【初稿】 Amyotrophic Lateral Sclerosis Overview

Amyotrophic Lateral Sclerosis Overview

葛雷克氏症；渐冻人
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, MS, CGC and , MD.

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翻译者：王萍,金润铭

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2019-07-12 11:46:48.

简介

临床特征   肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性神经退行性疾病，涉及上运动神经元（UMN）和下运动神经元（LMN）。 UMN征兆包括反射亢进，伸肌腱反应，增加的肌张力和地形表现。 LMN体征包括虚弱，肌肉萎缩，反射不足，肌肉痉挛和肌束震颤。初步陈述各不相同，受影响的个体通常表现为四肢不对称的局灶性无力（绊脚或握力减退）或延髓发现（构音障碍，吞咽困难）。其他发现可能包括肌肉震颤，肌肉痉挛和不稳定的情绪，但不是情绪表现。无论最初的症状如何，萎缩和虚弱最终都会影响其他肌肉。在没有已知家族史的个体中，平均发病年龄为56岁，在有一个以上 家庭成员（ALS或FALS）的个体中，平均发病年龄为46岁。平均病程约为三年，但可能有很大差异。死亡通常是由呼吸肌的损害引起的。

诊断/检测  ALS的诊断基于临床特征，电诊断测试以及排除具有相关症状的其他健康状况。分子遗传学检测在遗传亚型和遗传咨询的诊断中起着重要作用。

遗传咨询  肌萎缩侧索硬化症可以, 或 X-linked方式遗传。遗传咨询和风险评估取决于具体基因诊断的准确确定。

管理   治疗表现：治疗是姑息性的。患有ALS的个体可能受益于多学科团队的护理，该团队包括神经科医生，受过专门训练的护士，肺病专家，语言治疗师，物理治疗师，职业治疗师，呼吸治疗师，营养师，心理学家，社会工作者和遗传学专家。利鲁唑是目前FDA批准的唯一用于治疗ALS的药物。使用三环类抗抑郁药和其他抗胆碱能药物可以减少延髓症状患者的口腔分泌物。可以使用抗抑郁药来控制假性延髓的影响。通过增稠液体和使固体食物变泥可以减轻吞咽困难，并且最终通过使用胃造口管来帮助维持热量摄入和水合作用。巴氯芬和苯二氮卓类药物可以帮助缓解痉挛和肌肉痉挛。字母板和计算机辅助设备可以帮助沟通。其他辅助设备，如步行器，轮椅，浴室改装，医院病床和霍尔升降机可以帮助日常生活活动。通气辅助可包括BIPAP和/或机械通气。终末期的临终关怀是有益的。



定义

ALS的临床表现

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性神经退行性疾病，涉及上运动神经元（UMN）和下运动神经元（LMN）。位于额叶运动皮层的上运动神经元将其轴突通过大的皮质真皮束传递到脑干（corticobulbar神经元）和脊髓（corticospinal神经元），以影响下运动神经元（LMS）的活动。对LMN的额外UMN影响通过脑干的下行路径进行。 ALS中的UMN体征包括反射亢进，伸肌腱反应和增加的肌张力。下运动神经元，位于脑干和脊髓，神经支配横纹肌。 ALS中的LMN体征包括虚弱，肌肉萎缩（萎缩），低反射，肌肉痉挛和肌束震颤。

临床特征  早期疾病中出现的症状可能有所不同。受影响的个体最常出现四肢不对称的局灶性无力（绊脚或握力不良）或延髓发现（构音障碍，吞咽困难）。其他发现可能包括肌肉震颤，肌肉痉挛和情绪不稳定，但不是情绪表现。通常在其他疾病中未见的ALS的诊断特征是在肌肉萎缩的节段区域中存在反射亢进，没有伴随感觉障碍。

在就诊时，肢体受累的发生频率高于延髓受累。下肢发作最常见于ALS [Mulder et al 1986, Siddique 1991]。可以识别ALS的各种亚型：

  • “进行性延髓麻痹”，表现为语言障碍和吞咽困难;
  • 肢体发病的ALS;
  • 进行性肌萎缩，其中仅涉及下运动神经元;和
  • 以UMN为主的ALS。

无论最初的症状如何，萎缩和虚弱最终都会扩散到其他肌肉。

动眼神经元通常对ALS中的变性具有抗性，但在患有长病程的个体中可能是，特别是当通过通气支持延长寿命时。一旦沟通和表达的所有肌肉都瘫痪，个人就会被“锁定”。在某些情况下，眼球运动保持完整，允许通过特殊设备进行通信。

死亡通常是由呼吸肌的损害引起的。

额颞参与  额颞叶痴呆（FTD）是人格和社会行为的深刻变化，其特征在于失去意志和洞察力，社会解除抑制和注意力分散，具有记忆功能的保留[Neary et al 1998]。共同特征包括注意力，抽象，计划和解决问题的认知缺陷，保持感知和空间功能。语言可能优先涉及患有进行性失语症的个体。

大约5％的ALS患者，无论家族史如何，都有FTD，符合Neary et al [1998]]描述的临床标准。在具有显性遗传的ALS / FTD的家族中，一个成员可能具有FTD或ALS或两种情况 [Hosler et al 2000]。

 ALS患者中有30％至50％患有执行功能障碍，但不符合Neary痴呆标准[Portet et al 2000, Lomen-Hoerth et al 2003]。与患有FTD的个体相比，患有ALS的个体可能具有更多微妙的执行功能缺陷，这可能通过常规心理状态检查而遗漏。正式的神经心理学测试可以识别可能被同情和乐观等社会有利特征所掩盖的微妙变化。这些有利的特征已经为处理ALS的专家所知，并导致医疗保健人员与ALS患者之间存在相当大的联系。受影响的个人也普遍受到家庭的欢迎，因为社会关系得以维持，他们的“积极”态度得到了赞赏。

没有额颞叶痴呆的ALS患者表现出执行功能障碍，包括言语和非语言流畅性和概念形成的缺陷，可能在疾病进程的早期就这样做。执行功能障碍更常见于延髓病发作者[Schreiber et al 2005]。

此外，ALS个体的额叶和颞叶可能存在白质结构异常，这些个体没有证据表明认知改变[Abrahams et al 2005]。

相反，Lomen-Hoerth et al [2002]报道，对36例FTD患者进行临床检查，无ALS或FTD家族史，其中6例发生明确的肌萎缩侧索硬化症，另有3例患者出现ALS征象。

病程  散发性ALS（SALS）或不具有ALS家族史的个体中ALS可以与ALS（FALS）或来自至少一位受累的ALS家族的个体中的ALS区分开。它们在临床上相似。然而，SALS的平均发病年龄为56岁[Testa et al 2004]，而FALS的平均发病年龄约为46岁[Juneja et al 1997]。一般而言，症状发作时年龄小于55岁的个体存活时间更长，不论性别如何 [Magnus et al 2002]。 80岁以后被诊断患有肌萎缩侧索硬化的个体比80岁之前发病的个体存活少 1.7年[Forbes et al 2004]。尽管伴有延髓起病的ALS呼吸功能下降得更快，但整体肌肉无力下降的速度更慢 [Magnus et al 2002]。 FALS的进展可能比SALS更快，更长时间，并且可能与特定的致病变异相关[Cudkowicz et al 1997, Juneja et al 1997]。

其他  在SALS中，男性比女性更容易受到，比例为1.3：1。

ALS的外显是年龄和变异依赖的。 50％具有SOD1的个体在46岁时有症状; 90％的人在70岁时出现症状[Siddique 1991]。然而，由于具有高 的家族中的偏倚，这些百分比可能过高估计。

具有两种常见FUS致病变异之一的个体的50％至70％在51岁时具有症状，并且超过90％在71岁时具有症状[Blair et al 2010]。

不易预测某个特征，尽管发病年龄和疾病进展的内在和是常见的[Appelbaum et al 1992]。

建立肌萎缩侧索硬化症的诊断

ALS的诊断需要特征性的临床特征和电诊断检测结果，以及排除其他相关症状的疾病状况（参见ALS的Differential Diagnosis of ALS）。

临床表现   Escorial标准[Brooks et al 2000]被开发用于标准化ALS的诊断用于研究。虽然并非所有临床医生都采用如此严格的标准，但这些标准越来越多地用于日常实践中。他们包括：

存在以下所有内容：

  • 通过临床，电生理或神经病理学检查发现下运动神经元（LMN）变性的证据
  • 通过临床检查证实上运动神经元（UMN）变性
  • 通过历史或检查确定的区域内或其他区域内症状或体征的逐渐扩散

加上缺少以下两种情况：

  • 其他疾病过程的电生理或病理学证据可以解释LMN和/或UMN变性的迹象
  • 其他疾病过程的神经影像学证据可能解释观察到的临床和电生理学征兆。

在中枢神经系统的四个区域（即脑干，颈椎，胸椎或腰骶脊髓）中的UMN和LMN体征的临床证据可以通过仔细的病史和身体和神经系统检查获得。

没有病理学确认的ALS的临床诊断可以通过基于Escorial标准的临床和实验室评估分类为不同的确定性水平[Brooks et al 2000]：

  • 临床确定的ALS   UMN和LMN的在三个区域存在 
  • 临床确定的，实验室支持的ALS    在具有鉴定的引起ALS的变异的个体中，进展性上部和/或下部运动神经元病变在至少一个区域（在没有异常神经系统症状的其他原因的情况下）中出现
  • 临床上可能的肌萎缩侧索硬化症。至少有两个地区存在UMN标志和LMN标志，其中一些UMN标志必然是LMN标志的延伸（即，在其上方）
  • 临床上可能的，实验室支持的ALS。 UMN和LMN功能障碍的临床症状仅在一个区域，或仅在一个区域中存在UMN征象，并且由至少两个肢体中存在的肌电图（EMG）标准定义的LMN症状。
  • 临床可能的肌萎缩侧索硬化    UMN和LMN功能障碍的临床症状仅在一个区域内共同发现，单独在两个或多个区域中发现的UMN症状或在发现临床可能的，实验室支持的ALS无法确定的UMN症状时发现LMN症状。
  • 临床疑似肌萎缩侧索硬化症  一种纯粹的LMN综合症

电诊断测试  肌电图（EMG）可以证明LMN参与临床或临床未受累区域的电生理学证据。

病理  可以基于脑干和脊髓病理学确定ALS的确诊。病理变化：

  • 前角和颅神经VII，X和XI的运动核中的运动神经元的退化和丧失，最常见的是舌下神经核
  • 轴突丢失与外侧皮质脊髓束中髓鞘染色减少。皮质球和皮质脊髓束的变性在中脑的内囊和脑脚的水平被检测到。

虽然感觉丧失在生命中通常不明显，但有些人表现出后感觉区中段的轻度退化。

已经记录了运动皮质中Betz细胞的损失，但由于Betz细胞缺乏，可能会错过。

组织学发现包括在运动神经元的细胞质中存在Lewy样体和Bunina体。 无处不在，被描述为类似绞纱的内含物，几乎总是存在。 SOD1阴性ALS病理学的特征在于ubiquitin阳性，tau阴性和α-突触核蛋白阴性细胞质内含物[Arai et al 2006]。

ALS的鉴别诊断

在建立ALS诊断时要考虑的其他遗传和获得性疾病将在下文讨论[ [Traynor et al 2000]。

遗传性疾病包括以下内容:

  • Spinal and bulbar muscular atrophy （脊髓和延髓肌肉萎缩，SBMA，肯尼迪病）是一种X-linked疾病，通常仅发生于男性，其特征是近端肌无力，肌肉萎缩和肌束震颤。 由于雄激素不敏感，受影响的男性可能患有男子女性型乳房，睾丸萎缩和生育能力下降。 SBMA可以通过缺乏上运动神经元受累，病程缓慢，男子女性型乳房和感觉受累而在临床上与非ALS区别开来。 雄激素受体（AR）的分子遗传学测试可以诊断。 
  • Spinal muscular atrophy （脊髓性肌萎缩症，SMA）是一种 疾病，其特征是脊髓和一些脑干核中的前角细胞功能进行性退化和丧失，导致近端 - 远端 - 对称肌肉无力和萎缩（ 仅限LMN参与）。 虚弱的发作范围从出生前到成年。 SMN的分子遗传学检测鉴定了大多数由SMN突变引起的脊髓性肌萎缩的个体。
     
  • ALS8（也称为SMAIV或Finkel型SMA）可以在一些受累的成人发病的LMN疾病但有UMN表现的个体伴正常SMN测试结果的背景下考虑。 ALS8由VAPB突变引起，并以遗传 [Nishimura et al 2004].
  • 由DCTN1突变引起的远端遗传性运动神经元病变型VIIB是一种成年期早期发病，缓慢进展的 性下运动神经元病，伴有声带受累和保持感觉[Puls et al 2003].
  • 原发性侧索硬化症（PLS）是指在已消除所有其他已知痉挛原因的人中存在缓慢进行性，无并发症的上运动神经元疾病症状。 关于PLS是单独的疾病还是ALS的亚型，存在争议。 上运动神经元占优势的ALS很少，通常是晚期参与LMNs。 成人发病的PLS是疾病，而至少一部分青少年发病的PLS是隐性疾病。 它可能表现为婴儿时期首次出现的进行性上行性麻痹[Strong & Gordon 2005]。 至少一种（ALS2）中的致病变异与ALS和PLS相关（参见 Table 2）。 
  • Hereditary spastic paraplegia （遗传性痉挛性截瘫，HSP）的特征是潜在的进行性下肢无力和痉挛。 如果神经功能障碍局限于进行性下肢痉挛性无力，高张性膀胱，下肢振动感轻度减轻进展到下肢痉挛性无力，偶尔伴有关节位置感缺陷，则HSP被归类为“不复杂”。 “复杂的”HSP伴有其他系统受累或其他神经系统发现，包括癫痫发作，痴呆，肌萎缩，锥体外系障碍或周围神经病变。 非综合征或纯HSP不会缩短寿命。 HSP具有遗传异质性，可以 , 或X-linked方式遗传。
     
  • Hexosaminadase A deficiency （己糖胺酶A缺乏）导致由特定鞘糖脂GM2神经节苷脂的溶酶体内储存引起的一组神经变性疾病。起病可在青少年，慢性和成人发病的氨基己糖苷酶A缺乏缓慢进展并且具有不同的神经系统发现，包括进行性肌张力障碍，脊髓小脑变性，运动神经元疾病，以及在一些患有成人发病的个体中，双相型精神病。  
  • Adult polyglucosan body disease（ 成人聚葡萄糖体病）是一种缓慢进展的UMN和LMN功能障碍疾病，伴有远端感觉丧失，早期神经源性膀胱，小脑功能障碍和40岁以后发病的认知障碍 [Tonin et al 1992, McDonald et al 1993]。 成人聚葡萄糖体病是 并由GBE1突变引起的，该编码糖原分支酶。
     
  • BSCL2-related neurologic disorders（BSCL2相关神经系统疾病）范围包括Silver综合征和Charcot-Marie-Tooth disease type 2病变，远端遗传性运动神经病变V型和痉挛性截瘫17（SPG 17）。 这些疾病的特征包括疾病进展缓慢，上运动神经元受累（即步态障碍伴有锥体征，范围从轻度至重度痉挛，下肢有反射亢进和可变伸肌跖反应），运动神经元受累程度较低（即肌萎缩症）。 腓骨肌和手的小肌肉），异常的振动感，以及pes cavus和其他足部畸形。 症状的发作范围从第一个到第七个十年。  
  • IBMPFD. 与Paget疾病的骨和/或额颞叶痴呆（IBMPFD）相关的包涵体肌病的特征在于成人发病的近端和远端肌肉无力，早发性骨骼Paget病和早产性额颞叶痴呆。 IBMPFD是由 VCP突变引起的，VCP是编码过渡性内质网ATP酶的基因，其与细胞活动相关，包括细胞周期控制，膜融合和泛素 - 蛋白酶体降解途径。

获得性疾病包括颈椎病  脑干或脊髓肿瘤，甲状腺疾病，铅中毒，维生素B12缺乏症，多发性硬化症，伴有隐匿性癌的副肿瘤综合征，运动神经病，重症肌无力，肌无力综合征和包涵体肌炎。

颈椎病伴颈椎管狭窄引起腿部UMN征象和手臂LMN征象应作为鉴别诊断。 因为颈椎病很常见，所以经常在患有ALS的个体中发现。 进行肌电图（EMG）和神经传导速度（NCV）测试以确定LMN疾病的临床证据和程度。

要评估其他有相关症状的健康状况，可以执行以下操作：

  • 脑和/或脊髓的神经影像学
  • 血液研究，如CBC;血清中维生素B12，铅和TSH的浓度;和GM1神经节苷脂自身抗体（有时在自身免疫性运动神经病变中升高）
  • 脑脊液检查可以排除感染或多发性硬化症
  • 与隐匿性癌相关的副肿瘤综合征的血清神经元自身抗体
  • 如所示的肌肉和/或神经活检
  • 如果怀疑有暴露，测试重金属

ALS的患病率

每年新诊断为ALS的人数为1-3：100,000。

患有ALS的个体的患病率大约为4-8：100,000 [Traynor et al 1999]，并且与每年新诊断个体的数量相似，因为人们通常在ALS诊断确定后仅存活2到5年。

肌萎缩侧索硬化症的平均诊断年龄为56岁;年龄在80岁及以上的人的标准化发病率为男性10.2：100,000，女性为6.1：100,000 [Forbes et al 2004]。

除了南太平洋（关岛）ALS /帕金森病/痴呆综合征的发病率较高之外，全球ALS的种族表现相同[Plato et al 2002, Waring et al 2004]。虽然最近的研究表明非洲人群的发病率较低，但需要通过基于人群的前瞻性研究进行验证。

病因

ALS的环境（获得）原因

估计有10％的ALS患者至少有一个其他家庭成员，据说有ALS（FALS）。

多年来，除了物理和饮食因素之外，还提出了许多环境暴露作为ALS原因的可能原因，包括汞，锰和农业中使用的产品（肥料，杀虫剂，除草剂）[Wicklund 2005]。

环境暴露已被提议作为海湾战争退伍军人中ALS发病率增加的解释 [Haley 2003, Horner et al 2003]。 正在进行进一步调查，并为ALS退伍军人开发了一个登记处[Kasarkis et al 2004]。 值得注意的是，诊断为肌萎缩侧索硬化症的退伍军人有权享受退伍军人管理局的医疗保健和残疾福利。

遗传原因

估计有10％的ALS患者至少有一个其他 家庭成员，为 ALS（FALS）。

FALS可以通过进行分类，并通过特定的或染色体进行细分。

常染色体显性ALS（见 Table 1)

Table 1.

常染色体显性遗传ALS的分子遗传学

FALS病患比例位点名称 (基因 1)疾病蛋白名称
20%ALS1 (SOD1)FALSSuperoxide dismutase (Cu-Zn)
RareALS3 (18q21)FALS
RareALS4 2 (SETX)Motor neuropathy with pyramidal featuresProbable helicase senataxin
~4%ALS6 (FUS/TLS)FALSRNA-binding protein FUS
RareALS7 (20p13)FALS
RareALS8 2 (VAPB)Finkel type SMA or SMA IVVesicle-associated membrane protein-associated protein B/C
Rare 3ALS9 (ANG)FALSAngiogenin
1%-4%ALS10 (TARDBP)TARDBP-related amyotrophic lateral sclerosisTAR DNA-binding protein 43
RareALS11 (FIG4)FALSPolyphosphoinositide phosphatase
23%-30%ALS/FTD 2 (C9orf72)C9orf72-related FTD/ALSUncharacterized protein C9orf72
RareALS/FTD 2 (CHCHD10)CHCHD10-related ALS/FTDCoiled-coil-helix-coiled-coil-helix -containing protein 10, mitochondrial
RareALS-FTD 2 (17q)
Unknown
UnknownALS14 (VCP)FALSTransitional endoplasmic reticulum ATPase

参见Amyotrophic Lateral Sclerosis: Phenotypic Series，以观察OMIM中与该相关的基因。 

1.

如果未知，则提供染色体  

2.

与UMN和LMN有关的ALS相关运动神经元疾病

3.

可能仅与某些民族有关

ALS1.SOD1致病变异仅占所有 ALS的约20％和约3％的 ALS [Shaw et al 1998, Battistini et al 2005]。单个病例（即那些涉及没有ALS家族史的个体）具有SOD1致病变异的情况很可能是不完全或不完整的家族史信息的结果，尽管在一个家族中观察到p.His80Arg变异的 de novo突变[Alexander et al 2002]，提供了另一种解释[ALS Online Database]。

ALS1的发病年龄与 的相关性较差; 可以是广泛的[Cudkowicz et al 1997, Juneja et al 1997]。虽然据报道特定的致病变异与较早的发病年龄相关，但样本量太小而不能概括。例如：

  • Orrell等[1997]报道了具有p.Ile113Thr变异的个体的生存时间为2.5至20年，具有p.Gly93Arg变体的个体的生存时间为2至12年。
  • p.Ala4Val存在于具有可识别的SOD1变异的所有北美家族中的约50％中，与一年的平均病程一致[Juneja et al 1997]。
  • 而另一部分的致病变异，其赋予更长的平均生存时间至少17年，包括p.Gly37Arg，p.Gly41Asp，p.His46Arg和p.Glu100Lys [Cudkowicz et al 1997; Juneja et al 1997; Siddique＆Brooks，未发表的观察]。

临床表现有时可能与SOD1致病变异相关。具有p.Ala4Val和p.Val148变异的症状患者通常具有很少的UMN发现，这是Escorial标准的基础，即具有SOD1的人中的LMN发现足以建立ALS的诊断[Cudkowicz et al 1998]。

已经记载了降低的 ，最值得注意的是p.Ile113Thr和p.Asp90Ala致病变异[Khoris et al 2000]。

p.Asp90Ala 的其他问题：

  • 具有p.Asp90Ala变异的人可能出现共济失调，这可能最初混淆诊断。
  • p.Asp90Ala变异因其种族分布和遗传而值得注意：来自瑞典北部和芬兰的p.Asp90Ala的个体 未受影响，而纯合子则发展为ALS [Själander et al 1995]。已经在其他人群中鉴定出症状性杂合子，尽管它们通常具有缓慢进展的过程 [Al-Chalabi et al 1998]。
  • 一个家族被确定为可能具有 性ALS，具有下肢发病特征 ，疾病持续时间缓慢，并且发病年龄在30至45岁之间。该家族的受影响个体是p.Asp90Ala变体和p.Asp96Asn变异的复合杂合;那些对于一种 杂合的家庭成员只是没有表现出这种疾病[Hand et al 2001]。
  • p.Asp90Ala变异的常染色体隐性遗传也已在具有ALS [Conforti et al 2008]的意大利血统的三个个体和俄罗斯的一个个体[Skvortsova et al 2001]中鉴定。

SOD1的 cDNA和蛋白质参考序列分别是NM_000454.4和NP_000445.1。根据SOD1惯例，编号不是以起始蛋氨酸密码子开始，而是以丙氨酸的第二密码子开始。该GeneReview中致病变异的氨基酸编号遵循此惯例。

ALS3。在一个大型中，ALS的典型表现开始于大多数人的腿;发病年龄为45岁，病程为5年。没有观察到非典型特征（例如，疼痛，痴呆，感觉丧失或小脑变性）[Hand et al 2002]。

ALS4（具有显性遗传且无延髓受累的幼年发病运动神经元疾病）。 ALS4表现为缓慢进行性远端肌肉无力和萎缩伴有UMN征象，正常感觉和没有延髓受累[Rabin et al 1999]。 De Jonghe et al [2002]确定了另外三个比利时，奥地利和英国血统家族。发病是在青春期。持续时间可能很长，有些人的寿命很长。 ALS4与编码蛋白质senataxin的SETX的突变相关，其构成DNA / RNA解旋酶，其可能在RNA加工中起作用[Chen et al 2004]。 SETX中的致病变异也已在具有ataxia and oculomotor apraxia type 2（AOA2）的个体中鉴定。

ALS6。最近在大约4％的SOD1阴性FALS病例中鉴定了FUS（也称为TLS）中的致病变异，尽管筛选大FALS群组对于确定确切的患病率是必要的。 Kwiatkowski et al [2009]在四个来自佛得角起源的ALS患者中鉴定出 p.His517Gln（c.1551C> G） 变异。他们的疾病的特征是近端上肢无力蔓延到下肢而不是延髓区域。’的外祖父母是表兄弟。额外的FUS筛查显示17个FALS家族中有13个FUS / TLS致病变异，而在293个SALS患者中未发现FUS / TLS致病变异。最常见的变异是p.Arg521Cys和p.Arg521Gly，分别在三个家族中鉴定。

来自p.Arg521Gly阳性个体的病理组织的进一步研究和分析显示弥漫性遍在蛋白阳性，表明突变蛋白在细胞质保留和聚集。 FUS / TLS编码一种核蛋白，其在DNA和RNA代谢中起作用并且与肿瘤发生有关[Kwiatkowski et al 2009]。

 Vance et al [2009]独立的在英国一个家族的六个成员中鉴定了p.Arg521Cys致病性变异，与16相关的。在197个FALS指数病例的队列中，在另外四个个体中鉴定了相同的变异。此外，在8个家族中发现了两个新的变异。

与Kwiatkowski et al [2009]的观察一致，对FUS / TLS变异阳性的三个个体的神经病理学显示FUS细胞质免疫反应性内含物以及主要的下运动神经元疾病。 20例ALS6患者的临床资料显示性别分布均匀，平均发病年龄44.5岁，颈部发病10例，腰椎发病5例，延髓发病3例。没有受累的个体出现认知缺陷。

FUS的参考序列是 NM_004960.2和NP_004951.1。

ALS7  已经在一个 中发现了连锁，其中15个同胞中有两个具有亲本，提高了 不完全的可能性[Sapp et al 2003]。没有报道临床表现。

ALS8  被称为SMAIV或Finkel型SMA，ALS8的特征主要是LMN发现，在一些家庭中具有UMN发现。 ALS8由VAPB突变引起，VAPB编码在ER-高尔基体转运和分泌过程中起作用的蛋白质[Nishimura et al 2004]。在一个大家庭和另外六个家族中发现了相同的p.Pro56Ser ，他们都有不同的疗程（ALS8，迟发性SMA和快速进展的ALS）。单倍型分析显示p.Pro56Ser致病变异是葡萄牙/巴西和非洲/巴西血统个体的 ，这一发现与巴西的葡萄牙殖民化一致[Nishimura et al 2004]。

VAPB的参考序列是NM_004738.3和NP_004729.1。

ALS9。已报道ALS9在少数法国，意大利，北美和北欧个体中具有 和ALS [Greenway et al 2006, Wu et al 2007, Gellera et al 2008, Paubel et al 2008]。据报道受影响的个体具有典型的ALS，尽管具有ANG致病变异的欧洲队列中具有高于预期的个体比例（60％）有延髓发病。

  •  NP_001136.1：p.Arg145His（或成熟蛋白中的Arg121His;也称为R121H）变异与一位法国病患的快速进展相关。
  • NP_001136.1：p.Lys41Ile（或成熟蛋白中的Lys17Ile;也称为K17I）变异（也见于健康个体，见下文）在荷兰大家族中鉴定，其中FALS的特征是肢体快速到平均进展的下运动神经元占优势的疾病。一名个体在ALS发作前有五年的帕金森病史和提示FTD的症状。

ANG变异的发病机制仍然建立为NP_001136.1：p.Ile70Val（或成熟蛋白中的Ile46Val）和p.Lys41Ile变异也在健康个体中发现 [Greenway et al 2006, Gellera et al 2008]。尽管ANG中的变异与ALS作为孟德尔病症没有强烈联系，但它们很可能构成某些人群的风险因素。

ANG的参考序列是NM_001145.4和NP_001136.1。

ALS10（TARDBP-related ALS）。 ALS10的在临床上与ALS和SOD1阳性FALS无法区分。据报道，FALS中的TARDBP突变频率范围为0.6％[Sreedharan et al 2008]至3.8％[Kabashi et al 2008]，并且在少数具有FALS和SALS的北欧，澳大利亚和中国个体中被鉴定。

据报道，77％的TARDBP致病变异患者出现脊柱起病，39％的患者出现运动神经元占优势的疾病[Kühnlein et al 2008]。在具有TARDBP致病变异的个体中尚未报道FTD和/或认知障碍。

TARDBP编码TDP-43，一种参与调节 表达和的RNA和DNA结合蛋白。有趣的是，泛素化的TDP-43包涵体在SOD1阴性FALS [Van Deerlin et al 2008]的尸检中以及额颞叶变性（FTLD）中发现，进一步表明ALS和FTD之间存在临床重叠。已经更广泛地注意到TDP-43夹杂物;例如，他们已经在Alzheimer disease和其他神经退行性疾病鉴定出。

ALS11 (FIG4-related ALS)。 在5名被诊断患有可能或确定的ALS的欧洲血统无关个体中有ALS11报告，其中2名患有该疾病的家族史[Chow et al 2009]。所有患有成人发病的疾病显示出突出的皮质脊髓束发现。神经传导速度研究正常;肌电图研究显示出一些去神经支配[Chow et al 2009]。

对于FIG4中的（1人）， （2）或截短（2）变异，五个人是;所有五种变异导致蛋白质功能完全或高度丧失 [Chow et al 2009]。

C9FTD/ALS（C9orf72相关的ALS）。患有该综合征的个体和家庭成员具有行为改变的FTD综合征，其具有与运动神经元疾病的迹象相关的相对完整的记忆。相关的FTD最初可被诊断为阿尔茨海默病，轻度认知障碍或路易体痴呆[Murray et al 2011]。

C9orf72中非编码GGGGCC六核苷酸重复序列的扩增与大型FTD / ALS家族中的疾病密切相关。对扩展临床系列的进一步分析发现，C9orf72重复扩增是 FTD（11.7％）和家族性ALS（23.5％）中最常见的遗传异常 [DeJesus-Hernandez et al 2011]。重复扩增导致一个可变剪接的C9orf72转录物的丢失和核RNA病灶的形成，表明多种疾病机制[DeJesus-Hernandez et al 2011]。

在一项研究中，所有具有C9orf72重复扩增的个体都呈现经典ALS，除了一个被诊断患有进行性肌萎缩而没有上运动神经元征的人。三个人（18.8％）被诊断为ALS / FTD组合型 。在具有扩大重复的ALS的个体中，16个中有11个（68.8％）报告了FTD或痴呆的亲属，而213个 有重复扩增的ALS的个体中只有61个（28.6％）[DeJesus-Hernandez et al 2011]。在尸检时， 个体表现出基于TDP-43的病理学[DeJesus-Hernandez et al 2011]。

Wilhelmsen et al [2004]报道了来自旧金山的ALS / FTD家族，其α-突触核蛋白和4R / 0N tau病理学与17q相关。临床特征包括FTD，可变的锥体外系症状和突出的运动神经元疾病。家庭成员报告在FTD或ALS发病前几十年出现额叶和前叶功能障碍。在诊断后的几年内，三名 家庭成员在50或60岁时死于肌萎缩侧索硬化症。一个人在80多岁时出现PSP样综合症。受影响的家庭成员在MAPT中检测到致病变异阴性，编码蛋白质tau。

病理结果包括独特的tau和α-突触核蛋白包涵体。不溶性tau蛋白质包含物主要由4R / 0N同种型组成，其几乎仅位于脑的区域。

ALS14 (VCP-related ALS)。已经在具有 ALS的意大利家族中报道了编码含有valosin蛋白质的VCP中的致病变异[Johnson et al 2010]。所有个体均显示UMN和LMN体征，EMG研究显示去神经支配和慢性再神经支配改变。五个人病情进展 [Johnson et al 2010]。 VCP中的致病变异先前已在 inclusion body myopathy, Paget disease, and frontotemporal dementia（IBMPFD）的家族中发现。

常染色体隐性遗传性ALS（见 Table 2)

Table 2.

常染色体隐性遗传ALS的分子遗传学

病例占FALS百分比定位名称 (基因代码 1)蛋白名称序列
RareALS2 (ALS2)AlsinHentati et al [1994], Yang et al [2001]
RareALS5 (15q15.1-q21.1)
Hentati et al [1998]
RareALS12 (OPTN)OptineurinMaruyama et al [2010]
RareSPG20 2 (SPART)SpartinPatel et al [2002]

1.

如果  未知则提供染色体 。 

2.

与UMN和LMN有关的ALS相关运动神经元病

ALS2   Alsin相关疾病（ALS2-related disorders）涉及锥体束上运动神经元的逆行退化，其发病时表现为婴儿上行痉挛性麻痹（IAHSP）;但所有报道的病例最终都归为原发性侧索硬化症（JPLS）。其他家族也有下运动神经元受累，上运动神经元占优势的ALS。

ALS2相关疾病的特征是儿童期发病（平均发病年龄为6.5岁），面部肌肉痉挛，不受控制的笑声，痉挛性构音障碍，痉挛性步态，不稳定的中度肌肉萎缩，膀胱功能障碍和感觉障碍;有些人在12至50岁时卧床不起。

ALS2通过产生两种蛋白质转录物，长型的交替（导致幼年型PLS）和短型（导致幼年型ALS）[[Yang et al 2001]。尚未在患有成人发病的ALS的个体中鉴定出ALS2中的致病变异[Hand et al 2003]。

ALS5。来自突尼斯，南亚和德国的ALS5家族的发病年龄在8到18岁之间，包括UMN和LMN征兆，肌束震颤和舌头萎缩，偶尔还有轻微的智力障碍[Hentati et al 1998]。

ALS12。 ALS12来自 或 OPTN突变，编码optineurin定位于 10p15-p14。遗传方式是或 。患有ALS12的人是日本血统，是婚姻结果。发病年龄从第三年到第六十年不等。大多数患者在呼吸衰竭之前表现出缓慢的进展和延长的疾病持续时间[Maruyama et al 2010]。

Optineurin已被证明参与了 ALS和非SOD1 ALS的发病机制，表明这些形式的ALS共有一条不同于SOD1连接的ALS的途径[Deng et al 2011b]。

在其他家族中，ALS2或OPTN的突变以及与15q的连锁都未被鉴定。

SPG20(Troyer syndrome)的特征是痉挛性下肢瘫痪伴有构音障碍，远端肌萎缩，轻度发育迟缓和身材矮小。大多数 儿童早期发育里程延迟 （走路和说话），随后步态和言语都缓慢恶化。情绪不稳定和情感障碍，如不适当的欣快感和/或哭闹是常见的。轻微的小脑征很常见。受影响最严重的人患有舞蹈手足徐动症。它是由SPART（以前的SPG20）突变引起的，编码蛋白质spartin，可能参与内体运输。

X连锁ALS（见 Table 3)

Table 3.

X-linkedALS的分子遗传学 

病例占FALS比例位点名称 (基因)疾病名称蛋白名称
RareALS15 (UBQLN2)肌萎缩侧索硬化症15，有或无前额颞叶痴呆Ubiquilin-2

See Amyotrophic Lateral Sclerosis: Phenotypic Series to view genes associated with this in OMIM.

ALS15。 UBQLN2中的致病变异，其编码遍在蛋白样蛋白质ubiquilin-2，引起X-linked dominant ALS和ALS /痴呆[Deng et al 2011a]。

在ALS个体的脊髓和具有或不具有UBQLN2致病变异的ALS /痴呆的个体的脑中报道了Ubiquilin-2病理学[Deng et al 2011a]。

Ubiquilin-2是ubiquilin家族的成员，该家族调节泛素化蛋白质的降解;功能分析表明，UBQLN2突变​​导致蛋白质降解受损[Deng et al 2011a]。这些发现将ubiquilin-2中的异常与蛋白质降解途径中的缺陷，异常蛋白质聚集和神经变性联系起来，表明可用于治疗干预的常见致病机制[[Deng et al 2011a]。

其他。在具有成年发病FALS的5个家族中建立了X-连锁，其中没有明显的男性 - 男性传播。临床上，这些家庭有典型的UMN和LMN参与，UMN迹象通常在LMN征兆之前。男性家庭成员的起病早于女性，通常年龄为20岁[Hong et al 1998]。

零星的ALS

约90％的肌萎缩侧索硬化症发生在没有肌萎缩侧索硬化症家族史的个体中，据说这些人有 ALS（SALS）。注意：需要将真正的散发性ALS与单发的病例中发生的遗传性ALS区分开（即，没有该病症家族史的受累个体）。例如，由于某些SOD1致病变异的外显率降低，具有SOD1致病性变异的个体有时可能是唯一已知受影响的家族成员（即，单纯形式），因此被认为（不正确）零星的案件。

最近的报道表明TARDBP变异在似乎是 ALS中的作用。需要进一步研究以确定SALS中ANG和TARDBP致病变异的, 和de novo突变率。这些报告没有描述家庭历史的范围，以明确确定这些人是单发的案件。

ALS的病因尚不清楚，但被认为是。已经反复提出氧化应激，谷氨酸兴奋性毒性，线粒体功能障碍，炎症和细胞凋亡的组合[Cleveland & Rothstein 2001]但未经验证：

  • 编码血管内皮生长因子（VEGF）的的突变也被认为在修饰ALS中发挥作用[Lambrechts et al 2003]。 尽管VEGF和相关蛋白可能在ALS中具有生物学作用，但它不太可能具有病因学作用[Chen et al 2006]。
  • APOE中的致病变异，特别是E * 2，可以预防ALS的早期发作[Li et al 2004]。
  • 7q上对氧磷酶 簇（PON）中的单核苷酸多态性（SNP）与种族差异种群中的ALS [Saeed et al 2006]有关。 血清对氧磷酶与高密度脂蛋白（HDL）有关，PON基因多态性与冠心病风险增加有关。 PON酶参与内在氧化的脂质产物和异生素如杀虫剂和神经毒剂以及他汀类药物的代谢。

评估策略

一旦在个体中确定了ALS的诊断，可以使用以下方法来确定ALS的特定亚型以帮助讨论预后和。 在给定个体中建立ALS的特定亚型通常涉及获得家族史和进行。

家史。 应该获得三代家族史，关注其他有神经系统症状和体征的亲属。 亲属相关发现的记录可以通过直接检查这些个体或通过审查他们的医疗记录来完成，包括 ，神经影像学检查和尸检检查的结果。

分子遗传学测试。 分子遗传学检测应附有正式的，可能包括以下内容:

  • 基因特异性或序贯测试 
    • SOD1测试适用于有另一个 家庭成员或不完整家族病史的ALS患者，包括任何原因的近亲死亡。大约20％的FALS患者的ALS1在SOD1中具有确定的 。解释SOD1变异对疾病严重程度和进展的重要性取决于所确定的特定变异，因为/相关性的变异性很大。未能检测到SOD1变异并不排除FALS。
      ALS没有ALS家族史的患者中有多达3％患有SOD1变异。由于许多变异的数据有限，因此确定其他家庭成员发生临床症状的风险可能很困难。

    • SETX测试适用于具有锥体束特征的青少年发作性脊髓性肌萎缩的家族
    • 应在主要成人发病的脊髓性肌萎缩的临床症状的背景下进行VAPB测试。




      多基因测试。考虑使用包含许多与ALS相关的其他基因的多基因ALS组。
      注意：多基因面板因使用的方法和包含的基因而异;因此，小组检测任何给定个体患有ALS的致病变体或变体的能力也各不相同。
    • 对于患有FALS的SOD1阴性个体，应考虑FUS / TLS，TARDBP和ANG测试。
    • ALS2测试适用于那些患有儿童期发病的UMN优势ALS的患者。
    • 对于有ALS家族史且有或无包涵体肌病，Paget病和/或额颞叶痴呆症状的个体，应考虑进行VCP检测inclusion body myopathy, Paget disease and/or frontotemporal dementia.
    • 对于家族史与 或 一致的个体，可考虑进行OPTN检测，包括 病例，这些病例在常见的ALS相关基因中没有变异。 
  • .多测试  考虑使用包含许多与ALS相关的其他基因的多基因套餐ALS组。​​​​​​​
    注意：多套餐因使用的方法和包含的基因而异; 因此，套餐检测任何给定个体患有ALS的致病变异或变异的能力也各不相同。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。 以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况。 本节不是为了解决个人可能面临的所有个人，文化和矿物问题，也不是用遗传专业人员代替咨询。-ED。

遗传模式

家族性肌萎缩侧索硬化症可以, 或 X-linked方式遗传。的确定基于家族史和。

家庭成员的风险 - 常染色体显性ALS

的父母

注意：虽然大多数被诊断患有 ALS的人有一个父母，但由于未能识别家庭成员的病症，症状出现前父母的早期死亡，或家庭病史可能看似阴性，或受影响的父母发病迟发或降低。

的同胞。同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况：

  • 如果'的父母之一有 突变，继承突变等位基因的同胞的风险是50％。
  • 如果父母都没有变异 ，那么同胞的风险就会很低。虽然没有报道 的实例，但仍有可能。

的后代。具有 ALS的个体的每个孩子具有50％的遗传的机会。

的其他家庭成员。其他家庭成员面临的风险取决于先证者父母的身份。如果父母是 ，他或她的家人可能会面临风险。

家庭成员的风险 - 常染色体隐性ALS

的父母

的同胞

  • 在受孕时，每个同胞有25％的机会继承 并且是 ，有50％的几率成为无症状的，25％的机会正常。
  • 一旦知道有风险的同胞不受影响，他/她作为 的风险是2/3。
  • 杂合子无症状。

的后代。具有ALS的个体的后代是的肯定杂合子（携带者）。

的其他家庭成员。专性杂合子的同胞有50％的机会成为杂合子。

家庭成员的风险 - 经验风险

没有数据可用。

相关的遗传咨询问题

测试有风险的无症状成人。由于不完全，无法预测发病年龄以及缺乏预防措施，因此对与ALS相关的变异进行症状前测试是有争议的。由于预测性测试的个性化，建议咨询遗传咨询师和心理学家以获得知情同意。此时，虽然已经建议建立这样的方案[Fanos et al 2004]，但是不存在已建立的测试方案（如在例如Huntington disease中）。但是，为了谨慎起见，测试中心通常遵循类似的协议。

18岁以下无症状个体的检测   对没有治疗的成人发病障碍风险的18岁以下无症状个体的检测被认为是不合适的，主要是因为它否定了儿童的自主权而没有令人信服的好处。此外，人们担心此类信息可能对家庭动态产生的潜在不利影响，未来歧视和侮辱的风险以及此类信息可能引起的焦虑。

另见国家遗传咨询协会关于成人发病条件下未成年人基因检测的position statement 和美国儿科学会和美国医学遗传学和基因组学policy statement：基因检测和儿童筛查中的伦理和政策问题。

年龄小于18岁且有症状的个体通常可以从确定特定诊断中获益。

DNA库是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。因为测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会有所改善，所以应该考虑个体的银行DNA。

产前检查和植入前遗传学诊断

一旦在家庭成员中发现了，就可能出现更高风险的妊娠和ALS的。

在对父母进行基因检测之前对 进行产前检测（包括症状前基因检测）可以揭示父母的遗传状况;因此，在所有ALS产前检测的考虑因素中都有说明。

对成人发病情况（如肌萎缩侧索硬化症）进行产前检查的要求并不常见。医疗专业人员和家庭内部关于使用产前检查的观点可能存在差异，特别是如果考虑将检测用于终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心会考虑将产前检查的决定作为父母的选择，但对这些问题的讨论是恰当的。

Resources

GeneReviews staff has selected the following disease-specific and/orumbrella support organizations and/or registries for the benefit of individualswith this disorder and their families. GeneReviews is not responsible for theinformation provided by other organizations. For information on selectioncriteria, click here.

  • Amyotrophic Lateral Sclerosis Association (ALS Association)
    27001 Agoura Road
    Suite 250
    Calabasas Hills CA 91301-5104
    Phone: 800-782-4747 (Toll-free Patient Services); 818-880-9007
    Fax: 818-880-9006
    Email: alsinfo@alsa-national.org
  • Amyotrophic Lateral Sclerosis Society of Canada
    3000 Steeles Avenue East
    Suite 200
    Markham Ontario L3R 4T9
    Canada
    Phone: 800-267-4257 (toll-free); 905-248-2052
    Fax: 905-248-2019
  • Les Turner ALS Foundation (Amyotrophic Lateral Sclerosis)
    5550 West Touhy Avenue
    Suite 302
    Skokie IL 60077-3254
    Phone: 888-257-1107 (toll-free); 847-679-3311
    Fax: 847-679-9109
    Email: info@lesturnerals.org
  • Muscular Dystrophy Association - USA (MDA-ALS Division)
    222 S. Riverside Plaza
    Suite 1500
    Chicago IL 60606
    Phone: 800-344-4863 (toll-free); 800-572-1717 (toll-free)
    Email: mda@mdausa.org
  • My46 Trait Profile
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • NCBI Genes and Disease
  • Motor Neurone Disease Association
    PO Box 246
    Northampton NN1 2PR
    United Kingdom
    Phone: 01604250505
    Fax: 01604 624726/638289
    Email: enquiries@mndassociation.org
  • National Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) Registry
    Agency for Toxic Substances and Disease Registry
    4770 Buford Highway Northeast
    Atlanta GA 30341
    Phone: 800-232-4636
    Email: cdcinfo@cdc.gov

Management

Evaluations Following Initial Diagnosis

To establish the extent of disease and needs in an individual diagnosed with amyotrophic lateral sclerosis (ALS), the following evaluations are recommended:

  • Electrophysiologic investigations. EMG/NCV (3 extremities)
  • Laboratory workup. CSF analysis, muscle biopsy, 24-hour urine collection for heavy metals, blood work (including: CBC, comprehensive chemistry panel, GGT, B12, folate, RPR-syphilis, ANA8/RF, thyroid function, CK, serum protein electrophoresis (SPEP), urine protein electrophoresis (UPEP), immunofixation panel, quantitative immunoglobulin, qnti-GM1, serum Lyme AB, sed rate)
  • Radiologic. Head, C-spine, thoracic spine, and lumbar spine MRI
  • Neurologic. Physical examination, mental status, cranial nerves, motor examination, sensory examination, gait, reflexes
  • Neuropsychologic testing (if applicable) to assess cognitive impairment
  • Other. Clinical genetics consultation

Treatment of Manifestations

Treatment is palliative and many individuals benefit from care by a multidisciplinary team including: a neurologist, specially trained nurses, pulmonologist, speech therapist, physical therapist, occupational therapist, respiratory therapist, nutritionist, psychologist, social worker, and genetic counselor.

Data suggest that individuals under the care of such a team may have a better prognosis [van den Berg et al 2004, Andersen et al 2005]. The factors influencing survival include: age, vital capacity, fatigue, body strength, spasticity, household income, and depression [Paillisse et al 2005], most of which can be managed by the appropriate specialist in the multidisciplinary team.

Riluzole is the only currently FDA-approved drug for the treatment of ALS. Its mechanism of action is thought to be glutamate inhibition. Clinical trials have shown marginal slowing of disease progression in some but not all individuals, [Riviere et al 1998]. Riluzole is associated with elevation of serum alanine aminotransferase levels in 10% to 15% of treated individuals; in rare cases it may cause bone marrow depression [Bensimon & Doble 2004].

Oral secretions in individuals with bulbar symptoms can be reduced with tricylic antidepressants and anticholinergic agents, thus reducing the need for suctioning.

Pseudobulbar affect can be managed with antidepressants such as Nuedexta® (dextromethophan and quinidine).

Swallowing difficulties can be alleviated by thickening liquids and pureeing solid food, as well as eventually using a gastrostomy tube to help maintain caloric intake and hydration. Nutritional management, a prognostic factor for survival, has become a focus in the clinical setting.

Medications such as baclofen and benzodiazepines can help relieve spasticity and muscle cramps; however, weakness and lethargy are common side effects. Individualized moderate-intensity endurance-type exercises for the trunk and limbs may help to reduce spasticity [Ashworth et al 2004].

Low-tech (e.g., alphabet board) and high-tech (i.e., computer-assisted) devices can aid speech and communication. The recent development of the eye movement-controlled on-screen keyboard may enable communication for individuals without any remaining limb function.

Assistive devices, such as walkers or wheelchairs, can aid mobility; and others, such as bathroom installments, hospital bed, and Hoyer lift, can aid in activities of daily living at home.

Ventilatory assistance may include use of bilevel positive airway pressure (BIPAP), which has played an increasing role in preserving and prolonging quality of life in persons with ALS. In 1999, the American Academy of Neurology published norms recommending the initiation of noninvasive ventilation (NIV) in individuals with a theoretic forced vital capacity (FVC) less than 50% of predicted [Miller et al 1999]. Studies show that mean survival significantly increases when NIV is initiated prior to the onset of bulbar symptoms [Farrero et al 2005]. Therefore, evaluation by a pulmonologist should be undertaken before reduction of the forced vital capacity below 50%.

Although tracheostomy and ventilatory support can extend life span, individuals often decline these interventions [Albert et al 1999].

The tremendous psychological and social impact of ALS on both individuals and caregivers needs to be continually addressed [Goldstein et al 1998]. Hospice care, typically instituted once FVC is less than 30%, contributes to the individual’s comfort in the terminal stages.

Surveillance

Specialized multidisciplinary ALS clinic evaluations are suggested every three months.

  • Neurologic examination to establish the extent of weakness, atrophy, gait instability, involvement of fine motor and gross motor function and swallowing with attention to choking or coughing episodes and insensible aspiration manifesting as pneumonia
  • Pulmonary function tests
  • Nutritional status
  • PT/OT evaluation
  • Speech evaluation

Agents/Circumstances to Avoid

Patients and caregivers should be educated about safety precautions and environmental modifications for the home and at work.

Evaluation of Relatives at Risk

See Genetic Counseling for issues related to testing of at-risk relatives for purposes.

Therapies Under Investigation

Xaliproden slowed the rate of deterioration in FVC by 43% in individuals with ALS during Phase II safety and efficacy trials performed in France but did not improve functional or manual muscle testing scores [Lacomblez et al 2004]. Further investigations are needed.

Fornai et al [2008] reported a delay in disease progression in a small number of individuals with ALS taking a daily dose of lithium supplemental to riluzole. Additional research and clinical trials are needed to establish to neuroprotective effect of lithium.

Search ClinicalTrials.gov for access to information on clinical studies for a wide range of diseases and conditions.

Other

Individuals with ALS commonly supplement their diets with vitamin E, vitamin C, B vitamins, selenium, zinc, coenzyme Q10, and herbal preparations such as ginseng, gingko biloba, and Maharishi Amrit Kalesh [Cameron & Rosenfeld 2002]. In a Cochrane Review, Orrell et al [2007] summarized and evaluated 21 clinical trials of antioxidant therapies in various combinations including: vitamin E, high-dose coenzyme Q10, vitamin C, selenium, beta-carotene, N-acetylcysteine, L-methionine, and selegiline. In the majority of these studies, the sample size was not adequate for statistical evaluation. Although the antioxidants were well tolerated in many of the trials, significant differences in longevity, muscle strength, or functional rating scales over time were not identified.

References

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Chapter Notes

Author History

Lisa Dellefave, MS, CGC; University of Chicago (2000-2009)
Sandra Donkervoort, MS, CGC; Northwestern University Feinberg School of Medicine (2009-2012)
Mara Gaudette, MS; Northwestern University Medical School (2000-2006)
Lisa Kinsley, MS, CGC (2012-present)
Teepu Siddique, MD (2000-present)

Revision History

  • 12 February 2015 (cd) Revision: ALS/FTD nomenclature
  • 31 May 2012 (me) Comprehensive update posted live
  • 28 July 2009 (me) Comprehensive update posted live
  • 21 November 2007 (cd) Revision: for SETX mutations available clinically
  • 6 August 2007 (cd) Revision: testing available clinically for SETX-related amyotrophic lateral sclerosis
  • 23 June 2006 (ca) Comprehensive update posted to live Web site
  • 26 February 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 8 November 2001 (mg) Author revisions
  • 23 March 2001 (tk) Overview posted to live Web site
  • August 2000 (mg) Original submission