【初稿】 Myotonic Dystrophy Type 1

Myotonic Dystrophy Type 1

强直性肌营养不良1型
英文原文链接

, MD
Seattle VA Medical Center
Departments of Neurology and Medicine
University of Washington
Seattle, Washington

翻译者：王琳,熊慧

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2020-03-19 04:30:40.

概要

临床特征.

强直性肌营养不良1型（DM1）是一种影响骨骼肌和平滑肌以及眼睛，心脏，内分泌系统和中枢神经系统的多系统疾病。临床发现该疾病的跨度从轻度到重度被分为三种表型略有重叠的类型：轻度的，经典的和先天的。

  • 轻度的DM1的特征是白内障和轻度的肌强直（持续的肌肉收缩）；生命预期正常。
  • 经典的DM1的特征是肌肉无力和消瘦，肌强直，白内障和经常的心脏传导异常；成人可能会身体残障，生命预期可能会缩短。
  • 先天的DM1的特征是出生时肌张力低下和严重的全身无力，通常伴有呼吸功能不全和早期死亡；智力障碍常见。

诊断与检测.

DM1是由DMPK非编码区CTG三核苷酸重复序列的扩增引起的。DM1的诊断被怀疑是具有典型肌无力的个体，并且由DMPK的分子遗传学检测确认。CTG重复长度超过34个重复是异常的。分子遗传学检测可在近100%的受累的个体中检出致病变异。

管理.对症治疗：使用踝足矫形器，轮椅，或者其他辅助器具；甲状腺功能减退症的治疗；处理疼痛；由心脏病专家监测心律不齐的症状或心电图证据；视力受损时行白内障摘除术；男性性腺功能减退的激素替代疗法；皮脂瘤的手术切除。

监测：每年的ECG或者24小时的动态心电检测；每年测量空腹血清葡萄糖浓度和糖基化血红蛋白浓度；每两年进行眼科检查；注意营养状况。

避免的药物/情况：降胆固醇药物（例如他汀类药物），可以导致肌肉疼痛和无力；以及麻醉剂维库溴铵。

亲属患病风险评估：分子遗传学检测可对高危亲属进行早期诊断，以对症治疗心脏表现，糖尿病和白内障。 

遗传咨询.

DM1以常染色体显性方式遗传。患病个体的后代有50%的机会遗传到扩增的等位基因。致病性等位基因在配子形成过程中可能会扩展长度，从而导致更长的三核苷酸重复等位基因的传递，这可能较父母表现为更早发病和更严重的症状。若在受累的家系中通过分子遗传学检测证实了DM1的诊断，对家系中具有患病风险的孕妇可行产前检查。



诊断

临床表现

有以下表现的成年人应怀疑为强直性肌营养不良1型（DM1）：

  • 肌肉无力，尤其是远端的腿，手，颈部和脸部的肌肉
  • 肌强直（持续的肌肉收缩），通常表现为无法快速松开手（握紧肌强直）并且可以通过用反射锤拍打肌肉（例如鱼际肌肉）来表现出来（叩击性肌强直）
  • 在裂隙灯检查中，可见后囊下白内障检出红色和绿色的荧光色的混浊

有以下组合的新生儿应怀疑为DM1：

  • 肌张力减退
  • 面部肌肉无力
  • 全身无力
  • 位置的畸形包括畸形足
  • 呼吸功能不全

检测

肌电图（EMG）放置在受累的成年人肌肉中的电极针记录了强直性放电和肌病性运动单位，主要是在远端肌肉中。强直性放电在婴儿期不常见，但是提示快速运行的单纤维放电接近肌强直放电模式。

血清CK浓度 在DM1虚弱的个体中血清CK浓度可能会轻度提高，而无症状个体是正常的。

肌肉活检 肌肉活检的病理特征包括成排的内核，环形纤维，肌浆肿块型，I 型纤维占优势和萎缩，纤维化和脂肪浸润，以及融合肌内纤维数量大大增加[Thornton 2014, Turner & Hilton-Jones 2014]

注意：过去用于确定DM1诊断的非分子检测目前在诊断中作用很小，主要用于DMPK分子检测不能识别CTG重复扩增和考虑其他肌病的情况。

诊断的建立

DM1诊断建立在在一个先证者通过分子遗传学检测在DMPK中识别出具有杂合的致病性变异（见 表1）.

等位基因的大小. 等位基因大小的参考范围由IDMC确定 [, ] ，有关 监测的技术标准和准则，参见和。

  • 正常等位基因 5-34 CTG重复
  • 可变的正常（前突变）等位基因 35-49CTG重复。在预突变范围内CTG扩增的个体尚未报告有症状，但是他们的孩子遗传较大重复序列的风险增加，从而出现症状[Martorell 等人 2001]。
  • 全外显等位基因 >50 CTG重复。全显性等位基因与疾病表现相关。

请参阅已发布的准则/共识声明。

分子检测方法包括靶向分析和表型靶向检测的使用。

  • 靶向分析用于在DMPK中CTG三核苷酸重复的增加数量（即扩增）。
  • 表型靶向检测包括把DMPK和其它目标基因（请参见鉴别诊断）都会被考虑进去。注意：Panel中包含的基因和基因的敏感性因实验室和时间而异。

Table 1.

强直性肌营养不良1型的分子遗传学检测

基因 1方法通过这种方法可检测的具有致病变异体2的先证者的比例
DMPK致病变异体的靶向分析 3100%
1.

有关染色体位点和蛋白质，请参阅表A基因和数据库。

2.

有关在该基因中检测到的等位基因变异的信息，请参见 Molecular Genetics部分。

3.

通过PCR分析对DMPK CTG三核苷酸重复序列的数量进行定量检测，可以可靠检测到约100-150个CTG重复序列的扩增等位基因。检测较大的CTG扩展需要进行 分析。






临床特征

临床描述

强直性肌营养不良1型跨度从轻度到重度。 Udd & Krahe [2012], Thornton [2014]和Turner & Hilton-Jones [2014]对DM1作了概述。临床分为三种表型略有重复的类型（轻型，经典型和先天型），通常与CTG重复序列大小相关（表2）。表2中表型的CTG重复范围有相当大的重叠，在使用CTG重复大小来预测疾病的严重程度时要注意[Gharehbaghi-Schnell 等人 1998, International Myotonic Dystrophy Consortium 2000, Harper 2001, Moxley & Meola 2008]。

Table 2

强直性肌营养不良1型中表型和CTG重复长度的相关性

表型临床体征CTG重复大小 1, 2发病年龄平均死亡年龄
可变的正常 ()无35-49NANA
轻型白内障
轻度肌强直		50-~15020-70 岁60岁到正常的寿命
经典型虚弱
肌强直
白内障
秃头
心律失常
其他		~100-~100010-30岁48-55岁
先天型婴儿肌张力低下
呼吸不全
智力残疾
成人中出现经典型的标志		>1000 3出生到10岁45 岁 4


NA = 不适用

1.

已知CTG重复大小在表型间的重叠。

2.

正常CTG重复大小为5-34。

3.

Redman 等人 [1993] 报道了一些先天型的个体重复大小在730到1000之间。

4.

不包括新生儿死亡。

轻型DM1

患有轻型DM1的个体可能只有白内障，轻度肌强直，或者糖尿病。他们可能有完全活跃的生活和正常或者是最小限度缩短的寿命[Arsenault 等人 2006]。

经典型DM1

在CTG重复范围之内，仅存在与症状严重程度的大致相关性。CTG重复大小在100-1000范围内的个体通常会发展为经典型DM1，伴有肌肉无力和消瘦，肌强直，白内障，和常发的心脏传导异常。

虽然经典型DM1的发病年龄通常在20到30岁（并且在40岁之后很少见），经典型DM1可能在儿童期出现，并伴有诸如肌强直等细微体征和典型的面部特征，包括上睑下垂，眼睑闭合不良，笑容微弱，脸瘦。

肌肉  在经典型DM1的个体中，主要的症状是远端肌肉无力，导致足下垂/步态障碍和无法完成需要精细手动技巧的任务。典型的面部外观主要是由面部和上睑肌无力引起的，肌强直可能会干扰日常活动，例如使用工具，家用设备和门把手。反复收缩（所谓的热身现象）可能可以改善手握强直性和强度[Logigian 等人 2005]。热身现象也可以改善构音障碍的言语[de Swart 等人 2004]。肌肉无力是渐进的但是进展缓慢，并且与病程和CTG重复扩增大小有关[Bouchard 等人 2015]。

疲劳是常见的发现 [Kalkman 等人 2005]。

肌肉骨骼疼痛是相当普遍的，尤其是下肢。

心脏  严重程度不同的心脏传导缺陷很常见。在一个系列研究中，90%的个体有传到缺陷。这些缺陷是DM1患者早期死亡的重要原因，有时与猝死有关。有时需要使用心脏起搏器。较不常见的是，可能会出现扩张型心肌病[Bassez 等人 2004, Chebel 等人 2005, Dello Russo 等人 2006, Sovari 等人 2007, Breton & Mathieu 2009, Mörner 等人 2010, Petri 等人 2012, Turkbey 等人 2012, Lund 等人 2014, Benhayon 等人 2015, Lau 等人 2015]。

胃肠道  平滑肌受累可能会导致吞咽困难，便秘，假性肠梗阻，或者腹泻[Rönnblom 等人1996, Bellini 等人2006, Glaser 等人 2015]。Ercolin 等人 [2013]已经研究了口咽吞咽困难和吞咽问题。

由于胆囊括约肌张力增加导致胆囊结石的发生。

肝功能检查（例如转氨酶）通常由于不明原因而升高[Heatwole 等人 2006]。

认知和中枢神经系统的变化  一些个体存在轻微的智力缺陷，但是在其他个体中，可能由于呆滞的面部表情而错误的认为是智力低下。据报道，在一些成年人中，认知能力下降与年龄有关[Modoni 等人 2004, Gaul 等人 2006, Sansone 等人 2007, Modoni 等人 2008]。在轻型和经典型DM1患者中，全面智商趋于降低[Jean 等人 2014]。

额叶顶叶的缺损见于报道 [Sistiaga 等人 2010]。

回避型、强迫型和消极攻击型人格特征已被报道[Delaporte 1998, Winblad 等人2005].。Peric 等人 [2014]报道了在62个病人中的58%测试到了病理人格特征，最常见的两种人格是依赖型人格和/或偏执型人格。

在一项关于200个患有DM1患者的研究中，人格特征和心理症状通常在正常范围内，但是27%的人有高风险发展为精神病患者[Bertrand 等人 2015]。

焦虑和抑郁较常见，导致整体生活质量受到严重的影响 [Antonini 等人 2006]。

嗜睡症和睡眠呼吸暂定是其他公认的出现较晚的症状 [Rubinsztein 等人 1998, Laberge 等人 2009]。白天过度嗜睡通常是由调节睡眠的中枢功能障碍引起的，但是所有类型的睡眠障碍都已经被报道[Dauvilliers & Laberge 2012]。40例DM1患者中有50%患有阻塞性睡眠呼吸暂停[Pincherle 等人 2012]。

脑部MRI可能提示轻度的皮质萎缩和白质异常。白质的变化可能是分散的和广泛的。质子磁共振波谱显示额叶皮层和白质可能存在谷氨酸能神经元变性[Takado 等人 2015]。

在尸检中，脑神经元可能含有与微管蛋白相关的神经原纤维缠结 [Maurage 等人2005, Oyamada 等人 2006, Caillet-Boudin 等人 2014]。

神经  轴突周围神经病变可能会加重肌无力，但是不常见 [Krishnan & Kiernan 2006, Bae 等人 2008]。Peric 等人 [2013]通过神经传导研究在111个DM1患者中发现了神经病变的证据。

眼睛  在几乎所有受累个体中，白内障患者在裂隙灯检查下，最终可以被观察为具有特征性的彩色“圣诞树”外观。他们可以在任何年龄出现视觉症状，但通常在30-40岁。

一些受累的个体会出现眼肌麻痹。

内分泌  内分泌疾病包括高胰岛素血症，甲状腺功能不全，糖尿病，钙失调，睾丸萎缩，以及生长激素分泌可能异常，尽管这些症状在临床上并不明显。不孕症可能发生在其他无症状患者中[García de Andoin 等人 2005, Matsumura 等人 2009]。这些内分泌异常的最大的公开研究是Ørngreen 等人 [2012]。据报道，高达18%的受累人群继发甲状旁腺功能亢进症，其血清钙水平正常，维生素D含量低至25%[Passeri 等人 2013]。

皮肤  毛囊瘤和上皮瘤可能发生，特别是在头皮上，并可与皮脂腺囊肿混淆[Geh & Moss 1999, Cigliano 等人 2005, Zampetti 等人 2015]。雄激素性脱发也很常见[Campanati 等人 2015]。

癌症风险 Win 等人 [2012] 发现患有DM1的个体罹患甲状腺癌，脉络膜黑色素瘤以及结肠癌，睾丸癌和前列腺癌的风险可能增加。非糖尿病亲属的癌症风险没有增加[Lund 等人 2014]。这还需要进一步的研究。

病程 在疾病数十年后，DM1患者很少发展到轮椅限制的程度。通常在晚期患者中，膈肌无力/肌强直和易误吸增加了呼吸系统损害的风险[Roses 1997]。

一些研究评估了DM1患者的寿命和死亡率（Table 2） [de Die-Smulders 等人 1998, Mathieu 等人 1999]。最常见的死亡原因是肺炎/呼吸衰竭，心血管疾病，突然死亡/心律失常，以及肿瘤[Benhayon 等人 2015, Johnson 等人 2015]。在de Die-Smulders 等人 [1998]的研究中，50%的DM1患者在死亡前不久，部分或者全部用到轮椅。在贝尔格莱德15年的累积存活率为50%[Mladenovic 等人 2006]。早期的发病年龄和存活率下降都与更大的CTG重复扩增有关[Groh 等人 2011]。

先天性DM1

从概念上来讲，传递偏移倾向于发生在携带更大的CTG重复序列父母[Dean 等人 2006]。在父母中母亲几乎总是传递较大重复序列，尽管通过父亲的传递已经被报道[Zeesman 等人 2002]。大的重复序列的出现可能导致更早期的发病和更严重的疾病，称为先天型DM1[De Temmerman 等人 2004, Rakocević-Stojanović 等人 2005]。

产前  先天型DM1在出生前通常表现为羊水过多和胎动减少。

新生儿 产后，主要的特征是严重的全身无力，肌张力低下，和呼吸功能减退。典型的，受累的婴儿的上唇呈倒v形(也称为“帐篷形”或“鱼形”)，这是面部明显的双瘫(虚弱)的特征。因呼吸衰竭死亡是常见的。

婴儿期和儿童期 幸存的婴儿在运动功能上逐渐改善。患病的孩子通常可以走路；然而，渐进式肌病最终会发生，就像经典型的肌病一样[Harper 2001]。这些个体可能会出现任何DM1的典型特征，包括虚弱，肌强直，白内障，和心脏问题。

  • 50%-60%的先天型DM1患者会出现智力残疾。导致智力残疾的原因尚不清楚，但是在出生时通常会出现脑萎缩和心室扩张。早期呼吸衰竭和DMPK致病性变异在大脑中的直接作用可能导致智力残疾[Spranger 等人 1997, Ekström 等人 2009]。自闭症谱系障碍可能被观察到[Ekström 等人 2008]。 Douniol 等人 [2012]报道了常见的情绪/焦虑障碍，注意力受损和视觉空间能力异常。
  • 视力 患有DM1的儿童可能会出现低视力，远视或者散光[Ekström 等人 2010]。

基因型-表型关联

通常，更长的CTG重复扩增可能导致更早期的发病和更严重的疾病[Logigian 等人 2004] (表2)。小的而异常的重复（50-99）通常和轻度的或者无症状的表型相关[Arsenault 等人 2006]。

在DM1患者中，DMPK CTG三核苷酸重复长度在有丝分裂中不稳定。这种不稳定性通常易导致CTG扩增大小的体细胞嵌合；因此，在一种组织中观察到的CTG重复大小和疾病严重性之间的关系可能不存在相关性[Moxley & Meola 2008]。

据报道，一个具有1260和60个CTG重复序列的扩增等位基因的复合杂合自的人患有脑部的疾病[Cerghet 等人 2008]。

外显率

外显率很高(50岁时接近100%)，即使这些是微妙的。但是轻型案例（例如，仅患有白内障的患者）可能会被漏诊[Moxley & Meola 2008]。

预后

由于CTG重复长度大于34个的DMPK等位基因是不稳定的，并且可能在减数分裂过程中扩展长度，因此有风险的后代所遗传的重复长度可能比传代双亲中的重复长度长得多。这种现象导致遗传早现，疾病严重性的增加和发病年龄的逐年下降。

在大多数情况下，患有重度DM1早期发作的儿童（即，先天的DM1）从母亲那里遗传到扩增的DMPK等位基因[Harper 2001, Rakocević-Stojanović 等人 2005, Martorell 等人 2007]。尽管预期通常该疾病的遗传早现会发生在母婴传播中，但也可能会通过父系传播[Harper 2001, Moxley & Meola 2008]。

患病率

DM1患病率估计在日本一些地区为1:100000，在冰岛为1:10000，全球患病率估计为1:20 000[Theadom 等人 2014]

奠基者效应可能会增加在特定地区的患病率，如魁北克[Yotova 等人 2005, Pratte 等人 2015]。






遗传相关（等位基因）疾病

除此GeneReview中讨论的表型外，没有其他表型与DMPK中的致病变异有关。

鉴别诊断

强直性肌营养不良1型(DM1)与其他遗传性肌病的区别是由DMPK中CTG重复的数量来确定的。

强直性肌营养不良2型 (DM2)的特征是肌强直（90%的受累个体）和肌肉功能障碍（虚弱，疼痛和僵硬）（82%），并且较少发生心脏传导缺陷，虹膜后囊下白内障，胰岛素不敏感型2型糖尿病和睾丸衰竭 。尽管在第一个十年中已经报道了肌强直，但通常在第三个十年才发病，最常见的是起伏不定的或偶发性的肌肉疼痛，这可以使人衰弱，并使颈部屈肌和手指屈肌无力。随后，在肘伸肌和髋屈肌及伸肌处出现无力。面部无力和踝背屈肌无力较少见。肌强直很少引起严重的症状。DM1和DM2之间详细的比较已经被报道了[Turner & Hilton-Jones 2010]。DM2是由CNBP突变引起的 。CNBP 1 包含了一个复杂的重复基序 (TG)n(TCTG)n(CCTG)n. CCTG重复序列的扩增导致了DM2。遗传模式为 。

多系统强直性肌营养不良的其他遗传原因尚未确定，虽然这是可能存在的。国际强直性肌营养不良症联盟（IDMC）已同意，任何新近发现的多系统强直性营养不良症将依次命名为强直性肌营养不良的形式。

一个患有DM3[Le Ber 等人 2004]的家庭随后被证实有罕见的 包涵体肌病伴Paget病和额颞叶痴呆 (IBMPFTD) [Udd 等人 2006]，这是由VCP突变引起的。 

如果DMPK CTG的重复长度在正常范围内，并且如果通过CNBP的分子遗传学检测已经排除了DM2，则通常进一步的肌电图测试，血清CK浓度，和/或肌肉活检是必要的，以评估引起肌肉疾病的其他原因。

遗传性远端肌病的鉴别诊断包括: GNE-相关肌病(遗传性包涵体肌病2)、肌纤维性肌病、远端肌营养不良症(如: dysferlin肌病、Welander)、肢带型肌营养不良症。

与肌强直相关的其他遗传性疾病有： 先天性肌强直 (也被称为Thomsen 病或Becker 病)，由CLCN1突变引起；先天性周围肌强直症 (OMIM 168300) 及其变体，由SCN4A突变引起； and 高血钾性周期性瘫痪， 由SCN4A突变引起。

有时， DM1被误诊为运动神经元病  (参阅 脊髓肌萎缩症 和脊髓延髓肌萎缩症)，脑瘫，非特异性智力障碍，或者由于“面具脸”和动作缓慢被误诊为帕金森综合征。


管理

初步诊断后的评估

为了确定患有经典型DM1的成人的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

  • 基线神经系统检查
  • 由熟悉DM1的虹膜后囊下白内障特征的眼科医生进行基线检查
  • 甲状腺功能评估
  • 肺功能测试
  • 力量评估 [Whittaker 等人 2006]
  • 认知能力评估
  • 空腹血糖测定
  • 咨询医学遗传学家和/或遗传顾问

为了确定患有先天的肌强直性营养不良1型(DM1)的儿童的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

  • 基线神经系统检查
  • 基线眼科检查
  • 运动技能评估
  • 认知能力评估
  • 基线心脏评估
  • 肺功能测试
  • 基线内分泌评估
  • 咨询医学遗传学家和/或遗传顾问

对症治疗

已经制定了管理指南[Gagnon 等人 2010].

在患有DM1的患者中，进行性肌无力尚无特效治疗方法。

随着疾病的进展，物理治疗医师、职业治疗师或物理治疗师可以帮助评估受累的个体是否需要踝足矫形器，轮椅或其他辅助装置 。矫形外科手术可能使肌肉骨骼畸形的儿童受益 [Canavese & Sussman 2009]。

对DM1患儿进行特殊教育评估。

DM1的虚弱程度与甲状腺功能减退和某些降胆固醇药物(如他汀类药物)有关。因此，如果消除了这些致病因素，可能会恢复部分力量。

DM1中的肌强直通常是轻度到中度的，很少需要治疗 [Ricker 等人 1999]。有些人对美西律或卡马西平有反应。 Logigian 等人 [2010]发现美西律150-200 mg TID可有效且安全地治疗肌强直。

疼痛管理是DM1治疗的重要组成部分。 不同的药物和药物组合对一些人有效，尽管没有一种是常规有效的；已经使用的药物包括美西律、加巴喷丁、非甾体抗炎药(NSAIDs)、低剂量甲状腺替代品、低剂量类固醇和三环类抗抑郁药。当用作综合疼痛管理项目的一部分时，低剂量的镇痛药可能会缓解疼痛。

对于有心脏症状或心电图有心律失常迹象的人来说，咨询心脏病专家是合适的，因为在患有DM1的个体中，致命的心律失常可先于其他症状出现。可能需要对心脏进行更先进的侵入性电生理检测[Sovari 等人 2007]。

如果白内障损害视力，可以行摘除术。术后复发的情况已被报道 [Garrott 等人 2004]。

血清睾酮浓度低的男性如果有症状，则需要激素替代治疗。

在大多数情况下，皮脂瘤的外科手术切除包括清楚的边缘和其覆盖的皮肤是首选的治疗方法 [Cigliano 等人 2005]。

一项广泛的审查发现，没有证据表明使用常规的精神刺激剂成功地治疗了嗜睡症 [Annane 等人 2006]，尽管其他人报道了其益处 [Talbot 等人 2003, Wintzen 等人 2007].

预防继发性并发症

Veyckemans & Scholtes [2013] 回顾了DM1患者的麻醉管理。发现诱导剂、气道护理、局部麻醉和神经肌肉阻滞的选择可使DM1患者的手术并发症最小化。避免使用琥珀酰胆碱。异丙酚引起的疼痛可引起肌强直。七氟醚的使用没有异常。

心脏起搏器或植入式心律转复除颤器可以预防危及生命的心律失常 [Wahbi 等人 2012, Facenda-Lorenzo 等人 2013].

Gagnon 等人 [2013] 提出证据表明，肥胖、吸烟、缺乏运动和饮酒/非法药物是与更严重的DM1表型相关的生活方式风险因素。

监视

Gagnon e等人 [2010] 提出了监视指南。

以下是适当的：

药物禁忌

用于降低胆固醇的他汀类药物有时可能导致肌肉疼痛和虚弱。

Mathieu 等人 [1997] 指出： “[n]已报道数例糖尿病患者围手术期并发症。危险与硫喷妥钠、琥珀胆碱、新斯的明和氟烷的使用有关。对219例首次在奇库蒂米医院进行全麻手术的患者进行了围手术期并发症的回顾性研究。并发症的总发生率为8.2%(219例中有18例)。大多数并发症(18例中的16例)是肺部的，包括5例需要通气支持的急性呼吸衰竭患者、4例肺不张患者和3例肺炎患者。通过多变量分析，[作者]发现，上腹部手术和严重肌肉残疾患者围手术期肺部并发症(PPC)的风险显著升高，这是通过存在近端肢体无力来评估的。PPC的发生与特定麻醉药物无关。由于PPC风险的增加，在术后早期仔细监测、保护上气道、胸部物理治疗和刺激性肺量测定法是所有有症状的糖尿病患者的强制性措施，特别是那些严重的肌肉残疾或那些已经接受了上腹部手术的患者。” 

Veyckemans & Scholtes [2013] 回顾了DM1和DM2患者的合适的麻醉护理。

包括维库溴铵[Nishi 等人 2004]在内的麻醉过程中的恶性高热已在DM1中报道过，但非常少见[Kirzinger 等人 2010](参阅恶性高热易感症)。

在一个DM1患者中，以阿霉素为基础的淋巴瘤激进化学疗法产生突发性心房纤颤 [Montella 等人 2005]。

亲属风险的评估

阐明受累的个体的明显无症状高危成年亲属的遗传状况是合适的，以便可以早期诊断和治疗心脏表现，糖尿病和白内障。

涉及与遗传咨询目的有关的高危亲属检测请参阅 遗传咨询。

孕期管理

患有DM1的妇女在怀孕期间有发生并发症的风险，包括自然流产率增加、早产、滞产、胎盘滞留、前置胎盘和产后出血 [Zaki 等人 2007, Argov & de Visser 2009]。患有DM1的孕妇妊娠期间的特殊监测包括超声检查 ；前置胎盘的评估; 可能出现羊水过多、产程延长和/或需要剖宫产 [Argov & de Visser 2009]。胎儿中先天的DM1存在有关的并发症包括胎动减少和羊水过多。Awater 等人 [2012] 发现患有DM1的妇女剖腹产和早产的比率增加。

在研治疗

检索 ClinicalTrials.gov以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。

其他

中等强度的力量训练没有害处，但目前还不清楚它是否提供了可衡量的益处 [van der Kooi 等人 2005]。一项针对DM1的运动项目的对照研究显示，既没有益处，也没有害处 [Kierkegaard 等人 2011]。





遗传咨询

遗传咨询是一个给患者及家属提供关于遗传性疾病本质、遗传特性以及影响并帮助他们做出知情的医疗决定的过程。下列段落描述遗传风险的评估以及根据家族史和 基因检测判断家族成员遗传状态。本段落描述不适用于解决患者实际面对的个人、文化或伦理问题，也不能代替专业的遗传咨询。—ED.

遗传模式

强直性肌营养不良1型（DM1）的遗传模式是常染色体显性遗传。

家庭成员的风险

的父母

  • 几乎所有DM1患者从等位基因也在异常范围内(> 34 CTG重复序列)的父母那里继承了他们扩增的CTG等位基因。
  • 正常的等位基因(≤34 CTG重复序列)通过新的扩展进入异常范围的现象很少见。
  • 有些被诊断为DM1的个体有明显受累的父母；有些没有。由于没有识别出轻度DM1的症状，父母可能看起来不受影响，或者父母可能没有症状，但是有一个小的不正常的CTG重复扩展。

    当先证者的父母没有受影响，并且没有异常范围内的CTG扩增（> 34 CTG重复序列），则可以探索的非医学解释包括非生物学父亲或母亲（例如辅助生殖），或者未公开的收养。
  • 如果先证者的父母双方均无症状，则应为双方提供DMPK分子遗传学检测，以对其他家庭成员进行遗传咨询。在这种情况下，应该解决与症状前检测相关的遗传咨询问题。

的同胞

  • 先证者的同胞的风险取决于父母的基因状态。
  • 如果父母中有一方有扩展的DMPK等位基因，则每个同胞的风险为50%。

的后代

  • 有扩展的DMPK等位基因（>34 CTG重复序列）的个体的所有后代有50%的机会遗传到扩展的DMPK等位基因。
  •  扩展的DMPK等位基因在配子发生的过程中长度可能会进一步扩展，导致具有更大CTG重复的等位基因的传播，这可能与早期发病和比父母更严重的疾病有关。在最近一项关于孩子的父母有小的扩展（50-100CTG重复序列）的研究中，那些带有扩展等位基因的人，在父系传播中，CTG重复序列(中位数，425个重复；范围，70-2000)比那些在母系传播中的扩展的等位基因(中位数，200个重复；范围，57 - 1400)有更大的扩增[Pratte 等人 2015]。

其他家庭成员

  • 其他家庭成员的风险取决于先证者的父母的遗传状态。
  • 如果父母中有人受累或者是在不正常范围内有CTG扩展（>34重复序列），他或她的家庭成员就处在风险中。

相关的遗传咨询问题

参阅管理，危险亲属评估，查阅危险亲属评估的有关信息，以达到早期诊断和治疗的目的。

家庭计划

  • 确定遗传风险和讨论产前检测的有效性的最佳时间是在怀孕前。
  • 向受累的或处在危险中的年轻成年人提供遗传咨询（包括讨论后代的潜在风险和生殖选择）是恰当的。

DM1的经验风险. 一个有特定的CTG重复大小的母亲将会有一个有特定的CTG重复大小或表型的孩子的可能性数据可能会在再发风险咨询中有用。现有的数据有很大的置信限度，使特定风险的估计变得困难。

  • Redman 等人 [1993] 发现，对于CTG重复长度为100或更高的女性，她的孩子遗传到不正常的等位基因的CTG重复长度为730个或更多（并且因此先天的DM1）的风险是62%。 Martorell 等人 [2007] 发现在扩展的等位基因的49个母源传播中，有相似的频率，在31例中有63%的胎儿有超过1000的重复（母亲的异常等位基因大小范围为65到1333CTG重复）。
  • Cobo 等人 [1995] 决定，对于CTG重复序列大小小于300的女性，她的孩子遗传到异常等位基因而患先天的DM1的风险为10%，对于CTG重复序列大小大于300的女性，她的孩子遗传到异常等位基因而患先天的DM1的风险为59%。Martorell 等人 [2007] 发现类似的关系，但是没有统计分析。

在家庭评估中诊断为轻度受累的个体. 患有轻型DM1的个体通常没有意识到患有DM1，并且仅可能在受影响更严重的家庭成员的评估过程中被诊断出来。这通常发生在，一个CTG重复序列大小在100以下的的无症状母亲，分娩具有数千个CTG重复长度的患有先天的DM1的婴儿。

有风险的无症状成年亲属的检测 在受累的家庭成员中，患有DM1的个体可能要经过分子遗传学检测后才能确定扩展的DMPK等位基因。这样的测试应该在正式遗传咨询的情况下执行，在预测发病年龄、严重性、症状的类型或者无症状个体的发展速度方面是无用的。对于处于危险中的非特异性的或者模棱两可症状的无症状个体的检测是预测性检测，而不是诊断性检测。

18岁以下的无症状个体的检测  那些有成年发病风险而没有治疗方法的人被认为是不适合做检测的，主要是因为它否定了儿童的自主性，而没有令人信服的益处。此外，令人关切的是，这类信息可能对家庭动态产生潜在的不利影响并引起焦虑，有可能在未来受到歧视和侮辱。

检测适用于，不管任何年龄，家庭中有确诊为DM1的有症状个体。

更多信息，请参阅国家遗传咨询师学会关于未成年人成年发病情况的基因检测的立场声明 ，以及美国儿科学会和美国医学遗传学与基因组学学院的政策声明：关于儿童基因检测和筛查的伦理和政策问题。

DNA 库 是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。由于测试方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解在将来可能会有所改善，因此应考虑存储受累个体的DNA。 

产前检测

先天的高风险. 如果在受累的家庭成员中检测出扩展的DMPK等位基因，就可以对孕妇进行DM1风险为50%的产前检测，这来自临床实验室对该基因或者定制产前检测致病变异的检测。

注意： (1)异常检测结果不预测发病年龄或者疾病的严重性，因为三种表型的CTG重复序列长度的重叠，以及CTG扩展的体细胞嵌合的可能性。但是，CTG重复序列长度在730-1000或者更长，更有可能与先天的DM1有关 [Redman 等人 1993, Martorell 等人 2007]. (2) 妊娠中期和晚期的超声检查可能发现胎动减少和羊水过多，这可能是先天性DM1的指标。

先天的低风险.  对于尚不清楚DM1风险增加的胎儿，如果在妊娠中期和晚期的超声检查发现胎动减少和羊水过多，可以考虑做扩展的DMPK等位基因的 。

植入前遗传学诊断 (PGD) 对一些已经检测DMPK等位基因扩展的家庭来说是可能是一种选择 [Kakourou 等人 2008]。 大小对PGD在78对夫妇中观察到的生殖结果没有影响，其中有54个女性和24个男性有DM1[Verpoest 等人 2010]. 在这些个体中，CTG重复大小范围从50到1330，平均值为410。在205个周期中，累积传递率为46% [Verpoest 等人 2008].






资源

GeneReviews工作人员已经筛选了以下专科疾病和/或患者帮扶组织，并且/或者注册登记能使患者及其家庭获益。GeneReviews对该类组织提供的信息不负责，信息的筛选标准，参见此处 here.

  • Myotonic Dystrophy: Making an Informed Choice About Genetic Testing
    Booklet providing information about Myotonic Dystrophy and genetic testing (PDF file)
    University of Washington Medical Center, Medical Genetics and Neurology
    Seattle WA
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • NCBI Genes and Disease
  • Muscular Dystrophy Association - USA (MDA)
    222 South Riverside Plaza
    Suite 1500
    Chicago IL 60606
    Phone: 800-572-1717
    Email: mda@mdausa.org
  • Muscular Dystrophy UK
    61A Great Suffolk Street
    London SE1 0BU
    United Kingdom
    Phone: 0800 652 6352 (toll-free); 020 7803 4800
    Email: info@musculardystrophyuk.org
  • Myotonic Dystrophy Family Registry (MDFR)
    Phone: 602-435-7496
    Email: coordinator@myotonicregistry.org
  • National Registry of Myotonic Dystrophy and FSHD Patients and Family Members
    National Registry of Myotonic Dystrophy and FSHD
    601 Elmwood Avenue
    Box 673
    Rochester NY 14642
    Phone: 888-925-4302
    Fax: 585-273-1255
    Email: dystrophy_registry@urmc.rochester.edu

Molecular Genetics

分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于GeneReview中的其他信息：表中可能包含最新信息。—ED.

Table A.

强直性肌营养不良1型：基因和数据库

基因染色体位置蛋白质位点特异性HGMD
DMPK19q13 - .32肌钙蛋白激酶DMPK 数据库DMPK

数据根据以下标准参考信息编辑：基因名参考自 HGNC;染色体定位、区域名、区域边界、遗传互补组信息参考自OMIMIM;蛋白信息参考自UniProt；各数据库的介绍链接参见此处 here.

Table B.

 强直性肌营养不良1型的OMIM条目(在OMIM中查看全部)

160900强直性肌营养不良1型；DM1
605377肌营养不良蛋白激酶； DMPK

基因结构.DMPK 具有14个外显子，覆盖约13kb的基因组DNA。有关金鹰和蛋白质信息的详细摘要，请参阅  Table A, 基因。

良性的等位基因变异. 正常等位基因变异有5-34个CTG重复。等位基因有35-49个CTG重复为可变的正常（或前突变）等位基因。有CTG扩展的个体在前突变范围内没有被报道有症状，但是他们的孩子遗传到更大重复大小的风险变大，并因此有症状[Martorell 等人 2001].

致病性的等位基因变异. 强直性肌营养不良1型 (DM1) 似乎是由单一突变机制引起的：扩展的CTG三核苷酸重复（>49）。DMPK中其他致病性变异的类型（例如，单核苷酸变变体，删除，插入）还未被报道与DM1有关。DM1中扩展的CTG重复序列位于DMPK的3'非翻译区。异常的重复长度可能达到数千个，特别是在患有先天型DM1的个体中。

Table 3.

选择的 DMPK 等位基因变体

变体分类DNA 核苷酸改变蛋白质氨基酸改变参考序列
良性的c.*224_226CTG(5-34) 1
(正常范围 5-34 CTG 重复)		NANM_001081563 - .1
NP_001075032 - .1
c.*224_226CTG(35-49) 1
(可变的正常范围 35-49 CTG重复)
致病性的c.*224_226CTG(50-?) 1
(全 突变的等位基因>50 CTG 重复)

关于变体分类的说明：表中列出的变体由作者提供。GeneReviews 员工尚未独立验证变体的分类。


关于命名法的说明： GeneReviews 遵循人类基因组变异协会的标准命名惯例(varnomen - .hgvs.org). 命名法的解释请参阅 快速参考 。


NA = 不适用

1.

CTG变体在基因的 3’非翻译区（用*表示），终止密码子的第一个核苷酸编号为*1。括号表示CTG重复数量的范围，此处表示正常等位基因的范围为5-34个重复。具有五个重复的特定单一等位基因江指定为c.*224_226CTG[5]。

正常的 . 肌钙蛋白激酶 (DMPK)，是一种69kd的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，已被定位于心脏和骨骼肌中与细胞间传导和重弄东传递相关的专门细胞结构。它与环AMP依赖性蛋白激酶和Rho结合激酶密切相关。DMPK可能与作为肌球蛋白磷酸酶调节亚基的GTP结合蛋白相互作用。

异常的. CTG重复的影响仍然很复杂，许多问题正在得到澄清 [Fiszer & Krzyzosiak 2013, Meola & Cardani 2015]. CTG重复序列扩增的影响可能是通过异常的RNA转录加工产生的。已经鉴定出两种同源的RNA CUG结合蛋白（CUG-BP和MBNL1 [盲肌]）。这些蛋白质是选择性剪接亚组的相互拮抗介质DM中的破坏物质，其中某些蛋白质的胚胎形式现在占主导地位。这些蛋白质包括：氯离子通道，导致肌强直；胰岛素受体，导致患糖尿病的风险增加；以及微管相关蛋白tau，由MAPT编码，MAPT是与认知功能相关的基因 [Savkur 等人 2001, Mankodi 等人 2002, Kanadia 等人 2003, Ranum & Day 2004, Day & Ranum 2005, Cooper 2006, Leroy 等人 2006, Wheeler & Thornton 2007, Carpentier 等人 2014, Echeverria & Cooper 2014]。在DM1中，各个器官之间有相当大的体细胞嵌合。

参考文献

发布指南/共识声明

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章节注释

致谢

NIH CAP Award (3 MO1 RR00425-2856)

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Cameron Adams, MD; Cedars-Sinai Medical Center (1999-2004)
Thomas D Bird, MD (2004-present)

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