临床特征。系统性原发性肉毒碱缺乏症（CDSP）是肉毒碱循环障碍的一种疾病，导致脂肪酸氧化缺陷。它包含广泛的临床谱，包括：

• 婴儿期代谢性失代偿通常出现在3个月至2岁之间，伴有低血钾低血糖，喂养不良，易怒，嗜睡，肝肿大，肝转氨酶升高，以及因上腹部呼吸道感染或胃肠炎等常见疾病引起的高氨血症;
• 涉及心脏和骨骼肌的儿童期肌病，发病年龄在2至4岁之间;
• 妊娠相关的耐力下降或心律失常加重;
• 成年期的易疲劳;
• 没有症状

后两类通常包括在 新生儿筛查确定其婴儿的低肉毒碱水平后被诊断患有CDSP的母亲。

诊断/检测。CDSP中血浆肉毒碱水平极度降低。通过鉴定SLC22A5中的双等位基因的致病变异或证明减少的成纤维细胞肉毒碱转运来确定诊断。

管理。表型的治疗：如果在发生不可逆的器官损伤之前开始100-400mg / kg /天口服左卡尼汀碱）（左旋肉，代谢失代偿、骨骼肌和心肌功能改善。用静脉葡萄糖输注治疗低血糖发作;心肌病需要心脏病学专家的管理。

预防主要表现：口服左旋肉碱补充剂，维持适当的血浆肉毒碱浓度;经常喂食，避免禁食，预防低血糖。为需要禁食或因胃肠炎等疾病而无法耐受口服的个体进行静脉葡萄糖给药的住院治疗。

预防继发性并发症：口服甲硝唑和/或减少肉毒碱剂量可以消退由于左旋肉碱补充而导致的鱼腥味的。

监测：超声心动图和心电图：儿童时期每年监测，成年期频率较低;经常监测血浆肉毒碱浓度，直到水平达到正常范围，然后，在婴儿期和幼儿期每年测量三次，在大龄儿童中每年测量两次，在成人中每年测量一次;评估急性疾病期间血清肌酸激酶浓度和肝转氨酶。
要避免的药物/情况：禁食时间超过适合年龄的时间。

评估有风险的亲属：测量 受累的个体的同胞中的血浆肉毒碱水平。

妊娠管理：患有CDSP的孕妇需要密切监测血浆肉毒碱水平，并根据需要增加肉毒碱补充剂，以维持正常的血浆肉毒碱水平。

遗传咨询   CDSP以 常染色体隐性遗传方式遗传。在受孕时， 受累的个体的每个同胞有25％的机会受到影响，有50％的几率成为无症状携带者，25％的机会不受影响而不是携带者。如果该家族中的SLC22A5致病变异已鉴定出，那么对于有风险的家庭成员的携带者检测和产前诊断可能会增加风险。

疑诊

在以下临床情况下应怀疑系统性原发性肉碱缺乏症（CDSP）：

• 婴儿新生儿筛查阳性
• 低热量低血糖发作的婴儿可能与肝肿大，转氨酶升高和高氨血症有关
• 患有骨骼肌病和/或血清肌酸激酶浓度升高的儿童（CK）
• 患有心肌病的儿童
• 成年人有不明原因的疲劳

初筛

新生儿筛查  使用串联质谱（MS / MS）的新生儿筛查检测到低水平的游离肉碱（C0），并且可以识别患有CDSP的婴儿和患有CDSP的母亲。因为在怀孕期间肉毒碱从胎盘转移到胎儿，新生儿期间婴儿的肉碱水平可以反映母亲的肉毒碱水平。因此， 受累的母亲所生的未受影响的婴儿在出生后不久可以具有低的肉毒碱水平[Schimmenti et al 2007, El-Hattab et al 2010, Lee et al 2010]。

ACMG建议在筛查阳性的婴儿中确定总肉毒碱和游离肉碱。极度降低的血浆游离，酰化和总（即游离和酰化的总和）肉毒碱水平（即，<10％的对照）是该疾病的诊断 [Longo et al 2006]。

此外，应测量新生儿筛查中发现低游离肉碱水平的婴儿的所有母亲的血浆肉毒碱水平，以确定母亲（而非婴儿）是否患有CDSP，或母亲和婴儿是否都有CDSP[Schimmenti et al 2007, El-Hattab et al 2010, Lee et al 2010]。

其他事项。在婴儿，儿童和其他成人中，血浆肉毒碱水平仍然是最初实验室诊断的主要依据。

值得注意的是，其他生化研究也可能用于解决更广泛的鉴别诊断：

• 血浆酰基肉碱分析 。由于所有酰基肉碱的含量都很低，这项研究不易成功。如果可以产生，则通常没有酰基肉碱种类区分。
• 尿液有机酸分析。在一些患有CDSP的受累的个体中也报道了非特异性二羧酸尿症，其在许多脂肪酸氧化病的急性失代偿中是常见的。

I建立诊断

通过在 先证者分子遗传学检测中鉴定SLC22A5中的 双等位基因的致病变异来确定CDSP的诊断（参见Table 1），或者如果不能鉴定双等位基因致病变异，通过使用皮肤活组织检查。 评估培养的成纤维细胞中的肉毒碱转运。

分子遗传测试方法可以包括单基因测试，使用表型靶向检测，以及更全面的基因组的测试。

• 单基因测试。 首先进行SLC22A5的序列分析，然后进行基因定位 deletion/duplication analysis ，如果只发现一个或没有 致病性变异 
• 还可以考虑包括SLC22A5和其他感兴趣基因（参见Differential Diagnosis）的表型靶向检测。 注意：（1）基因套餐包含的基因和每种基因所用测试的诊断敏感性因实验室和随着时间的推移而异。 （2）一些多基因组套餐可能包括与本GeneReview中讨论的病症无关的基因; 因此，临床医生需要确定哪个多基因组套餐以最合理的成本确定病症遗传原因的最佳机会，同时减少了无关发现。 （3）基因套餐中使用的方法可包括 序列分析, deletion/duplication analysis和/或其他基于非测序的测试。 
  有关多基因套餐的更多信息，请单击here。 
• 如果系列单基因测试（和/或使用包括SLC22A5的 表型靶向检测）无法确认，可以考虑更全面的基因组的测试（如果可用），包括 外显子组测序，线粒体测序和基因组测序具有CDSP特征的个体的诊断。 这种测试可以提供或建议之前未考虑的诊断（例如，导致类似临床表现的不同基因或基因的突变）。
  有关综合 基因组测序的更多信息，请单击here.

 成纤维细胞肉碱运输（摄取）。 来自 受累的个体的皮肤成纤维细胞中的肉碱运输通常降低至控制率的10％以下[Longo et al 2006].

临床表现

系统性原发性肉毒碱缺乏症（CDSP）的临床表现在发病年龄，器官受累和症状严重程度方面可有很大差异。 CDSP表型包括广泛的临床谱，包括婴儿期的代谢失代偿，儿童期的心肌病，成年期的易疲劳或无症状。 CDSP通常大约一半 受累的个体的呈现婴儿代谢异常和另一半的儿童肌病表现有关。然而，已报告患有轻度或无症状的CDSP成人。这种较温和的表型未被诊断;因此，很难确定与CDSP相关的不同表型的流行 [Longo et al 2006, El-Hattab & Scaglia 2015]。

婴儿代谢（肝）表现。受影响的儿童可以在三个月至两岁之间出现由空腹或常见疾病（如上呼吸道感染或肠胃炎）引发的代谢失代偿发作。这些事件的临床特征是喂养困难，易怒，嗜睡和肝肿大。实验室评估通常显示低酮症低血糖症（尿液中含有极少或无酮的低血糖症），高氨血症和肝转氨酶升高。如果受累的儿童在代谢失代偿发作期间未接受静脉内葡萄糖输注治疗（见 Management），他们可能会出现昏迷和死亡[Longo et al 2006, El-Hattab & Scaglia 2015]。

儿童期肌病（心脏）表现。肌病表现的平均年龄在2至4岁之间，表明CDSP的肌病表现可能在更长的时间内发展。肌病表现包括扩张型心肌病，肌张力减退，骨骼肌无力和血清肌酸激酶（CK）升高。在诊断确定之前可能发生心力衰竭死亡，表明如果不进行治疗，这种表现可能是致命的。婴儿期发病的大龄儿童也可能出现肌病，包括CK升高，心肌病和骨骼肌无力[Longo et al 2006, El-Hattab & Scaglia 2015]。

成年期的表现。 新生儿筛查发现，有几名妇女被诊断患有CDSP，其婴儿的肉毒碱水平较低。大约一半的女性抱怨易疲倦，而另一半则无症状。发现一名妇女患有扩张性心肌病，另一名女性患有心律失常 [Schimmenti et al 2007, El-Hattab et al 2010, Lee et al 2010]。还报道了患有CDSP的无症状成年男性 [Spiekerkoetter et al 2003]。

与妊娠有关的症状。怀孕是一种代谢加快状态，因为能量消耗显著增加。此外，在怀孕期间，血浆肉毒碱水平在生理上低于非怀孕对照组。受影响的女性在怀孕期间可能会出现耐力下降或心律失常恶化，这表明CDSP可能在怀孕期间出现症状或加剧 [Schimmenti et al 2007, El-Hattab et al 2010]。

非典型表现。 CDSP患者报告的其他表现包括：

• 贫血[Cano et al 2008]
• 近端肌肉无力和全面发育迟缓 [Wang et al 2001]
• 呼吸窘迫[Erguven et al 2007]
• 心律失常和心电图（ECG）异常 [Schimmenti et al 2007, Lee et al 2010]，包括长QT综合征 [De Biase et al 2012]

杂合子携带者。杂合子携带者是无症状的[Amat di San Filippo et al 2008]。

预后。如果不治疗，CDSP的婴儿代谢紊乱和儿童肌病表现可能是致命的（见 Management）。只要 受累的个体坚持肉毒碱补充，长期预后是有利的。在停止补充肉毒碱的受影响个体中，已报道了反复发作的低血糖或心律失常的猝死[Longo et al 2006].

基因型 - 表型相关性

在所有 受累的个体中，成纤维细胞肉碱运输减少。然而，已经证明，无症状个体的成纤维细胞中的肉毒碱转运比有症状个体的成纤维细胞高。 SLC22A5中的无义和移码变异通常与较低的肉毒碱转运相关，并且在有症状的个体中更常见，而 错义变异和非移码缺失可导致具有保留的残余肉毒碱转运活性的蛋白质并且在无症状个体中更普遍[Rose et al 2012]。

流行

CDSP在美国的频率为1：20,000-1：70,000 [Magoulas & El-Hattab 2012]，日本为1：40,000 [Koizumi et al 1999]，澳大利亚为1：120,000 [Wilcken et al 2003]。这种疾病在法罗群岛很常见，其患病率为1：300[Rasmussen et al 2014]。

初步诊断后的评估

为了确定被诊断患有系统性原发性肉毒碱缺乏症（CDSP）的个体的疾病和需求，建议进行以下评估：

• 超声心动图和心电图
• 血清肌酸激酶（CK）浓度
• 肝转氨酶
• 餐前血糖浓度
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

治疗表现

左旋肉碱补充剂。 CDSP的主要治疗方法是口服左卡尼汀（左旋肉碱）补充。通常，需要高剂量（100-400mg / kg /天，分3次剂量）。如果在发生不可逆的器官损害之前开始口服左旋肉碱补充，那么患有CDSP的个体反应良好。左旋肉碱补充能改善代谢失代偿和骨骼和心肌功能。

通过新生儿筛查鉴定的CDSP婴儿口服左旋肉碱补充剂导致血浆肉毒碱浓度缓慢正常化。肉碱剂量需要根据血浆肉毒碱浓度进行调整，应该经常测量。

左旋肉碱补充剂的副作用相对较少：

• 高剂量的口服左旋肉碱可导致胃肠蠕动增加，腹泻和肠道不适。
• 口服左旋肉碱可致肠道细菌代谢产生三甲胺，其具有鱼腥味。以10mg / kg /天的剂量口服甲硝唑7-10天和/或降低肉毒碱剂量通常导致气味的消退 [Longo et al 2006]。

注：（1）患有CDSP的母亲所生的未受影响的婴儿可在新生儿筛查中检测到低的肉毒碱水平;在这些婴儿中，口服左旋肉碱补充剂后几天或几周内血浆肉毒碱浓度升高 [Schimmenti et al 2007, El-Hattab et al 2010]。 （2）已报告无症状的CDSP成人;然而，有限的文献和缺乏后续行动使得不清楚这些人是否具有潜在的健康风险。因为一些脂肪酸氧化缺陷如 medium chain acyl CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency）缺乏可以保持无症状，直到它们在压力过程中导致猝死或另一种急性表现，因此治疗无症状的CDSP用左旋肉碱补充剂来预防在并发疾病或压力期间失代偿的可能性[El-Hattab et al 2010]。

其他

• 用静脉内葡萄糖输注治疗低血糖发作。
• 心肌病需要心脏病学专家的管理。

预防主要表现

通过口服左旋肉碱补充剂（参见 Treatment of Manifestations）和预防低血糖（频繁喂养和避免禁食）维持适当的血浆肉碱浓度，通常可以消除代谢，肝脏，心脏和肌肉并发症的风险。

注意：建议对患有CDSP的由于医疗或外科手术需要禁食或由于肠胃炎等疾病而无法忍受口服摄入的患者进行静脉注射葡萄糖的住院治疗。

预防继发性并发症

左旋肉碱补充剂耐受性良好，副作用相对较少：胃肠蠕动增加，腹泻和腥味。口服甲硝唑和/或降低肉毒碱剂量通常可致气味的消退。

 监控

已提出以下评估 [Magoulas & El-Hattab 2012]：

• 超声心动图和心电图。在童年期间每年进行一次，在成年期进行次数减少。患有心肌病的个体需要管理并由心脏病学专家进行跟进。
• 血浆肉毒碱浓度。经常监测，直到水平达到正常范围，此后，在婴儿期和幼儿期每年测量三次，在年龄较大的儿童中每年测量两次，在成人中每年测量一次。
• 血清CK浓度和肝转氨酶。考虑在急性疾病期间进行测量。

要避免的药物/情况

患有CDSP的个体应避免禁食超过适合年龄的时间。

风险亲属的评估

应通过测量血浆肉毒碱浓度来测试受累的个体的同胞。如果肉毒碱水平较低，已经在家族或成纤维细胞肉碱转运试验中鉴定出SLC22A5致病变异，则 分子遗传学检测推荐进一步评估CDSP。

有关为 遗传咨询目的测试有风险亲属的相关问题，请参阅 Genetic Counseling。

怀孕管理

怀孕是一种代谢加快状态，因为能量消耗显著增加。此外，怀孕期间血浆肉碱水平在生理上低于非怀孕对照组。受影响的女性在怀孕期间可能会出现耐力下降或心律失常恶化，这表明CDSP可能在怀孕期间症状出现或加剧[Schimmenti et al 2007, El-Hattab et al 2010]。因此，所有患有CDSP的孕妇，包括那些无症状的孕妇，都需要密切监测血浆肉毒碱水平，并根据需要增加肉碱补充剂，以维持正常的血浆肉毒碱水平。

正在调查的疗法

在ClinicalTrials.gov中搜索有关各种疾病和病症的临床研究信息。注意：这种疾病可能没有临床试验。

遗传模式

系统性原发性肉碱缺乏症（CDSP）以常染色体隐性遗传方式遗传。

家庭成员的风险

先证者的父母

• 受累的个体的父母是肯定杂合子（即，一种SLC22A5致病性变异的携带者）。偶尔发现无症状的父母具有 双等位基因的SLC22A5致病变异。
• 杂合子（携带者）是无症状的，并且没有患上这种疾病的风险。

先证者的同胞

• 在受孕时， 受累的个体的每个同胞有25％的机会受到影响，有50％的几率成为无症状 携带者，25％的机会正常。
• 杂合子（携带者）是无症状的，并且没有患上这种疾病的风险。

先证者的后代。具有系统性原发性肉毒碱缺乏的个体的后代是SLC22A5致病性变异的肯定杂合子（携带者）。

其他家庭成员。先证者父母的每个同胞都有50％的风险成为SLC22A5 致病性变异的携带者 。

携带者（杂合子）检测

分子遗传学测试。对有风险的亲属进行携带者检测需要事先鉴定该家族中的SLC22A5致病变异。

生化检测。杂合子携带者通常在成纤维细胞中具有约50％的肉毒碱转运活性，并且可具有临界低血浆肉毒碱水平。然而，在一些杂合的携带者中已经报道了正常的血浆肉毒碱水平。因为提供肉碱每日需要量的约75％的饮食可能在调节肉毒碱水平中起作用，所以血浆肉碱水平不是杂合携带者状态的可靠指标;因此，需要进行SLC22A5的分子检测或成纤维细胞肉碱运输试验来确定携带者状态[El-Hattab et al 2010]。

相关的遗传咨询问题

有关为早期诊断和治疗目的评估高危亲属的信息，请参阅管理，Evaluation of Relatives at Risk。

家庭计划

• 确定遗传风险的最佳时间，携带者状态的澄清以及产前检测可用性的讨论是在怀孕前进行的。
• 向年轻人提供遗传咨询（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的，这些年轻人是受累的，是携带者，或者有成为携带者的风险。

DNA库是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。因为测试方法和我们对基因，等位基因变体和疾病的理解将来可能会有所改善，所以应该考虑受累的个体的银行DNA。

产前检查和植入前遗传学诊断

一旦在受累的家庭成员中发现了SLC22A5 致病性变异，就可以进行产前检测以增加风险和植入前遗传诊断。

医疗专业人员和家庭内部关于使用产前检查的观点可能存在差异，特别是如果考虑将检测用于终止妊娠而不是早期诊断。虽然关于产前检查的决定是父母的选择，但讨论这些问题是恰当的。

分子遗传发病机制

肉碱是将长链脂肪酸从细胞质转移到线粒体基质以进行β-氧化所必需的。在禁食期间，脂肪酸是通过肝脏，心肌和骨骼肌中的氧化产生能量的主要底物。肉碱通过存在于心脏，肌肉和肾脏中的有机阳离子转运蛋白（OCTN2）在细胞内转运。 OCTN2是SLC22A5的蛋白质​​产物。 CDSP是由于缺乏功能性OCTN2导致的肉毒碱循环障碍，导致尿肉毒碱消耗，低血浆肉毒碱水平和细胞内肉毒碱积累减少。

肉毒碱缺乏导致脂肪酸氧化缺陷。当不能利用脂肪时，通过糖异生而不经再生地消耗葡萄糖，导致低血糖症。此外，脂肪组织释放的脂肪在肝脏，骨骼肌和心脏中积聚，导致肝脏脂肪变性和肌病 [Longo et al 2006, El-Hattab & Scaglia 2015]。

基因结构.LC22A5包含10个外显子，跨越大约3.2kb。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A，基因。

致病变异。迄今为止，已在ARUP实验室的SLC22A5数据库中报道了超过180种致病变异（参见Table A）。

这些致病变异中约有一半是错义变异。无义变异，剪接位点变异，插入和小缺失占致病变异的剩余一半。

在人类基因突变数据库（HGMD） (www.hgmd.cf.ac.uk)中描述了涉及SLC22A5的六个大的缺失。

正常基因产物.SLC22A5编码高亲和力钠依赖性肉毒碱转运蛋白，有机阳离子转运蛋白2（OCTN2）。 OCTN2是一种包含557个氨基酸的跨膜蛋白;它包括12个跨膜结构域和一个ATP结合 结构域。

异常基因产物.SLC22A5致病变异导致功能失调的OCTN2和各种组织中肉毒碱的转运减少。

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更新历史

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