精神特征存在明显差异：表现有自闭症谱系障碍和显著的整体发育迟缓，他的母亲患有双相情感障碍，但没有自闭症的症状[Moreno-De-Luca et al 2010]。
  • 在一个家庭中，母亲表现有学习困难，但未发现肾脏异常或糖尿病，她的两个孩子也存在片段，其中一个患有双侧多囊肾，另一个患有智力低下、破坏性行为和ADHD，但没有肾脏受累[George et al 2012]。

外显率

17q12复发性缺失的外显率很高，但临床表现多变。

一项研究调查了神经发育和神经精神疾病患者中反复发生的17q12的患病率，在大约48000个对照组中没有发现17q12缺失的任何实例 [Moreno-De-Luca et al 2010]。另一项研究在普通人群中检测到大约1/14,500的健康个体存在17q12复发性缺失 [Stefansson et al 2014]。对照人群的缺失发生率很罕见与较高的结果保持一致。

此外，超过80％的17q12复发性缺失患者存在一定程度的肾损害，包括结构和功能异常，这为该疾病的高和可变的表现度提供了证据。

命名

1997年，1997年，有研究发现一个家族中的MODY是由HNF1B的性变异引起的[Horikawa et al 1997]；此后不久，这一家人被发现有肾脏受累[Iwasaki et al 1998]。2001年，性肾脏和泌尿道异常和MODY5的组合被称为“肾囊肿和糖尿病（RCAD）综合征” [Bingham et al 2001]。

患病率

在对冰岛同质人口的研究中，发现17q12的患病率大约为1/14,500[Stefansson et al 2014]。

具有以下某些特定临床发现的人群中，17q12的患病率较高：

  • 精神分裂症：约为1:1,500 [Grozeva et al 2012]
  • 神经发育障碍：1:875 [Moreno-De-Luca et al 2010].
  • 肾病队列：
    • 在六项选择了更严重的CAKUT（例如，肾发育不良或单功能肾）的研究中，平均患病率为2.8%（29/1,027），在某些情况下，该项研究选择了具有家族病史或HNF1B相关性肾外发现的病例 [Nakayama et al 2010, Sanna-Cherchi et al 2012, Madariaga et al 2013, Musetti et al 2014, Raaijmakers et al 2015, Westland et al 2015]。个人研究报告的患病率为0%到6%。
    • 在患有高回声肾脏（其大小高出平均值不超过3 SD）、肾发育不良，与UMOD 无关的高尿酸血症性肾小管间质肾病等不相关个体的研究中，其患病率为11% (42/377) [Heidet et al 2010]
    • 表现有与HNF1B相关的肾外或家族史，但未被选择用于严重肾脏疾病研究的两个队列中，患病率<1% ：
      • 在患有不同严重程度的CAKUT，且被送到三级转诊中心的所有儿童中，患病率0.6%（1/178）[Caruana et al 2015]
      • 在未经选择的患有轻度至中度慢性肾病的儿童（不包括ESRD，已知的认知缺陷，结构性心脏病和临床可识别综合征）中，患病率为0.7%（3/419） [Verbitsky et al 2015]
  • 苗勒管发育不全：女性为6%（4/63）[Nik-Zainal et al 2011]。子宫和肾脏异常的女性中，有18％具有HNF1B或致病性序列变异 [Oram et al 2010]。

遗传相关疾病

在该区域内存在明显更大或更小的缺失片段时，患者的临床表型可能不同于17q12综合征。

17q12复发性重复

The recurrent reciprocal duplication of the 17q12区域的复发性重复是指在参考基因组（NCBI Build GRCh37/hg19）上chr17: 34,815,072-36,192,492的近似位置处存在1.4-Mb的复发性。17q12复发性重复和17q12包含的基因相同。尽管在1.4-Mb复发性重复中存在一些关键基因（例如ACACA、LHX1和HNF1B），但没有确定哪一个基因会引起该表型。

首次报道的17q12复发性病例是一名智力障碍患者[Sharp et al 2006]。自首次报道以来，共发布了46个病例的部分数据。大多数重复患者的转诊原因为智力障碍或发育迟缓，而少数患者由于存在多个先天性异常而接受了检测。据报道，大多数患者表现有发育迟缓或智力障碍，智力障碍的受累程度从正常到严重不等；语言发育迟缓较为常见；大多数患者表现有不同程度的运动迟缓；25%的患者表现为癫痫。多达三分之一的患者表现有眼睛或视力问题。尽管一些复发性重复患者表现有心脏和肾脏异常，但并不常见。还有一些患者表现有其他神经发育和精神疾病，包括自闭症谱系障碍、精神分裂症和行为异常。

17q12复发性是，大约10%的重复为新发，90%遗传自双亲之一。由于大多数17q12复发性微复制遗传自表型正常或轻度异常的父母，因此与缺失相比，17q12复发性重复的有效致病片段可能更小，所以其更低，表现度高度可变。

鉴别诊断

肾脏异常. 肾囊肿的鉴别诊断依赖于年龄。对于产前诊断为双侧扩大、高回声肾脏的病例，最常见的异常是常染色体隐性遗传性多囊肾病（ARPKD）和 常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）。

在儿童中，肾囊肿的鉴别诊断包括早发性ADPKD、ARPKD、特发性囊性发育不良、肾消耗病、梗阻性呼吸困难、 结节性硬化症[Clissold et al 2015]。成人中可能出现的肾囊肿（与慢性肾损害和/或透析有关）有单纯性皮质囊肿，与ADPKD、ARPKD或von Hippel-Lindau综合征相关的肿瘤[Clissold et al 2015]。

The differential diagnosis of 性肾小管间质疾病（ADTKD）的鉴别诊断包括以下遗传性疾病[Eckardt et al 2015]：

  • ADTKD-MUC1 （以前称为粘蛋白-1肾病[MKD]或1型髓质囊性肾病[MCKD1]）
  • ADTKD-UMOD （以前称为UMOD相关肾病[UAKD]，青少年高尿酸血症肾病1型[FJHN1]，髓质囊性肾病2型[MCKD2]，或尿调节素相关肾病[UKD]）
  • ADTKD-REN （以前称为青少年高尿酸血症肾病2型）

青少年发病的成人型糖尿病（MODY）是一组胰腺β细胞功能异常的单基因疾病，其特征是葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损，且多在25岁以下的青少年期发病（Table 3）。该疾病以方式遗传。

临床发现有：

  • 在缺乏常见的诱发因素（肥胖、高血压、血脂异常和黑棘皮病）的情况下发生非典型性2型糖尿病样病症；或者
  • 在缺乏常见的临床和实验室表现（胰岛细胞自身抗体、可测量的C肽水平持续存在和糖尿病酮症酸中毒）的情况下发生的非典型性1型糖尿病样病症[American Diabetes Association 2010, Fajans & Bell 2011, Carroll & Murphy 2013]。

Table 3:

青少年发病的成人型糖尿病（MODY）亚型

亚型基因（别名）
MODY1 (OMIM)HNF4A
MODY2 (OMIM)GCK
MODY3 (OMIM)HNF1A
MODY4 (OMIM)PDX1
MODY5 1 (OMIM)HNF1B
MODY6 (OMIM)NEUROD1 (BETA2)
MODY7 (OMIM)KLF11
MODY8 (OMIM)CEL
MODY9 (OMIM)PAX4
MODY10 (OMIM)INS
MODY11 (OMIM)BLK
MODY13 (OMIM)KCNJ11
MODY14 (OMIM)APPL1
1.

也称为肾囊肿和糖尿病（RCAD）综合征

苗勒管发育不全的其他遗传因素。在苗勒管发育不全的女性队列中，有6%存在17q12；另外8%存在其他复发性拷贝数变异，包括16p11.2复发性缺失和distal 22q11.2末端复发性缺失[Nik-Zainal et al 2011]。

神经发育或神经精神疾病的其他遗传因素。 发育迟缓，智力障碍和自闭症谱系障碍的鉴别诊断包括数百种已知的拷贝数变异和单核苷酸变异，在这里讨论太宽泛了。

巨头畸形。 尽管巨头畸形在17q12患者中较为少见，自闭症谱系障碍和巨头畸形的同时发生应该引起对17q12复发性缺失以及与此相关的其他致病性变异或CNVs的怀疑，例如NSD1 突变（Sotos syndrome）， PTEN错构瘤综合征和16p11.2复发性缺失。



管理

初步诊断后的评估

为了确定被诊断为17q12综合征患者的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

  • 肾脏超声检查；血清BUN、肌酐、电解质、钙、镁、磷和尿酸；尿镁和肌酐；咨询肾脏科医生
  • 血红蛋白A1C，并就青少年发病的成人型糖尿病（MODY）的可能证据咨询内分泌学家
  • 评估言语、认知发育、运动发育和行为发育
  • 女性盆腔超声检查和妇科检查，以评估可能的苗勒管异常
  • 肝功能检查（AST、ALT、GGTP）
  • 眼科检查
  • 心脏缺陷的临床评估；如有必要，咨询心脏病专家，检查超声心动图
  • 如果怀疑癫痫发作，进行神经学咨询
  • 听力筛查
  • 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

对症治疗

需对症治疗，这取决于个人的具体需要。

肾脏疾病. 治疗应遵循标准惯例。

为儿童和成人提供已建立的慢性肾病管理指南，包括与CAKUT或ADTKD相关的指南[KDIGO CKD Work Group 2013]。

一些人具有正常的肾功能，而另一些人可能发展为终末期肾病（ESRD）并且需要透析或肾移植。

对于那些患有糖尿病的人来说，可以考虑同时进行胰腺和肾脏移植[Faguer et al 2011, Halbritter et al 2011, Poitou et al 2012]。

MODY5. 治疗应遵循标准惯例。就高血糖而言，临床过程往往是渐进的，需要用胰岛素进行治疗[Fajans & Bell 2011]。

神经发育/神经精神疾病. 神经发育或神经精神疾病（例如，整体发育迟缓、智力障碍、自闭症谱系障碍，精神分裂症、焦虑和双相情感障碍）的早期发现和干预对于最佳治疗结果很重要。

如果有指示，应提供专业指导和言语/职业/身体/行为疗法。

ASD的管理应遵循美国儿科学会发布的指南[Myers & Johnson 2007]。

对于存在心理健康问题的患者，例如情绪障碍，焦虑和/或精神病，建议进行精神科咨询和治疗。

其他. 心脏、眼科、神经系统、胃肠道和其他疾病应根据标准指南进行对应的专业治疗。

监测

肾结构/功能

  • 肾脏超声检查监测初步诊断为肾囊肿后，每12个月、儿童期/青春期每2-3年、成年期每3-5年行肾脏超声检查。如果发现异常，可能需要更频繁的监测。
  • 定期监测肾功能；血清镁、钾、尿酸浓度；可能还需要检测尿镁和肌酐，最好在肾脏科医生的指导下进行检测。对于有实验室检查结果提示肾功能不全，正在服用肾毒性药物（如非甾体类抗炎药）或结构性肾脏异常的患者，可建议每年监测或更频繁的监测[Verbitsky et al 2015]。

MODY5

  • 每年检测HgbA1C
  • 应教育患者和家属如何监测糖尿病的临床症状和体征（例如，多尿、多饮、体重减轻[有时患有多食]、疲劳、恶心、呕吐和视力模糊），以促进早期诊断和治疗。
    注：内分泌会诊需根据患者的临床表现而定。

精神运动发育. 在幼儿期进行常规监测；对学习困难的儿童进行全面的神经心理学评估。

其他. 定期进行听力和眼科评估。

应避免的因素/情况

患有HNF1B-相关性肾病的个体，包括17q12患者，如果发展成终末期肾病且需要进行肾移植，那么在移植后患新发型糖尿病（NODAT）的风险增加；因此，避免他克莫司和减少皮质类固醇暴露的免疫抑制方案可能对那些之前没有糖尿病的患者有益[Zuber et al 2009, Faguer et al 2011, Clissold et al 2015]。

亲属风险评估

如果检测结果显示，先证者的父母中有一人也存在17q12，那么可以对先证者的同胞和其他有风险的亲属进行检测，以便确定这些证据（肾脏结构或功能缺陷、青少年发病的成人型糖尿病、发育迟缓/智力障碍）的密切评估/监测对谁有益。

为了而进行的亲属风险评估的相关问题，请参阅遗传咨询。

正在研究的治疗方法

在ClinicalTrials.gov中搜索有关各种疾病和病症的临床研究信息。





遗传咨询

遗传咨询是为个人或家庭提供遗传病的本质和影响的信息，以便帮助他们做出明智的医疗、个人决定的一个过程。后续部分将讨论遗传风险评估、参考家族史并利用基因检测来确定家庭成员的遗传状况。而该部分并不意味着解决所有个体可能面临的个人、文化、伦理问题，更不能替代遗传咨询。—ED

遗传方式

17q12为，其中约70%的缺失为新发，30%遗传自双亲。

家庭成员风险评估

父母

  • 建议对父母进行检测，以评估确定他们是否具有存在的17q12。由于临床表现的严重程度不一，轻度父母可能不知道任何临床表现（糖尿病和肾脏问题可能直到成年时期才能明显表现出来）。
  • 关于17q12的大多数研究并没有报告父母是否接受过检测；因此，该疾病是否遗传自双亲通常是未知的或数据有限。 然而，在能获得该信息的42个缺失患者中，有30个（71％）为新发，12个（29％）为遗传。
  • 没有证据表明存在亲本来源偏差。17q12可以遗传自父母任意一方。

同胞

  • 同胞的患病风险取决于父母的遗传状况。
  • 如果在任何一个父母中都没有发现先证者的17q12，则假定同胞的风险低于1％（也就是说，比一般人群稍大一点，因为理论上可能存在亲本的缺失）。
  • 如果父母中有一方存在17q12，则每个同胞遗传到该缺失的风险为50％。然而，这不能可靠地预测个体中的完整表型表达。

后代. 17q12患者的后代有50％的机会遗传到该缺失。

其他家庭成员. 其他家庭成员的风险取决于父母的遗传状况：如果父母有17q12，他或她的家庭成员也可能存在该缺失（参见亲属风险评估）。

遗传咨询相关问题

以早期诊断和治疗为目的的高危亲属信息评估，请参阅亲属风险评估、管理。

计划生育

  • 确定遗传风险和讨论产前检查可用性的最佳时间是怀孕前。
  • 向可能会生育出17q12小孩的年轻人提供（包括讨论后代可能的患病风险，以及生育选择）是合适的。

DNA banking是用来存储DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。由于未来的检测方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，因此应考虑储存个体的DNA。

产前检查和植入前遗传学诊断

使用检测方法进行产前检查或，如果符合以下条件，可以考虑检测17q12：

  • 父母一方存在17q12
  • 父母双方都不存在17q12，但一对夫妻已有一个孩子被诊断为17q12复发性缺失，根据父母或其他诱发遗传机制的理论可能性，担心再次怀孕后仍会出现该情况（推测为<1％）。

不知道怀孕是否会增加17q12的风险. 除阳性家族史外（如超声检查发现的胎儿肾异常），对其他指征进行产前CMA可检测到17q12复发性缺失[Hendrix et al 2012, Wapner et al 2012]。最近，有人建议，在产前检测到不明原因的高回声肾脏时，应进行17q12复发性缺失检测[Jones et al 2015]。

注：无论是否已知怀孕会增加17q12综合征的风险，产前检查结果都不能可靠地预测该。

在产前检查方面，医学专业人员和家庭内部可能存在不同的观点，特别是以终止妊娠而不是早期诊断为目的而进行的产前检查。虽然大多数中心都认为产前检查的决定权在父母，但讨论这些问题是恰当的。



相关资源

为了惠及患者及患者家庭，GeneReviews的工作人员已经为患者选择了针对该疾病的患者支持组织和患者注册组织。GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。对于信息入选标准，请点击此处。

  • Chromosome Disorder Outreach (CDO)
    PO Box 724
    Boca Raton FL 33429-0724
    Phone: 561-395-4252 (Family Helpline)
    Email: info@chromodisorder.org
  • Unique: The Rare Chromosome Disorder Support Group
    G1 The Stables
    Station Road West
    Oxted Surrey RH8 9EE
    United Kingdom
    Phone: +44 (0) 1883 723356
    Email: info@rarechromo.org; rarechromo@aol.com

分子遗传学

此处的分子遗传学信息和OMIM表格可能与GeneReview其他地方有所不同：表格会包含更多最新信息。-ED。

Table A.

17q12复发性缺失综合征：基因和数据库

基因染色体定位蛋白位点特异性HGMD
HNF1B17q12Hepatocyte nuclear factor 1-betaHNF1B databaseHNF1B

数据来自以下标准参考数据库：基因来自HGNC；染色体定位、位点名称、关键区域、互补组来自OMIM；蛋白质信息来自UniProt。有关提供链接的数据库描述（Locus Specific，HGMD），请单击此处。

Table B.

17q12复发性缺失综合征的OMIM条目（详细信息参见OMIM）

137920RENAL CYSTS AND DIABETES SYNDROME; RCAD
189907HNF1 HOMEOBOX B; HNF1B
614527CHROMOSOME 17q12 DELETION SYNDROME

分子遗传学发病机制

17q12是反复发生的，这意味着它涉及相同的特有序列。17q12区域被认为是拷贝数变异的区域，因为它具有特定的分子特征（称为片段重复），易于发生这些事件[Mefford et al 2007, Moreno-De-Luca et al 2010]。

缺失机制.  存在17q12复发性的17q12区域两侧均有片段重复，该重复片段是基因组的高度重复区段。由于这些重复片段彼此具有高度的同源性，它们在减数分裂过程中可能不能准确配对，并引起基因组中间区域的缺失和重复。这个过程称为，在17q12患者中是丢失了这段独特的基因组区域[Sharp et al 2006, Moreno-De-Luca et al 2010]。

该区域的关键基因. 17q12区域的基因包括：AATF、ACACA、C17orf78、DDX52、DHRS11、DUSP14、GGNBP2、HNF1B、LHX1、MRM1、MYO19、PIGW、SYNRG、TADA2A和ZNHIT3.

与17q12相关的表型中，有两个基因特别令人感兴趣：




参考文献

引用文献

  • Adalat S, Woolf AS, Johnstone KA, Wirsing A, Harries LW, Long DA, Hennekam RC, Ledermann SE, Rees L, van't Hoff W, Marks SD, Trompeter RS, Tullus K, Winyard PJ, Cansick J, Mushtaq I, Dhillon HK, Bingham C, Edghill EL, Shroff R, Stanescu H, Ryffel GU, Ellard S, Bockenhauer D. HNF1B mutations associate with hypomagnesemia and renal magnesium wasting. J Am Soc Nephrol. 2009;20:1123??31. [PMC free article: PMC2678044] [PubMed: 19389850]
  • American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2010;33:S62??9. [PMC free article: PMC2797383] [PubMed: 20042775]
  • Bellanné-Chantelot C, Clauin S, Chauveau D, Collin P, Daumont M, Douillard C, Dubois-Laforgue D, Dusselier L, Gautier JF, Jadoul M, Laloi-Michelin M, Jacquesson L, Larger E, Louis J, Nicolino M, Subra JF, Wilhem JM, Young J, Velho G, Timsit J. Large genomic rearrangements in the hepatocyte nuclear factor-1beta (TCF2) gene are the most frequent cause of maturity-onset diabetes of the young type 5. Diabetes. 2005;54:3126??32. [PubMed: 16249435]
  • Bernardini L, Gimelli S, Gervasini C, Carella M, Baban A, Frontino G, Barbano G, Divizia MT, Fedele L, Novelli A, Béna F, Lalatta F, Miozzo M, Dallapiccola B. Recurrent microdeletion at 17q12 as a cause of Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH) syndrome: two case reports. Orphanet J Rare Dis. 2009;4:25. [PMC free article: PMC2777856] [PubMed: 19889212]
  • Bingham C, Ellard S, Nicholls AJ, Pennock CA, Allen J, James AJ, Satchell SC, Salzmann MB, Hattersley AT. The generalized aminoaciduria seen in patients with hepatocyte nuclear factor-1alpha mutations is a feature of all patients with diabetes and is associated with glucosuria. Diabetes. 2001;50:2047??52. [PubMed: 11522670]
  • Bockenhauer D, Jaureguiberry G. HNF1B-associated clinical phenotypes: the kidney and beyond. Pediatr Nephrol. 2016;31:707??14. [PubMed: 26160100]
  • Carroll RW, Murphy R. Monogenic diabetes: a diagnostic algorithm for clinicians. Genes (Basel) 2013;4:522??35. [PMC free article: PMC3927568] [PubMed: 24705260]
  • Caruana G, Wong MN, Walker A, Heloury Y, Webb N, Johnstone L, James PA, Burgess T, Bertram JF. Copy-number variation associated with congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Pediatr Nephrol. 2015;30:487??95. [PubMed: 25270717]
  • Chen YZ, Gao Q, Zhao XZ, Chen YZ, Bennett CL, Xiong XS, Mei CL, Shi YQ, Chen XM. Systematic review of TCF2 anomalies in renal cysts and diabetes syndrome/maturity onset diabetes of the young type 5. Chin Med J (Engl) 2010;123:3326??33. [PubMed: 21163139]
  • Cheroki C, Krepischi-Santos AC, Szuhai K, Brenner V, Kim CA, Otto PA, Rosenberg C. Genomic imbalances associated with mullerian aplasia. J Med Genet. 2008;45:228??32. [PubMed: 18039948]
  • Clissold RL, Hamilton AJ, Hattersley AT, Ellard S, Bingham C. HNF1B-associated renal and extra-renal disease-an expanding clinical spectrum. Nat Rev Nephrol. 2015;11:102??12. [PubMed: 25536396]
  • Clissold RL, Shaw-Smith C, Turnpenny P, Bunce B, Bockenhauer D, Kerecuk L, Waller S, Bowman P, Ford T, Ellard S, Hattersley AT, Bingham C. Chromosome 17q12 microdeletions but not intragenic HNF1B mutations link developmental kidney disease and psychiatric disorder. Kidney Int. 2016;90:203??11. [PMC free article: PMC4915913] [PubMed: 27234567]
  • Dixit A, Patel C, Harrison R, Jarvis J, Hulton S, Smith N, Yates K, Silcock L, McMullan DJ, Suri M. 17q12 microdeletion syndrome: three patients illustrating the phenotypic spectrum. Am J Med Genet A. 2012;158A:2317??21. [PubMed: 22887843]
  • Eckardt KU, Alper SL, Antignac C, Bleyer AJ, Chauveau D, Dahan K, Deltas C, Hosking A, Kmoch S, Rampoldi L, Wiesener M, Wolf MT, Devuyst O. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: diagnosis, classification, and management--A KDIGO consensus report. Kidney Int. 2015;88:676??83. [PubMed: 25738250]
  • Edghill EL, Oram RA, Owens M, Stals KL, Harries LW, Hattersley AT, Ellard S, Bingham C. Hepatocyte nuclear factor-1B- a common cause of renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:627??35. [PubMed: 17971380]
  • Faguer S, Bouissou F, Dumazer P, Guitard J, Bellane-Chentalot C, Chauveau D. Massively enlarged polycystic kidneys in monozygotic twins with TCF2/HNF-1B (hepatocyte nuclear factor-1B) heterozygous whole-gene deletion. Am J Kidney Dis. 2007;50:1023??7. [PubMed: 18037103]
  • Faguer S, Decramer S, Chassaing N, Bellanne-Chantelot C, Calvas P, Beaufils S, Bessenay L, Lengele JP, Dahan K, Ronco P, Devuyst O, Chauveau D. Diagnosis, management, and prognosis of HNF1B nephropathy in adulthood. Kidney Int. 2011;80:768??76. [PubMed: 21775974]
  • Fajans SS, Bell GI. MODY: history, genetics, pathophysiology, and clinical decision making. Diabetes Care. 2011;34:1878??84. [PMC free article: PMC3142024] [PubMed: 21788644]
  • George AM, Love DR, Hayes I, Tsang B. Recurrent Transmission of a 17q12 Microdeletion and a Variable Clinical Spectrum. Mol Syndromol. 2012;2:72??5. [PMC free article: PMC3326281] [PubMed: 22511894]
  • Goumy C, Laffargue F, Eymard-Pierre E, Kemeny S, Gaye-Bellile M, Gouas L, Gallot D, Francannet C, Tchirkov A, Pebrel-Richard C, Vago P. Congenital diaphragmatic hernia may be associated with 17q12 microdeletion syndrome. Am J Med Genet A. 2015;167A:250??3. [PubMed: 25425496]
  • Grozeva D, Conrad DF, Barnes CP, Hurles M, Owen MJ, O’Donovan MC, Craddock N, Kirov G. Independent estimation of the frequency of rare CNVs in the UK population confirms their role in schizophrenia. Schizophr Res. Schizophr Res. 2012;135:1??7. [PMC free article: PMC3315675] [PubMed: 22130109]
  • Haeri S, Devers PL, Kaiser-Rogers KA, Moylan VJ Jr, Torchia BS, Horton AL, Wolfe HM, Aylsworth AS. Deletion of hepatocyte nuclear factor-1-beta in an infant with prune belly syndrome. Am J Perinatol. 2010;27:559??63. [PubMed: 20175044]
  • Halbritter J, Mayer C, Bachmann A, Rasche FM, Uhlmann D, Stumvoll M, Lindner TH. Successful simultaneous pancreas kidney transplantation in maturity-onset diabetes of the young type 5. Transplantation. 2011;92:e45??7. [PubMed: 21989275]
  • Heidet L, Decramer S, Pawtowski A, Morinière V, Bandin F, Knebelmann B, Lebre AS, Faguer S, Guigonis V, Antignac C, Salomon R. Spectrum of HNF1B mutations in a large cohort of patients who harbor renal diseases. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1079??90. [PMC free article: PMC2879303] [PubMed: 20378641]
  • Hendrix NW, Clemens M, Canavan TP, Surti U, Rajkovic A. Prenatally diagnosed 17q12 microdeletion syndrome with a novel association with congenital diaphragmatic hernia. Fetal Diagn Ther. 2012;31:129??33. [PubMed: 22178801]
  • Hinkes B, Hilgers KF, Bolz HJ, Goppelt-Struebe M, Amann K, Nagl S, Bergmann C, Rascher W, Eckardt K, Jacobi J. A complex microdeletion 17q12 phenotype in a patient with recurrent de novo membranous nephropathy. BMC Nephrol. 2012;13:27. [PMC free article: PMC3412739] [PubMed: 22583611]
  • Horikawa Y, Iwasaki N, Hara M, Furuta H, Hinokio Y, Cockburn BN, Lindner T, Yamagata K, Ogata M, Tomonaga O, Kuroki H, Kasahara T, Iwamoto Y, Bell GI. Mutation in hepatocyte nuclear factor-1 beta gene (TCF2) associated with MODY. Nat Genet. 1997;17:384??5. [PubMed: 9398836]
  • Iwasaki N, Ogata M, Tomonaga O, Kuroki H, Kasahara T, Yano N, Iwamoto Y. Liver and kidney function in Japanese patients with maturity-onset diabetes of the young. Diabetes Care. 1998;21:2144??8. [PubMed: 9839108]
  • Jones GE, Mousa HA, Rowley H, Houtman P, Vasudevan PC. Should we offer prenatal testing for 17q12 microdeletion syndrome to all cases with prenatally diagnosed echogenic kidneys? Prenatal findings in two families with 17q12 microdeletion syndrome and review of the literature. Prenat Diagn. 2015;35:1336??41. [PubMed: 26429400]
  • Kasperavičiūtė D, Catarino CB, Chinthapalli K, Clayton LMS, Thom M, Martinian L, Cohen H, Adalat S, Bockenhauer D, Pope SA, Lench N, Koltzenburg M, Duncan JS, Hammond P, Hennekam RCM, Land JM, Sisodiya SM. Uncovering genomic causes of co-morbidity in epilepsy: gene-driven phenotypic characterization of rare microdeletions. PLoS One. 2011;6:e23182. [PMC free article: PMC3157359] [PubMed: 21858020]
  • KDIGO CKD Work Group. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Available online. 2013. Accessed 12-6-16.
  • Laffargue F, Bourthoumieu S, Llanas B, Baudouin V, Lahoche A, Morin D, Bessenay L, De Parscau L, Cloarec S, Delrue M, Taupiac E, Dizier E, Laroche C, Bahans C, Yardin C, Lacombe D, Guigonis V. Towards a new point of view on the phenotype of patients with a 17q12 microdeletion syndrome. Arch Dis Child. 2015;100:259??64. [PubMed: 25324567]
  • Ledig S, Schippert C, Strick R, Beckmann MW, Oppelt PG, Wieacker P. Recurrent abberations identifited by array-CGH in patients with Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser Syndrome. Fertil Steril. 2011;95:1589??94. [PubMed: 20797712]
  • Ledig S, Brucker S, Barresi G, Schomburg J, Rall K, Wieacker P. Frame shift mutation of LHX1 is associated with Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH) syndrome. Hum Reprod. 2012;27:2872??5. [PubMed: 22740494]
  • Loirat C, Bellane-Chantelot C, Husson I, Deschenes G, Guigonis V, Chabane N. Autism in three patients with cystic or hyperechogenic kidneys and chromosome 17q12 deletion. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:3430??3. [PubMed: 20587423]
  • Madariaga L, Morinière V, Jeanpierre C, Bouvier R, Loget P, Martinovic J, Dechelotte P, Leporrier N, Thauvin-Robinet C, Jensen UB, Gaillard D, Mathieu M, Turlin B, Attie-Bitach T, Salomon R, Gübler MC, Antignac C, Heidet L. Severe prenatal renal anomalies associated with mutations in HNF1B or PAX2 genes. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8:1179??87. [PMC free article: PMC3700697] [PubMed: 23539225]
  • Mefford HC, Clauin S, Sharp AJ, Moller RS, Ullmann R, Kapur R, Pinkel D, Cooper GM, Ventura M, Ropers HH, Tommerup N, Eichler EE, Bellanne-Chantelot C. Recurrent reciprocal genomic rearrangements of 17q12 are associated with renal disease, diabetes, and epilepsy. Am J Hum Genet. 2007;81:1057??69. [PMC free article: PMC2265663] [PubMed: 17924346]
  • Moreno-De-Luca D, Mulle JG, Kaminsky EB., SGENE Consortium. Simons Simplex Collection Genetics Consortium, Sanders SJ, GeneSTAR, Myers SM, Adam MP, Pakula AT, Eisenhauer NJ, Uhas K, Weik L, Guy L, Care ME, Morel CF, Boni C, Salbert BA, Chandrareddy A, Demmer LA, Chow EW, Surti U, Aradhya S, Pickering DL, Golden DM, Sanger WG, Aston E, Brothman AR, Gliem TJ, Thorland EC, Ackley T, Iyer R, Huang S, Barber JC, Crolla JA, Warren ST, Martin CL, Ledbetter DH. Deletion 17q12 is a recurrent copy number variant that confers high risk of autism and schizophrenia. Am J Hum Genet. 2010;87:618??30. [PMC free article: PMC2978962] [PubMed: 21055719]
  • Musetti C, Quaglia M, Mellone S, Pagani A, Fusco I, Monzani A, Giordano M, Stratta P. Chronic renal failure of unknown origin is caused by HNF1B mutations in 9% of adult patients: a single centre cohort analysis. Nephrology. 2014;19:202??9. [PubMed: 24387224]
  • Myers SM, Johnson CP. American Academy of Pediatrics Council on Children With Disabilities; Management of children with autism spectrum disorders. Pediatrics. 2007;120:1162??82. [PubMed: 17967921]
  • Nagamani SCS, Erez A, Shen J, Li C, Roeder E, Cox S, Karaviti L, Pearson M, Kang SL, Sahoo T, Lalani SR, Stankiewicz P, Sutton VR, Cheung SW. Clinical spectrum associated with recurrent genomic rearrangements in chromosome 17q12. Eur J Hum Genet. 2010;18:278??84. [PMC free article: PMC2987224] [PubMed: 19844256]
  • Nakayama M, Nozu K, Goto Y, Kamei K, Ito S, Sato H, Emi M, Nakanishi K, Tsuchiya S, Iijima K. HNF1B alterations associated with congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Pediatr Nephrol. 2010;25:1073??9. [PubMed: 20155289]
  • Nik-Zainal S, Strick R, Storer M, Huang N, Rad R, Willatt L, Fitzgerald T, Martin V, Sandford R, Carter NP, Janecke AR, Renner SP, Oppelt PG, Oppelt P, Schulze C, Brucker S, Hurles M, Beckmann MW, Strissel PL, Shaw-Smith C. High incidence of recurrent copy number variants in patients with isolated and syndromic Müllerian aplasia. J Med Genet. 2011;48:197??204. [PMC free article: PMC3322361] [PubMed: 21278390]
  • Oram RA, Edghill EL, Blackman J, Taylor MJO, Kay T, Flanagan SE, Ismail-Pratt I, Creighton SM, Ellard S, Hattersley AT, Bingham C. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1B (HNF1B) gene are common with combined uterine and renal malformations but are not found with isolated uterine malformations. Am J Obstet Gynecol. 2010;203:364.e1??5. [PubMed: 20633866]
  • Palumbo P, Antona V, Palumbo O, Piccione M, Nardello R, Fontana A, Carella M, Corsello G. Variable phenotype in 17q12 microdeletions: clinical and molecular characterization of a new case. Gene. 2014;538:373??8. [PubMed: 24487052]
  • Poitou C, Francois H, Bellanne-Chantelot C, Noel C, Jacquet A, Clauin S, Beaudreuil S, Damieri H, Hebibi H, Hammoudi Y, Benoit G, Charpentier B, Durrbach A. Maturity onset diabetes of the young: clinical characteristics and outcome after kidney and pancreas transplantation in MODY3 and RCAD patients: a single center experience. Transpl Int. 2012;25:564??72. [PubMed: 22432796]
  • Quintero-Rivera F, Woo JS, Bomberg EM, Wallace WD, Peredo J, Dipple KM. Duodenal atresia in 17q12 microdeletion including HNF1B: a new associated malformation in this syndrome. Am J Med Genet A. 2014;164A:3076??82. [PubMed: 25256560]
  • Raaijmakers A, Corveleyn A, Devriendt K, van Tienoven TP, Allegaert K, Van Dyck M, van den Heuvel L, Kuypers D, Claes K, Mekahli D, Levtchenko E. Criteria for HNF1B analysis in patients with congenital abnormalities of kidney and urinary tract. Nephrol Dial Transplant. 2015;30:835??42. [PubMed: 25500806]
  • Raile K, Klopocki E, Holder M, Wessel T, Galler A, Deiss D, Muller D, Riebel T, Horn D, Maringa M, Weber J, Ullmann R, Gruters A. Expanded clinical spectrum in hepatocyte nuclear factor 1B—maturity-onset diabetes of the young. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:2658??64. [PubMed: 19417042]
  • Rasmussen M, Vestergaard EM, Graakjaer J, Petkov Y, Bache I, Fagerberg C, Kibaek M, Svaneby D, Petersen OB, Brasch-Andersen C, Sunde L. 17q12 deletion and duplication syndrome in Denmark- A clinical cohort of 38 patients and review of the literature. Am J Med Genet A. 2016;170:2934??42. [PubMed: 27409573]
  • Roberts JL, Gandomi SK, Parra M, Lu I, Gau CL, Dasouki M, Butler MG. Clinical report of a 17q12 microdeletion with additionally unreported clinical features. Case Rep Genet. 2014;2014:264947. [PMC free article: PMC4060289] [PubMed: 24991439]
  • Sandbacka M, Laivuori H, Freitas E, Halttunen M, Jokimaa V, Morin-Papunen L, Rosenberg C, Aittomaki K. TBX6, LHX1 and copy number variations in the complex genetics of Mullerian aplasia. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:125. [PMC free article: PMC3847609] [PubMed: 23954021]
  • Sanna-Cherchi S, Kiryluk K, Burgess KE, Bodria M, Sampson MG, Hadley D, Nees SN, Verbitsky M, Perry BJ, Sterken R, Lozanovski VJ, Matema-Kiryluk A, Barlassina C, Kini A, Corbania V, Carrea A, Somenzi D, Murtas C, Ristoska-Bojkovska N, Izzi C, Bianco B, Zaniew M, Flogelova H, Weng PL, Kacak N, Giberti S, Gigante M, Arapovic A, Drnasin K, Caridi G, Curioni S, Allegri F, Ammenti A, Ferretti S, Goj V, Bernardo L, Jobanputra V, Chung WK, Lifton RP, Sanders S, State M, Clark LN, Saraga M, Padmanabhan S, Dominiczak AF, Foroud T, Gesualdo L, Gucev Z, Allegri L, Latos-Bielenska A, Cusi D, Scolari F, Tasic V, Hakonarson H, Ghiggeri GM, Gharavi AG. Copy-number disorders are a common cause of congenital kidney malformations. Am J Hum Genet. 2012;91:987??97. [PMC free article: PMC3516596] [PubMed: 23159250]
  • Sharp AJ, Hansen S, Selzer RR, Cheng Z, Regan R, Hurst JA, Stewart H, Price SM, Blair E, Hennekam RC, Fitzpatrick CA, Segraves R, Richmond TA, Guiver C, Albertson DG, Pinkel D, Eis PS, Schwartz S, Knight SJ, Eichler EE. Discovery of previously unidentified genomic disorders from the duplication architecture of the human genome. Nat Genet. 2006;38:1038??42. [PubMed: 16906162]
  • Stefansson H, Meyer-Lindenberg A, Steinberg S, Magnusdottir B, Morgen K, Arnarsdottir S, Bjornsdottir G, Walters GB, Jonsdottir GA, Doyle OM, Tost H, Grimm O, Krisjansdottir S, Snorrason H, Davidsdottir SR, Gudmundsson LJ, Jonsson GF, Stefansdottir B, Helgadottir I, Haraldsson M, Jonsdottir B, Thygesen JH, Schwarz AJ, Didriksen M, Stensbol TB, Brammer M, Kapur S, Halldorsson JG, Hreidarsson S, Saemundsen E, Sigurdsson E, Stefansson K. CNVs conferring risk of autism or schizophrenia affect cognition in controls. Nature. 2014;505:361??6. [PubMed: 24352232]
  • van der Made CI, Hoorn EJ, de la Faille R, Karaaslan H, Knoers NV, Hoenderop JG, Vargas Poussou R, de Baaij JH. Hypomagnesemia as First Clinical Manifestation of ADTKD-HNF1B: A Case Series and Literature Review. Am J Nephrol. 2015;42:85??90. [PubMed: 26340261]
  • Verbitsky M, Sanna-Cherchi S, Fasel DA, Levy B, Kiryluk K, Wuttke M, Abraham AG, Kaskel F, Kottgen A, Warady BA, Furth SL, Wong CS, Gharavi AG. Genomic imbalances in pediatric patients with chronic kidney disease. J Clin Invest. 2015;125:2171??8. [PMC free article: PMC4463214] [PubMed: 25893603]
  • Verhave JC, Bech AP, Wetzels JF, Nijenhuis T. Hepatocyte nuclear factor 1β-associated kidney disease: More than renal cysts and diabetes. J Am Soc Nephrol. 2016;27:345??53. [PMC free article: PMC4731131] [PubMed: 26319241]
  • Wapner RJ, Martin CL, Levy B, Ballif BC, Eng CM, Zachary JM, Savage M, Saltzman D, Grobman WA, Klugman S, Scholl T, Simpson JL, McCall K, Aggarwal VS, Bunke B, Nahum O, Patel A, Lamb AN, Thom EA, Beaudet AL, Ledbetter DH, Shaffer LG, Jackson L. Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis. N Engl J Med. 2012;367:2175??84. [PMC free article: PMC3549418] [PubMed: 23215555]
  • Westland R, Verbitsky M, Vukojevic K, Perry BJ, Fasel DA, Zwijnenburg PJ, Bökenkamp A, Gille JJ, Saraga-Babic M, Ghiggeri GM, D'Agati VD, Schreuder MF, Gharavi AG, van Wijk JA, Sanna-Cherchi S. Copy number variation analysis identifies novel CAKUT candidate genes in children with a solitary functioning kidney. Kidney Int. 2015;88:1402??10. [PMC free article: PMC4834924] [PubMed: 26352300]
  • Zuber J, Bellanne-Chantelot C, Carette C, Canaud G, Gobrecht S, Gaha K, Mallet V, Martinez F, Thervet E, Timsit J, Legendre C, Dubois-Laforgue D. HNF1B-related diabetes triggered by renal transplantation. Nat Rev Nephrol. 2009;5:480??4. [PubMed: 19639018]

章节注释

作者注

Marissa Mitchel, MS, CCC-SLP

Scott Myers, MD, FAAP

Brenda Finucane, MS, LGC

David Ledbetter, PhD

Christa Lese Martin, PhD, FACMG

Geisinger Autism & Developmental Medicine Institute 17q12 Project
120 Hamm Drive, Suite 2
Lewisburg, PA 17837
Phone: 570-522-9430
Fax: 570-522-9431
www.geisingeradmi.org/17q12

致谢

This work was funded in part by the National Institute for Mental Health of the National Institutes of Health under awards RO1MH074090 (to DHL and CLM) and RO1MH107431 (to CLM) and grants from the Simons Foundation (SFARI# 215355 to CLM and SFARI# 240413 to DHL). The authors would also like to thank all of the individuals and families with 17q12 deletions for their participation in these research studies and Abby Hare-Harris, PhD, for assistance with the / and sections.

修订历史

  • 8 December 2016 (bp) Review posted live
  • 10 August 2015 (mm) Original submission