【初稿】 X-Linked Protoporphyria

X-Linked Protoporphyria

X连锁 卟啉病
英文原文链接

, MD, MS, , MD, , MD, PhD, FACMG; .

Author Information

翻译者：王萍,金润铭

Initial Posting: 2017-12-02 11:27:41; Last Update: 2020-09-01 05:12:09.

简介

临床特征  

X-linked 卟啉病（XLP）的特征是男性的皮肤光敏性（通常始于婴儿期或儿童期），导致阳光/光线照射后几分钟内出现刺痛，灼热，疼痛和瘙痒，并可能伴有肿胀和发红，起泡的病变很少见，疼痛似乎与可见的皮肤损伤不成比例，可能在最初的光毒性反应后持续数小时或数天，光敏性是终身的。急性光敏性的发作可能导致暴露于阳光下的皮肤发生慢性变化（苔藓样变，假性皮囊化，嘴唇周围开裂）和指甲的弧缘丧失。患有XLP的个体比例未知，会发展为肝脏疾病。除了患有晚期肝病的人，预期寿命没有减少。 女性的 范围从无症状到严重，与受影响男性相同。

诊断/测试

在男性中XLP的诊断，通过在上鉴定ALAS2中致病性变异，先证者的游离红细胞原卟啉和锌螯合的红细胞原卟啉显着增加。

女性 中建立XLP的诊断，通过在上鉴定ALAS2中的 致病性 变异，具有较高游离红细胞原卟啉和锌螯合红细胞原卟啉 。

管理

表型的治疗：通过给予aamelamelaide（α-黑素细胞刺激激素类似物）可以减少光毒性和随后的疼痛。否则，唯一有效的治疗方法是通过使用防护服（例如长袖，手套，宽边帽，汽车和窗户的防护有色玻璃）。尽管局部防晒霜通常无效，但某些含有导致色素沉着增加的面霜的晒黑产品可能会有所帮助。口服Lumitene™（β-胡萝卜素）已被用于通过引起由于胡萝卜素引起的皮肤轻微变色来提高对太阳光的耐受性。但是，对治疗方案的系统评价没有显示疗效证据。建议补充维生素D以防止由于避免日晒引起的维生素D功能不足。

严重的肝脏并发症难以治疗：胆甾胺和其他卟啉吸收剂（可中断原卟啉的肠肝循环并促进其粪便排泄），血浆置换和静脉血红素有时是有益的。对于患有严重原卟啉性肝病的患者，肝移植可以作为一种救治措施；肝功能衰竭的患者应联合骨髓和肝移植，以防止将来对同种异体移植的损害。

监测： 每6-12个月进行一次肝功能检查，如果怀疑有胆石症，则进行肝显像；每年的红细胞原卟啉水平（游离和锌螯合），血液学指标和铁谱；维生素D 25-OH含量。

避免接触的试剂/环境：阳光和紫外线；对于肝功能不全者，可能会诱发胆汁淤积的药物（例如雌激素）。对于胆汁淤积性肝衰竭的患者，应在肝移植手术的手术室照明灯中使用防护滤光镜，以免造成光毒损害。

对有风险的亲属的评估：如果在家庭成员中发现了ALAS2 ，则可以将处于危险中的亲属，新生儿或婴儿进行测试，以便具有致病性变异的人可以从早期干预中受益（防晒）和未来的肝功能异常监测。

遗传咨询

根据定义，XLP以X-linked的方式遗传。患病男性将 传播给所有女儿，而不会遗传给儿子。患有ALAS2致病变异的女性有50％的机会将变异传播给每个孩子。一旦在一个家庭成员中确定了ALAS2致病变异，就可以对处于危险中的女性亲戚进行检测，对风险较高的妊娠进行产前检测，以及进行preimplantation genetic testing 。

诊断

没有既定的准则或诊断算法。

提示性发现

具有以下临床发现和初步实验室发现的个体应怀疑X-linked卟啉病（XLP）。

临床发现

  •     皮肤光敏性，通常从童年开始
  •     皮肤灼热，刺痛，疼痛和瘙痒（最常见的发现）；可能会在阳光/光照下几分钟内发生，随后出现红斑和肿胀
  •     痛苦的症状；可能发生而没有明显的皮肤损伤
  •     缺乏或稀疏的水泡和大疱

    注意：缺乏皮肤损伤（例如，疤痕），囊泡和大疱常常使人们怀疑诊断。

  •     不到5％的患者会发生肝并发症，特别是胆汁淤积性肝病。

初步实验室检查结果   XLP最敏感的生化诊断测试是检测游离红血球原卟啉和锌螯合的红血球原卟啉显著增加（Table 1）。

注意：必须使用一种能够区分游离原卟啉和锌螯合原卟啉的红血球原卟啉测定法，以将XLP与红血球原卟啉（EPP-AR）以及可能导致红血原卟啉升高的其他几种情况区分开（见Table 1，脚注3和4）。

Table1

X连锁卟啉病（XLP）的生化特征

酶缺陷酶活性红细胞尿大便其他

红系特异

5-aminolevulinate synthase 2 (ALAS2)

>100% of normal 1游离原卟啉/
锌螯合原卟啉比 90:10 to 50:50 2, 3, 4		无法检测到原卟啉原卟啉正常或 ↑血浆卟啉↑ 5
1.

酶活性增加是由于 11中的ALAS2致病性变异引起的。注意：淋巴细胞铁螯合酶活性正常。

2.

红血球原卟啉或“游离红血球原卟啉”的许多测定法可测量锌螯合的原卟啉和游离原卟啉。游离原卟啉通过乙醇提取或HPLC与锌螯合原卟啉区别开来。

3.

原卟啉（通常是锌螯合的原卟啉）在铅中毒，铁缺乏症，慢性疾病性贫血和各种溶血性疾病以及致病性变异（例如，硬卟啉症）引起的卟啉症中也会增加。

4.

在促红细胞卟啉病中，游离锌原卟啉水平与锌螯合原卟啉水平显著升高（参见Differential Diagnosis）。

5.

卟啉病中血浆总卟啉增加，皮肤表现包括XLP。如果血浆卟啉增加，则血浆卟啉在中性pH下的荧光发射光谱可以表征并且可以将XLP和EPP-AR与其他卟啉区分开。 XLP和EPP-AR中的最大发射发生在634 nm。

建立诊断

男   X-linked卟啉病（XLP）的诊断是通过鉴定ALAS2中致病性 变异（编码红细胞特异性5-氨基乙酰丙酸合酶2）来确定具有明显增加的游离红细胞原卟啉和锌螯合红细胞原卟啉）进行（请参见Table 2）。

女女性先证者的 X-linked 诊断（XLP）是通过分子遗传学检测鉴定ALAS2杂合的致病性功能获得性变异，具有增加的游离红血球原卟啉和锌螯合的红血球原卟啉的(见 Table 2).

分子遗传学测试

分子遗传测试方法包括靶向测试（单基因测试）。

单测试  ALAS2的序列分析可检测出较小的基因内缺失/插入以及 , nonsense和变异。

注意：迄今为止，所有与XLP相关的ALAS2致病变异都是最后一个外显子中的 , nonsense或变异（第11；请参见Molecular Genetics）。因此，基于当前的知识，尚无所有其他外显子的以及 或 （过度表达）的测试。

Table  2

X连锁原卟啉病的分子遗传学检测

基因 1方法具有致病变异的先证者所占比例 2 方法可检测
ALAS2测序 3迄今报道的所有变异 4
基因靶向 deletion/duplication analysis 5见脚注 6.
1.
2.

有关该 中检测到的等位基因变异的信息见Molecular Genetics .

3.

序列分析检测有，可能致病或致病的良性，可能良性的变异。 致病性变异可能包括小的基因内缺失/插入和, nonsense, and 变异； 通常，未检测到或整个的缺失/重复。 有关解释 结果的问题，请单击here。

4.
5.

基因靶向的 deletion/duplication analysis 检测基因内缺失或重复。 所使用的方法可能包括quantitative PCR，长距离PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和旨在检测单缺失或重复的 靶向微阵列。


6.   迄今报道的所有ALAS2致病变异均为 变异； 因此，未指示是否检测到 ()或重复 （过表达）

临床特征

临床表现

X-linked卟啉症病（XLP）的发现历史不如autosomal recessive type of erythropoietic protoporphyria （常染色体隐性红细胞生成原卟啉病，EPP-AR）（请参见Differential Diagnosis）。美国的一项研究描述了来自七个不相关家庭的22位XLP个体[].

男性XLP  虽然患有XLP的男性的皮肤表现与EPP相似，但指出，患有XLP的男性的原卟啉水平明显更高，且肝功能障碍的风险增加。

光敏性  光敏性发作通常发生在婴儿期或儿童期（第一次暴露在阳光下）。在大多数患有XLP的个体中，光敏性是终生的。

大多数XLP男性在暴露于阳光或紫外线后五到30分钟内会出现急性皮肤光敏性。光敏性症状主要是由Soret波段中可见的蓝紫色光引起的，而在长波UV区域中的影响较小。

报告的最初症状为刺痛，灼痛和/或瘙痒，可能伴有肿胀和发红。症状根据阳光照射的强度和持续时间而有所不同。疼痛可能很严重，并且对麻醉性镇痛剂无效，在最初的光毒性反应后持续数小时或数天。症状似乎与可见的皮肤病变不成比例。起泡的病变很少见。

受影响的男性对透过窗户玻璃的阳光也很敏感，玻璃不会阻挡长波UVA或可见光。

皮肤表现 急性光敏性的多发发作可能导致暴露于阳光下的皮肤发生慢性变化（苔藓样变，假性皮囊化，嘴唇周围开槽）和指甲的弧度丧失。双手的背部受到最明显的影响。

严重的疤痕很少见，色素沉着过多或不足，皮肤易碎和多毛症也很罕见。

与其他皮肤卟啉症不同，起泡和疤痕很少发生。

肝胆表现  原卟啉不经肾脏从尿中排泄，而是由肝脏吸收并在胆汁中排泄。胆汁中积累的原卟啉会形成结石，减少胆汁流量，并损害肝脏。原卟啉性肝病可能会引起背部疼痛和严重的腹痛（尤其是在右上腹）。

有关XLP和肝病的信息有限。 XLP肝功能障碍的风险（在5/31人中观察到）高于EPP-AR的风险[]。美国的一项 研究表明，患有XLP的男性中有40％的人有肝酶异常的病史，而使用EPP-AR的人中则有33％。患有XLP的男性中有40％患有胆结石，患有XLP的女性中有33.3％患有胆囊结石，而具有EPP-AR的个体则有22.1％。

请注意，下面提供的有关肝脏受累的信息是基于 autosomal recessive EPP（常染色体隐性EPP）中肝脏疾病的经验。原卟啉部分组成的胆结石可能在XLP患者中出现症状，因此应作为肝功能不全患者胆道阻塞的原因予以排除。

威胁生命的肝并发症发生之前，血浆和红细胞原卟啉水平升高，肝功能检查恶化，光敏性增加以及原卟啉在肝细胞和胆管中的沉积增加。晚期肝病可能伴有运动神经病，类似于acute porphyrias（急性卟啉病）。某些合并症，例如病毒性肝炎，酗酒和使用口服避孕药，可能会损害肝功能或原卟啉代谢，在某些情况下可能会导致肝病[].

血液学的   XLP中可能发生贫血和铁代谢异常。可见轻度贫血​​伴低色素小细胞增多或网织红细胞增多症；但是，没有或有轻微的溶血。在最近的一系列研究中，患有XLP的男性中有30％患有贫血，而患有XLP的女性中有75％患有贫血[]。

维生素D缺乏症 无日晒的XLP患者有维生素D缺乏症的风险[, , ].

诱发因素 与急性肝卟啉病的诱发因素不同，XLP唯一已知的诱发因素是阳光。

女性XLP

X-chromosome inactivation的结果是杂合女性中XLP的 ，如男性的严重到无症状。 XLP女性症状发作的中位年龄为11岁。暴露于阳光下后，症状发作的时间从十分钟之内到无[].

病理生理学

骨髓网织红细胞被认为是在胆汁和粪便中分泌的原卟啉积累的主要来源。循环红细胞中大多数过量的原卟啉存在于一小部分细胞中，而原卟啉从这些细胞中漏出的速率与其原卟啉含量成正比。

患有XLP的人的皮肤对400 nm附近的可见蓝紫色光最大敏感，这对应于所谓的“ Soret band”（窄峰吸收最大值，这是原卟啉和其他卟啉的特征）。当卟啉吸收光时，它们进入激发能态。该能量可能以荧光形式释放出来，并通过形成单线态氧和其他可能导致组织和血管损伤的氧自由基释放出来。这可能涉及脂质过氧化，氨基酸氧化以及细胞膜中蛋白质的交联。

补体系统的光活化和组胺，激肽和趋化因子的释放可能介导皮肤损伤。组织学变化主要发生在上层真皮，包括无定形物质的沉积，这些物质包含免疫球蛋白，补体成分，糖蛋白，糖胺聚糖和血管周围的脂质。该疾病暴露于光后立即证明了上层真皮中的毛细血管内皮细胞的损害 [].

对原卟啉症患者的长期观察通常显示红细胞，血浆和粪便中原卟啉水平的变化很小[]。相反，严重的肝并发症一旦发生，通常伴随着原卟啉在红细胞，血浆和肝脏中积累的增加。铁缺乏症和损害肝功能的因素有时也会导致原卟啉积累。原卟啉的肠肝循环可能有利于其在肝中的返回和保留，特别是在肝功能受损时。肝损害可能至少部分是由于原卟啉本身的积累所致。由于该卟啉是不溶的，它倾向于在肝细胞中形成晶体结构，可以损害肝细胞中的线粒体功能，并且可以减少肝胆的形成和流动[].

基因型-表型相关

由于已知患有XLP的家族数量有限，因此尚未鉴定出 genotype-phenotype correlations的相关性。

外显率

XLP在男性中似乎是100％的外显率。

在女性中，临床变异性归因于 X-chromosome inactivation。有症状的女性已有报道[, ].

命名法

尽管有时被认为是XLP的同义词，但术语“造血原卟啉病， X-linked dominant”是不正确的，不应使用：在所有X连锁代谢性疾病中，女性的范围从无症状到严重，正如在男性亲戚中看到的。

患病率

XLP的患病率未知。

遗传相关（等位基因）疾病

X-linked铁粒幼细胞性贫血是已知与ALAS2中的致病变异有关的唯一其他，是由整个ALAS2的致病性 变异引起的。

鉴别诊断

X-linked 卟啉病（XLP）的其他原因包括：

  •    多形性日光疹
  •     太阳荨麻疹
  •     药物诱导的光敏性

偶尔在骨髓增生异常综合症中观察到的获得性迟发性皮肤光敏性和红细胞原卟啉蛋白升高的，是由于(s) 或18缺失而降低了铁螯合酶活性，大概是由于与该综合征不稳定性相关[Aplin et al 2001, , ].

据报道，在具有的 nonsenseALAS2变异的突发骨髓增生异常综合症 ，可表现为具有光敏性和原卟啉水平升高的晚发性XLP [].

Erythropoietic protoporphyria, autosomal recessive（红细胞生成性原卟啉病，EPP-AR）是由FECH（编码铁螯合酶）中 的致病变异引起的。在临床上，其光敏性和皮肤表现与在XLP男性中所见并没有区别。唯一显著的表型差异是，只有约20％-30％的EPP-AR患者患有某种程度的肝功能障碍，通常是轻度的，肝酶略有升高。但是，高达5％可能会发展为晚期肝病。

与锌螯合的原卟啉相比，EPP-AR中游离的原卟啉水平显著升高(Table 3)。

Table 3

常染色体隐性红细胞生成性卟啉病（EPP-AR）的生化特征

缺陷酶酶活性红细胞尿大便其他
铁
螯合酶		~10%-30% of normal游离原卟啉↑：> 90％游离，<10％锌螯合原卟啉正常原卟啉正常或 ↑血浆卟啉 ↑

可能的其他遗传基因座  据推测，其他位点可能是EPP的原因（即，皮肤的光敏性和红细胞原卟啉的升高）。 英国的分子流行病学研究仅在94％的具有EPP表型的个体中发现了的FECH致病变异或ALAS2 []。 北美人群的研究表明，有4％的EPP表型和原卟啉水平升高的人没有可检测到的FECH或ALAS2致病变异。

最近，在原卟啉水平升高和以 方式遗传的EPP的家庭中，发现了血红素生物合成调节剂CLPX ， []。

处理

初步诊断后的评估

为了确定诊断为X-linked 原卟啉症（XLP）的个体的疾病程度和需求，建议本节总结的评估（如果未进行导致诊断的评估的一部分） [Balwani 2019]:

  •     全面的病史，包括光敏史
  •     全面的身体检查，包括彻底的皮肤检查
  •     评估红细胞原卟啉水平（游离和锌螯合），全血细胞计数（以评估贫血的指标）和铁谱（包括铁蛋白）以监测铁的储存
  •     肝病评估：
    • 肝功能检查 （包括血清氨基转移酶）
    • 影像学研究，如腹部超声检查，如果怀疑有胆石症
    • 诸如Fibroscan®之类的较新的成像方式可能对评估肝纤维化有用。但是，这尚未在  erythropoietic protoporphyria, autosomal recessive (EPP-AR) or或XLP中得到验证。
    • 可能需要进行肝活检以评估原卟啉性肝病。
  •   维生素D研究评估缺乏症，因为人由于避免日晒而容易出现维生素D不足
  • 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师   

表现治疗

急性光敏性。尽管已经提出了几种治疗方法，但是大多数仅在单个个体或少数患者中尝试过。

  •     指示使用防护服，包括长袖，手套和宽边帽。
  •     用于汽车和窗户的保护性有色玻璃可防止暴露于紫外线。灰色或烟色滤镜仅提供部分保护。
  •     局部防晒霜通常无效。但是，某些含有导致色素沉着增加的面霜的晒黑产品可能会有所帮助。含有物理反射剂（例如氧化锌）的防晒霜通常是有效的，但不是所有人都可接受的化妆品。
  •     口服Lumitene™（β-胡萝卜素）（120–180 mg / dL）如果调整剂量以维持血清胡萝卜素水平在10-15μmol/ L（600-800μg/ dL），可以提高对光照的耐受， 类胡萝卜素导致皮肤轻度变色。 β-胡萝卜素的有益作用可能涉及单线态氧或自由基的淬灭。但是，约25项研究系统评价显示，可用数据无法证明包括β-胡萝卜素，N-乙酰半胱氨酸和维生素C在内的治疗效果[Minder et al 2009].
  •     Afamelanotide（Scenesse®）是一种控释，长效，刺激黑色素细胞的激素类似物，可通过与melanocortin-1受体结合而增加双榄素，并通过增加色素沉着和抗氧化特性提供光保护作用[Harms et al 2009, Minder 2010].
Afamelanotide在美国和欧洲的III期临床试验中显示出积极的结果[Langendonk et al 2015]。 在欧洲的长期研究显示，药物具有良好的依从性，临床有效性和改善的生活质量 [Biolcati et al 2015]。 2014年，该药物已获欧洲药品管理局批准用于EPP 患者，并于2019年10月获得FDA批准。


肝病   治疗可能伴随运动神经病的肝并发症困难。

  •     胆甾胺和其他卟啉吸收剂，例如活性炭，可能会中断原卟啉的肠肝循环并促进其粪便排泄，从而有所改善[McCullough et al 1988].
  •     血浆置换和静脉血红素有时是有益的[Do et al 2002].
  •     在患有严重原卟啉性肝病的个体中，已经进行了肝移植作为挽救生命的措施[McGuire et al 2005, Wahlin et al 2011b]。然而，许多移植接受者在移植肝脏中经历了原卟啉性肝病的复发。肝功能不全的患者需要进行骨髓肝移植联合治疗，以防止将来同种异体移植物造成损害[Rand et al 2006]，已有报道顺序进行的肝骨髓移植已经成功治愈了原卟啉性肝病 [Wahlin & Harper 2010].
  •     在某些情况下还尝试了不进行肝移植的骨髓移植。患有XLP和IV期肝纤维化的2岁儿童接受了造血祖细胞移植治疗，稳定了他的肝脏疾病，从而避免了肝移植 [Butler et al 2015].

其他

  •     建议维生素D补充，因为患者由于避免日晒而容易出现维生素D不足。
  •     建议免疫治疗甲型和乙型肝炎。
  •     患有贫血和低铁蛋白水平的XLP患者可以尝试补充铁。

    Whatley et al [2008]报告了一些证据，这些证据表明XLP男性的铁存储减少。在一名铁缺乏症患者中，铁的补充减少了原卟啉的积累并纠正了贫血。随后的报道表明，补充铁可以改善XLP中原卟啉水平，肝损伤和贫血[Landefeld et al 2016]。在XLP患者中使用口服铁补充剂的一项初步研究显示原卟啉水平降低 [Balwani 2019].

监测

Table 4

X连锁原卟啉症患者的推荐监测

系统/关注评价
频率
红细胞
原卟啉水平&
血浆总卟啉
游离 &锌螯合
每年
贫血
 全血细胞计数 w/indices
每年
铁储备耗竭血清铁蛋白水平每年
肝脏受累肝功能（肝转氨酶）每年
超声检查（如果怀疑有胆石症）据提示
Fibroscan®评估肝纤维化据提示
维生素D缺乏症维生素D 25-OH含量，无论是否接受补充剂Yearly

US = 超声

避免的药物/情况

以下是适当的：

  •     避免日光和紫外线
  •     在肝功能不全的患者中，避免饮酒和可能引起胆汁淤积的药物（例如雌激素）
  •     对于胆汁淤积性肝功能衰竭的患者，在手术室使用人造滤光片保护滤光片，以防止在诸如内窥镜检查和外科手术等过程中造成光毒性损害 [Wahlin et al 2008]

评估处于危险中亲戚

阐明高危新生儿或婴儿家庭成员的遗传状况是适当的，以便尽早确定将从早期干预（防晒）和常规监测中受益的人 (Table 4)。

评估包括：

  •     如果在家庭成员中发现了ALAS2，则进行靶向 ；
  •     如果家族中致病性变异未知，则以游离原卟啉为主的检测红细胞原卟啉水平显著升高。

有关与目的相关的高危亲属测试的问题，请参阅Genetic Counseling 。

孕期管理

XLP中没有有关妊娠管理的信息。根据 autosomal recessive EPP的经验，XLP不可能使怀孕复杂化[Poh-Fitzpatrick 1997].

正在调查的疗法

MT-7117是一种口服小分子，可作为黑皮质素1受体激动剂并增加皮肤色素沉着，目前已完成II期临床试验。计划针对MT-7117进行针对成人和儿童的III期临床试验。

在美国搜索ClinicalTrials.gov ，在欧洲搜索EU Clinical Trials Register，以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。

遗传咨询

遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 下一节讨论遗传风险评估以及家族史和遗传测试的使用，以阐明家族成员的遗传状况。 本部分的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或伦理问题，也不能替代遗传专家的咨询。 —编者

遗传方式

根据定义，X-linked 原卟啉以X连锁的方式遗传。

家庭成员的风险

男性的父母

  •     男性的父亲不会患有该疾病，也不会成为ALAS2 的。因此，他不需要进一步的评估/测试。
  •     在一个有一个以上患者的家庭中，一个患病男性的母亲是一个。注意：如果一个女人有一个以上的受影响孩子，而没有其他受影响的亲戚，并且如果在她的白细胞DNA中无法检测到ALAS2 ，那么她很可能患有。没有有关XLP中种系镶嵌的频率的数据。
  •     如果男性是唯一 家庭成员（即病例），则母亲可能是 ，或者受影响的男性可能患有de novoALAS2，在这种情况下，母亲不是 。没有关于XLP中新发致病性变异频率的数据。

女的父母

  •     女性可能从她的母亲或父亲那里继承了ALAS2，或者致病性变异可能是 de novo。
  •     对父母的详细评估和大家庭史的回顾可能有助于将具有新生致病性变异的先证者与具有遗传致病性变异的先证者区分开。母亲（可能是父亲，或随后是父亲）的分子遗传学测试可以确定ALAS2致病变异是否已遗传。

男性的同胞。同胞的风险取决于母亲的遗传状况：

  •     如果的母亲患有ALAS2，则每次怀孕传播它的机会为50％。遗传致病变异的男性将是患者。继承致病性变异的女性将是杂合子，可能是无症状的，或具有 X-chromosome inactivation 的轻度至重度失调的临床表现（请参见Penetrance）。
  •     如果男性 代表 病例，并且如果在母亲的白细胞DNA中未检测到ALAS2 ，则同胞患病的风险略高于普通人群（尽管仍<1％ ），因为可能会产生孕产妇的。

女性的同胞  同胞的风险取决于父母的遗传状况：

    如果的母亲患有ALAS2，则每次怀孕遗传它的机会为50％。遗传致病变异的男性将 。遗传致病性变异的女性将是杂合子（见男性先证者同胞）。

  •     如果的父亲患有ALAS2 ，他将把变异遗传给他的所有女儿，而不会遗传给儿子。
  •     如果女性代表 病例，并且如果在任一亲本的白细胞DNA中均未检测到ALAS2，则同胞受累的风险略高于普通人群（尽管仍低于1％ ），因为可能存在父母的l.。

男性的后代。受影响的男性将ALAS2 传播给：

  •     他们所有的女儿都是杂合子，可能没有症状，或者临床表现从轻度到重度不等，这取决于 X-chromosome inactivation的有利与不利（参见 Penetrance）；
  •     他们的儿子都没有。

女的后代  患有ALAS2 的女性有50％的机会将致病变异传播给每个孩子：

  •     遗传 的男性将是 。注意：无症状或轻度症状的女性患上患男孩的风险较高，这些男孩可能有较早发作，更严重的症状。
  •     遗传的女性将是杂合子（见男性的后代）。

其他家庭成员

  •     对其他家庭成员的风险取决于 '父母的身份：如果父母患有 ，则他或她的家庭成员可能处于危险之中。
  •     注意：分子遗传学检测可能能够识别 de novo 的家庭成员，这些信息可能有助于确定大家庭的遗传风险状况。

相关的遗传咨询问题

有关评估以早期诊断和治疗为目的的高风险亲戚的信息，请参阅《管理，Evaluation of Relatives at Risk 》。

家庭计划

  •     确定遗传风险和讨论是否可以进行产前检查的最佳时间是在怀孕之前。
  •     向遭受 或有患ALAS2 风险的年轻人提供 （包括讨论对后代和生殖选择的潜在风险）是适当的。

DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。由于测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会改善，因此应考虑患者的DNA储藏。

产前检测和植入前基因检测

一旦在一个家庭成员中确定了ALAS2，就可以对风险较高的妊娠进行产前检查，并进行preimplantation genetic testing 。

在医学专家之间以及在家庭内部，关于使用产前检查的观点可能存在差异，特别是如果考虑将检查用于终止妊娠而不是早期诊断的时候。尽管大多数中心将有关产前检查的决定视为父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。

资源

GeneReviews工作人员选择了以下特定疾病和/或综合保护组织和/或登记册，以保护患有该疾病的个人及其家人。 GeneReviews对其他组织提供的信息概不负责。 有关选择标准的信息，请单击 here.

  • American Porphyria Foundation (APF)
    915 St. Elmo Avenue
    Suite 200
    Bethesda MD 20814
    Phone: 866-APF-3635 (toll-free); 301-347-7166
    Email: porphyrus@porphyriafoundation.com
  • European Porphyria Network
    Email: contact@porphyria.eu
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • Swedish Porphyria Patients' Association
    Karolinska Universitetssjukhuset
    Huddinge M 96
    Stockholm Stockholms Lan SE-141 86
    Sweden
    Phone: +46 8 711 56 09
    Email: porfyrisjukdomar@gmail.com

分子遗传

分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于GeneReview中的其他信息：表中可能包含最新信息。 —编者。

Table  A

X连锁卟啉病：基因和数据库

基因染色体位点蛋白基因数据库HGMDClinVar
ALAS2Xp11 - .215-aminolevulinate synthase, erythroid-specific, mitochondrialALAS2 databaseALAS2ALAS2

数据来自以下标准参考文献：HGNC的 ； OMIM的 ； UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD，ClinVar）的描述，请单击here。

Table  B

X连锁卟啉病的OMIM条目 (View All in OMIM)

300752PROTOPORPHYRIA, ERYTHROPOIETIC, X-LINKED; XLEPP
301300DELTA-AMINOLEVULINATE SYNTHASE 2; ALAS2

分子发病机理

ALAS2编码一种红细胞特异性5-氨基乙酰丙酸酯合酶；正常同工型 (NP_000023.2)具有587个氨基酸残基，其中包括49个氨基酸的转运肽。由11编码的C末端氨基酸以调节酶活性的方式与活性位点或其他辅因子相互作用。

疾病相关的红细胞特异性5-氨基乙酰丙酸酯合酶C末端氨基酸的改变导致ALAS2酶活性增加[Whatley et al 2008, Balwani et al 2013, Bishop et al 2013]，以及游离的和锌螯合的原卟啉的系统性积累，特别是在红细胞和肝细胞中。 5-氨基乙酰丙酸形成的速率增加到一定程度，使得铁插入原卟啉中限制血红素合成的速率，导致原卟啉的积累[Whatley et al 2008].

病因的机制  与XLP相关的所有ALAS2致病变异都位于最后一个 （NM_000032.4的第11外显子）中，并导致效应。迄今为止，已报道的与疾病相关的变异包括 , nonsense和一些小的变异（Table 5）。

ALAS2特定实验室技术注意事项。仅在11（(NM_000032.4）中观察到了导致XLP的变异，该变异编码蛋白质的C末端 [Balwani 2019].

Table  5

值得注意的ALAS2致病变异

参考序列DNA核苷酸
改变		预测到的
蛋白质变化		备注
NM_000032 - .4
NP_000023 - .2		c.1642C>Tp.Glu548TerXLP disease-associated
variants in 11 that
have a
effect
c.1651_1676delp. Ser551ProfsTer6
c.1699_1700delATp.Met567GlufsTer2
c.1706_1709delAGTGp.Glu569GlyfsTer24
c.1736delGp.Gln581SerfsTer13

表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews员工尚未独立验证变异的分类。

GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen - .hgvs.org)的标准命名约定。 有关命名法的说明，请参见Quick Reference。

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本章节注解

致谢

XLP对GeneReviews的贡献部分得到了NIH支持的Rare Diseases Clinical Research Network（NIH资助：5 U54 DK083909）的卟啉症联盟的支持，其中包括：

  • Dr Karl Anderson, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas
  • Dr Montgomery Bissell, University of California, San Francisco, California
  • Dr Herbert Bonkovsky, Carolinas Medical Center, Charlotte, North Carolina
  • Dr John Phillips, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, Utah

作者

Manisha Balwani, MD, MS, FACMG (2013-present)
Joseph Bloomer, MD; University of Alabama, Birmingham (2013-2019)
Robert Desnick, MD, PhD, FACMG (2013-present)
Porphyrias Consortium of the NIH-Sponsored Rare Diseases Clinical Research Network (2013-present)

更新历史

  • 27 November 2019 (bp) 全面更新实时发布
  • 14 February 2013 (me) 内容发布到公开网页上
  • 19 September 2012 (rd) 初稿提交