临床特征。

大多数通过 新生儿筛查发现的短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（SCADD）的婴儿都保持良好状态，并报告了符合诊断标准的无症状亲属。因此，SCDD现在被视为一种生化表型而不是一种疾病。最初在确诊 SCADD 的患者中报告了广泛的临床发现，包括严重的 变形的面部特征、喂养困难/发育不良、代谢性酸中毒、酮症低血糖、嗜睡、发育迟缓、癫痫发作、肌张力减退、肌张力障碍和肌病。但是，也报告了没有症状的个体。在接受发育迟缓的代谢评估检测到的大量受累的个体中，20% 的人发育迟缓、喂养困难和肌张力减退； 22% 有癫痫发作； 30% 有张力减退但没有癫痫发作。相比之下，大多数患有 SCAD 的婴儿是通过扩大新生儿筛查发现的，并且这些婴儿中的绝大多数仍然没有症状。与其他脂肪酸氧化缺陷一样，SCDD 的特征性生化异常可能不存在，除非在生理压力期间，如禁食和生病。临床怀疑SCADD 诊断应额外的测试以排除其他原因。

诊断/测试

存在以下情况时应怀疑SCDD：

• 在非应急条件下（至少两次）血浆中丁酰肉碱 (C4) 浓度增加和/或尿液中乙基丙二酸 (EMA) 浓度增加；
  和
•   双等位基因 ACADS 致病变异

管理   对症治疗：由于大多数 SCAD 患者无症状，因此无需治疗。对于饮食控制或使用肉碱和/或核黄素补充剂，没有普遍接受的建议。

预防主要表现：无需采取预防措施。

监测：在研究基础上对 SCAD 患者进行纵向随访可能有助于更清楚地定义整个生命周期的自然史，包括每年访问代谢诊所以评估生长和发育以及营养状况（蛋白质和铁储备、红细胞或血浆必需脂肪酸浓度和血浆肉碱浓度）。

遗传咨询。SCDD以 常染色体隐性遗传方式遗传。在受孕时，SCADD 患者的每个同胞都有 25% 的机会遗传ACADS 双等位基因的致病性或易感性变异，并可能出现与 SCADD 相关的临床发现，50% 的机会成为 ACADS 致病性变异的 携带者，以及 25% 的机会不是携带者。如果已经鉴定出家族中的致病变异，可以对高危家族成员进行携带者检测，对高危妊娠进行产前检测和植入前遗传诊断是可以的，但不是必需的，也不推荐。

有以下情况存在时，应考虑短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（SCADD） ：

•     在非应急条件下（至少两次）血浆中丁酰肉碱 (C4) 浓度和/或尿液中乙基丙二酸 (EMA) 浓度增加

    和

•     双等位基因 ACADS 致病变异。

大多数通过新生儿筛查识别出的SCADD婴儿都能保持良好状态，已报告了符合诊断标准的无症状亲属。因此，SCDD现在被视为一种生化表型而不是一种疾病。一些受累的个体通过发育迟缓的代谢评估确定。与其他脂肪酸氧化缺陷一样，SCDD 的特征性生化异常可能不存在，除非在应急期间，如禁食和生病。

提示性发现

新生儿筛查呈阳性的婴儿以及具有支持性临床和实验室检查结果的有症状个体应怀疑短链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 (SCADD)：

新生儿筛查 (NBS) 结果阳性

SCADD 的 NBS 主要基于通过串联质谱法酰基肉碱分析中血液 C4（丁酰肉碱）升高的 。

注意：(1) 单独 C4 的正常范围因州而异，需要与美国医学遗传学学院 (ACMG) ACT Sheet一致的确认测试。 (2) 异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症 (IBDD) 导致异丁酰肉碱升高，异丁酰肉碱是一种 NBS 也可检测到的 C4 种类，必须通过额外的实验室测试与 SCADD 区分开来。

高于筛查实验室报告的临界值的 C4 值被认为是阳性，需要额外的生化检测，在大多数情况下需要 分子遗传学检测来确定诊断（见Establishing the Diagnosis）。

有症状的个体   对于 NBS 未发现异常的有症状个体，以下非特异性临床特征和初步实验室检查结果支持 SCAD 的诊断：

•     临床发现   张力减退、肌张力障碍、癫痫、与疾病相关的代谢性酸中毒和/或低血糖[Corydon et al 2001]
•     初步实验室发现   生化评估中血浆 C4 浓度升高和/或尿液中乙基丙二酸 (EMA) 浓度升高

              注意：因为仅这些代谢物升高并不是 SCAD 特有的，所以需要进行后续测试以确定或排除 SCAD 的诊断（参见Establishing the 

Diagnosis）。

建立诊断

SCAD的诊断建立在先证者生化检测典型异常且经分子遗传学检测出ACADS的双等位基因的致病变异鉴定（见Table 1）。

注：两种常见变异可能导致生化表型，但无临床相关性（见 Table 1 脚注 4）。

生化检测

•     酰基肉碱谱测试用于确认 C4 升高。
•     尿酰基甘氨酸  随机尿样可用于区分丁酰甘氨酸和异丁酰甘氨酸，并检测升高的乙基丙二酸 (EMA)，作为新生儿筛查阳性后的确定性测试或大龄儿童和成人的SCAD诊断性测试的一部分。
•     尿液有机酸  可以收集随机尿液样本以检测 EMA 和二羧酸，这可能有助于确认新生儿筛查异常或在急性疾病期间诊断。有症状的大龄儿童和成人的尿液有机酸筛查可能会发现 EMA 升高 [Pedersen et al 2008]。

分子遗传检测方法取决于临床发现，可以包括基因-靶向检测（单基因检测、multigene panel）和复合基因组的检测（常包括外显子组测序和exome array）的组合。

基因靶向测试需要临床医生确定可能涉及哪些基因（s），而 基因组的测试则不需要。具有 Suggestive Findings中描述的独特 SCAD 实验室检查结果的儿童可能会使用基因靶向检测（见Option 1）进行诊断，而有症状的个体具有非特异性支持性临床和实验室检查结果（即未接受过 NBS 或 NBS 正常的患者）而未考虑 SCAD 诊断的患者更有可能使用综合基因组检测进行诊断（参见Option 2）。

 Option 1 当 NBS 和他实验室检查结果提示 SCAD 的诊断时，分子遗传学检测方法可包括单基因检测或使用multigene panel：

• 单基因检测  如果临床上有必要先进行 序列分析， 如果仅发现一种或不存在 致病性变异 ，可考虑进行deletion/duplication analysis；然而，迄今为止，尚无报告涉及 ACADS 的大缺失或复杂重排的SCDD 。
  

          注意：两种常见的 ACADS 变异， c.511C>T和c.625G>A，具有反式致病性变异会导致 SCAD 生化异常。新生儿纯合性 c.625G>A变异的实验室测试值与 受累的（例如，具有 2 个致病变异）新生儿的实验室测试值重叠。这些变异与 SCDD 的临床表现无关。

• 包含 ACADS 和可能相关基因（参见Differential Diagnosis）的multigene panel 最有可能以最合理的成本确定疾病的遗传原因，同时减少 意义不确定的变异和不能解释表型的变异产生。注：（1）panel 中包含的基因和用于每个基因的检测的诊断 敏感性因实验室而异，并且可能会随着时间的推移而改变。 (2) 一些多基因套餐可能包括与本 GeneReview 中讨论的病症无关的基因。 (3) 在一些实验室中，套餐选项可能包括定制实验室设计的套餐和/或定制的以表型为重点的 外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。 (4) panel 中使用的方法可能包括 序列分析, deletion/duplication analysis和/或其他基于非测序的测试。

          有关多基因套餐的介绍，请单击here。可以在here找到有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息。

临床表现

最初报告了广泛的临床发现，这些发现是在那些确诊的短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（SCAD）中，包括严重 变形的面部特征、喂养困难/发育迟缓、代谢性酸中毒、酮症性低血糖、嗜睡、发育迟缓、癫痫发作、肌张力减退、肌张力障碍和肌病。然而，也报告了没有症状的人。

SCAD 最早见于 2 例尿乙基丙二酸 (EMA) 排泄增加的新生儿；诊断在皮肤成纤维细胞中得到了酶促证实 [Amendt et al 1987]。其中一名婴儿死于严重的新生儿酸中毒，这是典型的有机酸血症。然而，在过去 20 年中，对生化表型患者 SCDD 自然史的更多经验确定了比最初预期的更广泛的 表型谱。

由于大多数SCAD通过 新生儿筛查发现的婴儿已经很好地进行了诊断，因此所报道的临床表现与 SCAD 缺陷的关系受到质疑[Waisbren et al 2008]。最近基于新生儿筛查鉴定的文献表明，SCAD 能导致与临床无关的生化表型，尽管少数文献中报道了与 SCAD 相关的一些临床表型 [van Maldegem et al 2006, Jethva et al 2008, van Maldegem et al 2010c, Gallant et al 2012, Tonin et al 2016, Nochi et al 2017].

关于 SCAD 临床相关性的最令人信服的研究报告在 5 年期间在加利福尼亚筛查的 2,632,058 名婴儿中的 76 名婴儿中进行 [Gallant et al 2012]. 。对 31 名婴儿进行了临床随访，其中没有人有任何提示代谢紊乱的发现。其中 7 名婴儿用分子检测具有两种纯合性或 复合杂合致病性变异 ，8 名具有一种致病性变异以及 c.511C>T or c.625G>A 变异（见Table 1），并且七个具有两个等位基因，即 c.511C>T 或 c.625G>A。在对 12 名生化结果提示 SCDD 的人进行的另一项研究中，有 10 人在三周龄前被确定。所有人都没有症状或报告有轻度肌张力减退 [Tonin et al 2016]。两个具有不同症状的老年人仅显示具有常见的良性多态性变异。

所有关于 SCAD 的既往报告都回顾性地确定了有症状的个体；许多此类报告没有区分真正的缺陷和 c.511C>T 或 c.625G>A变异。 Pedersen et al [2008] 总结了 114 名个体的研究结果，其中大部分是接受发育迟缓代谢评估的儿童。在 114 名发育迟缓的人中，确定了三个亚组：

• 23 (20%) 人无法健康生长、喂养困难和肌张力减退
  
• 25 (22%) 人癫痫发作
  
• 34 (30%) 有肌张力减退但无癫痫发作
  

通过家族研究或通过 新生儿筛查确定的四个人没有症状。

荷兰的一项回顾性研究中，van Maldegem et al [2006]确定了 31 名符合 SCAD 生化和分子诊断标准并且拥有足够的健康和发育信息的个体。最常报告的临床发现是发育迟缓（16 人；在 15 人中指定为“非严重”）、癫痫（11 人；所有个体不严重）、行为障碍（8 人；在 5 人中不严重）和低血糖病史（6；在 5 中不严重）。随访时间为 1 至 18 年：2 人临床恶化，12 人临床表现无变化，8 人改善，9 人完全康复。此外，三名父母和六名同胞的 ACADS 基因型与先证者相同；九名同胞中有八名的 C4 和/或 EMA 水平升高，六名同胞中的一名在第一年有短暂的喂养困难。

在对十名 受累的 Ashkenazi Jewish血统的个体进行的一项研究中，八名患有发育迟缓，四名患有肌肉活检证实的多小核肌病 [Tein et al 2008]。已经注意到，患有肌病且报告为多小核疾病的 SCAD 患者尚未经过全面评估，并且可能有其他不相关的肌肉疾病原因，例如 RYR1 或 SELENON (SEPN1) 的致病性变异[van Maldegem et al 2010c].

与其他脂肪酸氧化障碍一样，受累的个体可能不存在 SCAD 的特征性生化发现，除非在生理应激期间，包括禁食和疾病 [Bok et al 2003, Pedersen et al 2008]。此外，对于大多数被诊断患有 SCAD 的个体， SCAD 的生命早期表现似乎在长期随访期间完全消失。

具有双等位基因的常见变异 (c.511C>T and c.625G>A)的个体在普通人群中非常普遍，以至于这一发现不能代表临床疾病的高风险（见 Molecular Genetics）。在一个等位基因上具有失活 致病性变异和在另一个 等位基因上具有这些变异之一的个体具有介于具有双等位基因常见变异和具有双等位基因失活变异所具有的酶功能障碍。然而，加利福尼亚州 新生儿筛查 数据显示这些婴儿仍然无症状[Gallant et al 2012]。

与怀孕有关的问题。已有报道受累的胎儿母亲的妊娠急性脂肪肝 (AFLP)、先兆子痫和/或 HELLP 综合征，但尚未确定因果关系[Matern et al 2001, Bok et al 2003, van Maldegem et al 2010c].

基因型-表型相关性

目前没有一致的临床表型-基因型相关性。然而，数据表明尿液中生物标志物（乙基丙二酸和甲基琥珀酸）水平与双等位基因的致病性变异及与 每个等位基因的 c.511C>T or c.625G>A变异之间存在相关性[Gallant et al 2012].

患病率

使用相当严格的生化和分子标准，估计荷兰的患病率至少为 1:50,000 [van Maldegem et al 2006].。根据美国加利福尼亚州的发病率数据计算得出的患病率为 1:34,632 或大约 1:35,000[Gallant et al 2012].

SCAD 似乎是泛种族的。

为了确定诊断患有短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 (SCDD) 的个体的疾病程度和需求，建议进行本节中总结的评估（如果诊断时未作）。

初步诊断后的评估

一旦对 SCAD 缺陷进行分子诊断，就无需进行额外的临床评估或进一步随访。

表型治疗

由于 SCDD 现在被视为一种生化表型而不是一种疾病，因此无需治疗。

鉴于缺乏研究，特别是长期随访研究，可以提供与生化遗传学家一起进行的长期随访研究。

预防主要表现

必要的预防措施包括避免禁食超过 12 小时（儿童时期）和适合年龄的心脏健康饮食。对于婴儿和蹒跚学步的幼儿，将需要与年龄相适应的更短的禁食时间限制。 SCAD 不推荐饮食脂肪限制或特定补充 [Bennett 2010, van Maldegem et al 2010a].

监测

在研究的基础上对 SCAD 患者进行纵向随访，包括每年到代谢诊所评估生长发育以及营养状况（蛋白质和铁储备、红细胞或血浆必需脂肪酸浓度和血浆肉碱浓度），可能有助于更清楚地定义其整个生命周期的过程。

评估有风险的亲属

有关为遗传咨询目的而对高危亲属进行测试的相关问题，请参阅Genetic Counseling。

正在研究的疗法

在美国和EU Clinical Trials Register搜索 ClinicalTrials.gov，以获取有关各种疾病和病症的临床研究的信息。

遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 下一节讨论遗传风险评估以及家族史和遗传测试的使用，以阐明家庭成员的遗传状况。 本部分的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或伦理问题，也不是代替遗传学专业人员进行咨询。-编者。

分子病理

大多数患有短链酰基辅酶A脱氢酶 (SCAD) 缺乏症的个体没有表现出许多脂肪酸氧化障碍的典型代谢性酸中毒和低酮性低血糖症特征的观察结果，可能的致病解释包括：

• 仅在 β-氧化循环结束时才需要 SCAD；因此，来自前述脂肪酸氧化步骤的糖异生和生酮能力可能足以满足细胞能量需求 [van Maldegem et al 2010b].
  
• 中链酰基辅酶 A 脱氢酶 (MCAD) 的特异性底物可能部分补偿 SCAD 活性不足 [Bennett 2010].
  
• 虽然发育迟缓和癫痫发作（在其他脂肪酸氧化缺陷中不常见）提高了 SCAD 中与代谢物积累直接相关的神经毒性作用的可能性 [Gregersen et al 2001, Jethva et al 2008, van Maldegem et al 2010c]，因 新生儿筛查确诊的个人临床随访不支持其致病性。
  
  • 乙基丙二酸 (EMA) 抑制肌酸激酶活性，增加脂质过氧化和蛋白质氧化，并降低 Wistar 大鼠大脑皮层中的谷胱甘肽水平 [Chen et al 2003, Schuck et al 2010].
    
  • EMA 在体外抑制电子传递链活性 [Barschak et al 2006].
    
  • EMA 等二羧酸不会穿过血脑屏障，因此在CNS受损中，这是 EMA 毒性导致神经系统发现的另一种可能解释 [Schuck et al 2010].
    

• 
  

   
  

   
          乙基丙二酸 (EMA) 抑制肌酸激酶活性，增加脂质过氧化和蛋白质氧化，并降低 Wistar 大鼠大脑皮层中的谷胱甘肽水平 [Chen et al 2003, Schuck et al 2010]。
          EMA 在体外抑制电子传递链活性 [Barschak et al 2006]。
          EMA 等二羧酸不会穿过血脑屏障，因此会隔离在 CNS 中，这是 EMA 毒性导致神经系统发现的另一种可能解释 [Schuck et al 2010]。
      EMA毒性可能在乙基丙二酸脑病中观察到的神经功能障碍中发挥作用，其特征是由大量丁酰肉碱和EMA积累引起的基底神经节和白质损伤导致精神运动延迟和进行性锥体发现[Barth et al 2010]。然而，乙基丙二酸脑病是由 ETHE1 的致病变异引起的，ETHE1 是编码参与清除活性氧 (ROS) 的线粒体蛋白的基因。因此，EMA 在神经毒性中的直接作用尚不清楚。
      丁酸在 SCDD 中积累，由于其作为组蛋白脱乙酰酶的作用，可以高水平调节基因表达 [Chen et al 2003]。它的挥发性也可能增加其神经毒性[Chen et al 2003, Pedersen et al 2008, Bennett 2010]。
      在诊断为 SCAD 的人中发现的大多数致病性变异，包括 Ashkenazi 犹太人 ACADS 致病性变异 c.319C>T，是导致错误折叠蛋白质的线粒体内聚集的同义变异，表明这种蛋白质聚集本身可能具有细胞毒性 [Gregersen 等等人 2001，佩德森等人 2008，贝内特 2010]。大多数与错误折叠蛋白相关的疾病都表现出线粒体畸形和细胞中氧化应激增加的证据。在一项体外研究中，用 ACADSc.319C>T 变体转染的星形胶质细胞积累了活性氧 (ROS)，并表现出与可能导致细胞凋亡的裂变缺陷一致的线粒体畸形 [Schmidt et al 2010]。因此，对 SCAD 蛋白错误折叠的影响可能受到遗传背景的调节，进而可能导致疾病的表达度 [Tein et al 2008, Schmidt et al 2010]。
  

• EMA toxicity may play a role in the neurologic dysfunction observed in ethylmalonic encephalopathy, characterized by psychomotor delays and progressive pyramidal findings resulting from basal ganglia and white matter damage caused by accumulation of large amounts of butyrylcarnitine and EMA [Barth et al 2010]. However, ethylmalonic encephalopathy is caused by pathogenic variants in ETHE1, the 基因 encoding a mitochondrial protein involved in scavenging reactive oxygen species (ROS); thus, a direct role for EMA in neurotoxicity is not clear.
  
• Butyric acid, which accumulates in SCADD, can modulate 基因 expression at high levels as a result of its action as a histone deacetylase [Chen et al 2003]. Its volatile nature may also add to its neurotoxic qualities [Chen et al 2003, Pedersen et al 2008, Bennett 2010].
• Most pathogenic variants identified in persons diagnosed with SCADD, including the Ashkenazi Jewish ACADS 致病性变异 c.319C>T, are 错义 variants that lead to intramitochondrial aggregation of misfolded protein, suggesting that this protein aggregation itself could be cytotoxic [Gregersen et al 2001, Pedersen et al 2008, Bennett 2010]. The majority of diseases associated with misfolded proteins exhibit mitochondrial dysmorphology and evidence of increased oxidative stress in cells. In one in vitro study, astrocytes transfected with ACADSc.319C>T variant accumulated reactive oxygen species (ROS) and demonstrated mitochondrial dysmorphology consistent with a fission defect that could contribute to cellular apoptosis [Schmidt et al 2010]. Thus, it is possible that the effect on SCAD protein misfolding could be modulated by genetic background, which in turn would lead to 可变的表现度 of disease [Tein et al 2008, Schmidt et al 2010].

Gene structure.ACADS is approximately 13 kb long; the transcript NM_000017.2 comprises ten exons and includes 1,238 nucleotides of coding sequence [Jethva et al 2008]. For a detailed summary of 基因 and protein information, see Table A, Gene.

Pathogenic variants. At least 70 ACADS pathogenic variants, most of which are 错义, have been reported.

Common (susceptibility) variants. Two 错义 variants have been reported (Table 2) [van Maldegem et al 2010c]. Most individuals who are 纯合性 for either variant are asymptomatic, although the presence of the variants has been proposed to represent a susceptibility state that requires one or more other genetic factors (e.g., a pathogenic ACADS variant intrans) or environmental factors to be present for disease to develop [Gregersen et al 2001, van Maldegem et al 2010c].

• c.511C>T in 外显子 5
• c.625G>A in 外显子 6

Both variants are relatively common in the general population.

• In a study of 694 newborns in the United States, approximately 6% were c.625G>A 纯合性, 0.3% were c.511C>T homozygous, and 0.9% were 复合杂合 (one 等位基因 with each variation) [van Maldegem et al 2010c]. This provides an 等位基因频率 of 0.22 for the c.625G>A variant and 0.03 for the c.511C>T variant.
• In the US, 7% of the population is estimated to be either 纯合性 or 复合杂合 for one of these common variants [Lindner et al 2010]. Individuals homozygous for one of the variants have a higher incidence of increased excretion of EMA [Bennett 2010].
• In one European study, 14% of controls were 纯合性 for one of the variants as compared to 69% of 133 subjects with increased urinary EMA excretion.

Normal 基因产物. Short-chain-specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial (SCAD) like all of the acyl-CoA dehydrogenases (ACAD), is a flavoprotein synthesized in the cytosol as a precursor protein. The precursor protein is transported to the mitochondria and further processed into a mature form via proteolytic cleavage of a mitochondrial targeting (transit) peptide at the amino terminus [Battaile et al 2002].

Abnormal 基因产物. Nearly all individuals identified with SCAD deficiency described to date have pathogenic 错义 variants that lead to protein misfolding, which has been postulated to cause pathologic cellular effects of SCAD [Schmidt et al 2010]. Although the loss of SCAD enzymatic activity clearly leads to the accumulation of abnormal organic acids, no specific clinical syndrome has been substantiated when unbiased patient populations are assessed. Aggregation of abnormally folded SCAD protein in patient cells is distinct and may lead to otherwise unexpected cellular toxicity [Schuck et al 2010]. Moreover, SCAD misfolding is aggravated by environmental factors that may vary depending on the individual and may interact with currently uncharacterized factors, constituting a possible risk factor for disease [Gregersen et al 2001, Pedersen et al 2008, Bennett 2010, Schuck et al 2010].

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