【初稿】 Wilms肿瘤易感性

Wilms Tumor Predisposition

英文原文链接

, MD, PhD and , PhD.

Author Information

翻译者：谢久永，黄尚志

Initial Posting: 2017-12-02 11:24:24; Last Update: .

概要

目的：

该GeneReview旨在帮助临床医生确定是否能在有Wilms肿瘤的个体中鉴定出遗 传基础，以便为其家庭提供自然病史和复发风险的信息。

目标1：

简要描述Wilms肿瘤的临床特征。

目标2：

综述Wilms肿瘤易感性的机制。

目标3：

提供评估策略：

  • 确定Wilms肿瘤的先证者是否具有Wilms肿瘤易感性;
  • 确定Wilms肿瘤的遗传或表观遗传机制; 和
  • 确定其它并发症的风险。

目标4：

基于遗传机制， 讨论遗 传咨询问题，包括遗传方式， 复发风险和对风险亲属的评估。

目标5：

讨论对Wilms肿瘤有遗传易感性个体的处治（如筛查肿瘤）建议。

 

Wilms肿瘤的临床特征

Wilms肿瘤（肾母细胞 瘤），一种胚胎肾的恶性变，是儿童期最常见的肾脏肿瘤。 它通常以一个腹部肿块出现在除此而外看起来健康的孩子身上。25％-30％的受累儿 童出现腹痛，发热，贫血，血尿和高血压。

大约5％-10％的Wilms肿瘤患者有 双侧或多灶位肿瘤。 有Wilms肿瘤易感性的个体涉及双肾的 机会高于没有遗传易感性的患者（参见Wilms肿 瘤易感性的机制 ）。

Wilms肿瘤的确诊只能依赖对肿瘤的组织学评估。

肾源性残余被认为是Wilms肿瘤的前体，它们是胚胎肾细胞的良性灶异常地延续到 了出生后。 致病性变异体可能使易感肾源性残余。 更多的其它致病性变异体再将 肾源性残余转 变为Wilms肿瘤[ Dome＆Coppes 2002 ]。

 

Wilms肿瘤易感性的机制

在10％〜15％的患Wilms肿瘤的个 体 中，据认为其原因是胚胎早期发生的胚系致病性变异体或 表观遗传学改变（见11p15相 关的Wilms肿瘤 ）。 这些可能与也可能不与已知的先天性畸 形综合征或遗传性癌症综合征相关。

大约1％-2％的患Wilms肿瘤的个体 有至少一个亲属也被诊断出Wilms肿瘤（ 家族性 Wilms肿瘤）; 然而，尽管在某些家族中已鉴定出可能有致 病性的胚系变 异体，但这对于大多数个体而言仍是未知的。

在Wilms肿瘤个体中，最常报道的胚系遗 传和表观遗传变异体涉及WT1和11p15.5 位点 。 其它基因中越来越多的变异体也已见报道。 在某些案例中，具有这些变异体的，患Wilms肿瘤的估计风险高，但在一般人群中，这些变异体或综合征 是很罕见的，只有少数具有Wilms肿瘤的个体曾经报道过。 例如，据报道有嵌合不均一非整倍体和 胚系单倍BUB1B变异体的八个个体中，七个（87.5％）有Wilms 肿瘤。 然而，仅有约10名具有嵌合不均一非整倍体和 Wilms肿瘤的个体曾见于报道。 以下部分详细介绍WT1和11p15相 关的 Wilms肿瘤。 表1总 结了与Wilms肿瘤相关的其它变异体和综合征。

 

WT1-相关的Wilms肿瘤

杂合的种 系WT1致病性变异体已在一些具有 Wilms肿瘤但无综合征的个体中，在具有Wilms肿瘤的一些家族中，在具有 WAGR 综合征（ Wilms肿 瘤，虹膜缺如， 生殖器异常，弱智 ），Denys- Drash综合征（DDS）和 Frasier综合征的个体中，以及在无肾衰竭 的泌尿生殖器异常个体中鉴定出。

无综合征的 Wilms肿瘤

致病性变异 体对男性的性别决定和生殖道发育有更大的影响; 因而具有胚系 WT1 致病性变异体的女 性有泌尿生殖异常的可能性相对小些。 具有胚系WT1致病性变异体的个体更 可能具有双侧或多灶位肿瘤并且肿瘤发生较早[ Royer-Pokora等人 2004 ]。 在没有泌尿 生殖器异常，肾系膜硬化或双侧肿瘤的情况下，儿童Wilms肿瘤患者有胚系WT1致病性变异体的可能性较低，报道频率为 0％-5％[ Huff 1998 ， Little et al 2004 ， Segers等2012 ]。

家族性Wilms肿 瘤

尽管WT1致病性变异 体 并不累及大多数家族性Wilms肿瘤，但少数几个家族携带杂合的  WT1致病性变异 体[Grundy et al 1988, Huff et al 1988, Diller et al 1998, Huff 1998].

WAGR综合征

WAGR 综合征 (Wilms 肿瘤，虹膜缺如， 生殖器异常，弱智) 的特征为Wilms肿瘤, 虹膜缺如，偏身肥大，泌 尿生殖器异常，两性生殖器，性腺母细胞瘤和智力障碍。

遗传改变：一个位于11p13  连续性基因缺失 ，包 括WT1 和 PAX6 ，为致病原因。虹膜缺如源于距WT1约0.6 Mb的PAX6缺失。

患Wilms肿 瘤 的风险：WAGR 综合征的个体患Wilms 肿瘤的风险估计在45%和60%之间 [Muto et al 2002, Fischbach et al 2005]。 在单纯案例 (即在一个家族中只有单次虹膜缺如)中，如果个体有包括WT1的11p13 ，患Wilms肿瘤的 风 险为40%-50%。在有虹膜缺如和 PAX6 改变，但如果FISH没检测到WT1缺失 的 两大系列个体中，无Wilms肿瘤的 报 道 [Grønskov et al 2001, Muto et al 2002].

WAGR综合征的个体诊出Wilms肿瘤的年龄较早 ，双侧发病的机会也较其它患Wilms肿瘤的个体更高。在有Wilms肿瘤 和 WAGR 综合征的个体中, 90% 在四岁前，98%在七岁前生Wilms肿瘤[Beckwith 1998b]。 值得注意的是, 他们叶内肾源性残余发生频率较高和其肿瘤总是表现出较为良好的组织 学。有WAGR综合征的与无此综合征的个体相比，存活期较短[Breslow et al 2003]。不过，有WT1致病性变异 体的个体更可能有一种Wilms肿瘤的基质组织 学特征，称作胎儿横纹肌瘤型肾母细胞瘤 [Royer-Pokora et al 2004]。 这种组织学亚型的瘤可能不会缩小，反而有时会随着化疗而生长，阻碍手术切除，因而具有临床意义。

其它发现：具有 WAGR综合征的个体经常在青春期左右发生终末期肾病（ESRD），降低生存率。 在使用‘国 家Wilms肿瘤研究（NWTS）’患者群体的研究中，34％-40％的WAGR 综合征患者在幸存于 Wilms肿瘤后发生了ESRD。 该组患者从 Wilms肿瘤诊断起，到27岁时的存活率估计为 48％（±17％）[ Breslow等人2000， Breslow等人2003 ， Breslow等人2005 ]。

Denys-Drash 综合征

Denys-Drash 综合征 (DDS) 的特征是弥漫性肾小球系膜硬化导致早期发作的肾衰竭，两性体（在 XY和XX个体中变化范围从模棱两可到外观正常的女性），以及患Wilms肿瘤的高风 险。

遗传改变： 大多数具有DDS的个体在WT1 外显子 8 或9中有杂合的 胚系 错义 致病性变 异体 [ Royer-Pokora等人 2004 ]。 文献也报道有少数受累个 体有其它类型的WT1致病性变异体，它们通常出现在被诊断为没有肾衰竭的DDS个体中[ Royer-Pokora等人 2004 ]。

患Wilms肿 瘤的风险： 在一项大型 研究中，74％的DDS儿童患Wilms肿瘤。 DDS患者 发生Wilms肿瘤的风险可能高于报道的数字，因为DDS儿童在（潜在的）肿瘤发 生之前常经历肾移植或死于终末期肾衰竭[ Eddy＆Mauer 1985 ， Mueller 1994 ]。

其它发现：DDS患者 的肾衰竭趋于较早发病。 NWTS报 告说，在Wilms肿瘤确诊后20年，DDS患者的肾衰竭累积发生率为74％[ Breslow等人2005 ]。

Frasier 综合征

Frasier 综合征 (FS) 的特征在于外生殖器男性化不足 （在46，XY 核型的 个体中 ，其变化范围从模棱两可到外观正常的女性），局 部节段性肾小球硬化和性腺母细胞瘤。 虽然最初认为与DDS不同，但有些个体表现出传统上可归于DDS和FS二者 都有的表型，包括一个有胚系 WT1 缺失被确诊Wilms肿瘤和性腺母细 胞瘤皆患上了的小孩，这些观察已使有人建 议DDS和FS代表一个表型谱的两个极端[ Koziell等人2000 ， Finken等人2015 ]。

遗传改变： 在诊断为FS的个体中，WT1 内含子 9 供体剪接位 点中的杂合单核苷酸变异体是观察到的主要类型的改变[ Barbaux等人1997 ]。

患Wilms肿瘤的 风险： 在有WT1 内含子 9 的供体剪接位点的杂合单核苷酸变异体的个体中，不常观察到Wilms肿瘤。 然而，因有建议DDS和FS代表同一综合征的不同表 型， 这意味着诊断为FS的个体有可能患Wilms肿瘤的风险。

不含肾衰竭的泌尿生殖系统 (GU)异常

一些具有胚系 WT1改 变的个体有GU异常和Wilms肿瘤，但没有早期肾衰竭。 有人通过Wilms肿瘤 或Wilms肿瘤相关表型的诊断，确定了117个具有胚系WT1改 变的个体。对其总结表明，在诊断出Wilms肿瘤时， 三分之一没有表现肾功能衰竭的证据[ Royer-Pokora等人2004 ]。 然而，肾衰竭也可能再晚 些年发生[ Breslow等人2000 ]， 所以携带WT1胚系改变而最终不发生肾衰竭的比例预计将 更少。

遗传改变： 这些表现主要与WT1缺 失和无义和移码突变体 相关。

11p15.5-相关的Wilms 肿瘤

Beckwith-Wiedemann 综合征

Beckwith-Wiedemann 综合征 (BWS) 的特征在于巨体症，舌肥大， 偏侧增 生，内脏肿大，胚胎性肿瘤（例如，Wilms肿瘤，肝母细胞瘤，神经母细胞瘤和横 纹肌肉瘤），脐疝，新生儿低血糖症，耳折痕/凹陷，肾上腺皮质巨细胞瘤和肾脏异 常。

遗传改变：BWS与染色体 11p15.5 上的印记 结构域中基因转录的异常调控有关（见Beckwith- Wiedemann综合征 ）。

患Wilms肿 瘤的风险： 约7％的BWS儿童发生 Wilms肿瘤。 11p15.5的单亲二倍体 或印记中心1（IC1） 的甲基化增加与BWS中 Wilms肿瘤的最高风险相关; 四分之一有这些改变的儿童生 Wilms肿瘤。 在具有BWS和Wilms肿 瘤的个体中，81％在五岁以下，93％在八岁时发展为肿瘤[ Beckwith 1998a ， Rump等人，2005 ， Weksberg等，2010 ]。

无综合征特征的Wilms肿 瘤

无综合征特征的Wilms肿 瘤可能与染色体 11p15.5 的改变相关，包括IC1的甲基化增 加，11p15.5的父系单亲二倍体，以及包括 微缺失和微插入的基因组异常（ Scott et al 2008 ）。

Wilms肿瘤 易感性的较少见的病因

表 1. Wilms肿瘤较 少见的病因

基 因综 合征估 计的患Wilms 肿瘤的风险参 考文献
BLMBloom 综合征∼3%Moreira et al [2013]
BRCA2Fanconi 贫血 (FA-D1)∼20%Reid et al [2005], Scott et al [2006]
BUB1B嵌 合不均一性的非整倍体 (MVA) (OMIM)在 MVA中，总体为∼25% 
在携带BUB1B致病性变异体的个体 中，>85%		Callier et al [2005], García-Castillo et al [2008]
CDC73甲状旁腺 功能亢进-颌肿瘤综合征 (OMIM)∼3%Kakinuma et al [1994], Szabó et al [1995]
CTR9家 族性 Wilms 肿瘤已 报道了3个家系
在这些家系中6/9携带有CTR9 致病性变异体 的个体有Wilms 肿瘤.		Hanks et al [2014]
DICER1DICER1- 相关疾病多 数DICER1变异体有低风险
携Gly803Arg变异体的个体有高风险(2/11; 18%)		Foulkes et al [2011], Palculict et al [2016]
DIS3L2Perlman 综 合征  (OMIM)∼30%Scott et al [2006], Astuti et al [2012]
GPC3, GPC41型Simpson-Golabi- Behmel 4%-9%Lapunzina [2005], Scott et al [2006]
PALB2Fanconi 贫血 (FA-N)∼40%Reid et al [2007]
PIK3CAPIK3CA- 相关的节段性生长过度1%-2%Gripp et al [2016]
REST家 族性Wilms 肿瘤  (OMIM)
在几位受累个体中 报道有其它临床特征 		已 报道了4个家系
在这些家系中7/14携带REST致病性变异体的 个体有Wilms 肿瘤.
9个非家族性Wilms肿瘤		Mahamdallie et al [2015]
TP53Li- Fraumeni 综合征低, 但已报道了几例Birch et al [2001], Schlegelberger et al [2015]
TRIM37Mulibrey 侏儒症  (OMIM)6%Scott et al [2006], Karlberg et al [2009]
Unknown 18 号染色体三体已 报道12个个体有Wilms肿瘤  1Scott et al [2006], Shanske [2006]
Unknown 13 号染色体三体已 报道2位有Wilms肿瘤  1Olson et al [1995], Sweeney & Pelegano [2000]
1.

鉴于死亡时间早, 患 Wilms肿瘤的风险可能比报道的数字显示的 要高。

评估策略

以下方法可用于确定 Wilms肿瘤的先证者是否具有Wilms肿瘤的易 感性，以发现Wilms肿瘤的遗传或表观遗传机制，并确定其它并发症的风险。 建立Wilms肿瘤 易感性的遗传机制包括病史，家族史，体格检查和分子遗传检测 。

临床发现

提示WT1相关 Wilms肿瘤的体征包括虹膜缺如，泌尿生殖器异常（包括两性生殖器），肾功能不 全或衰竭，以及智力障碍。 提示Beckwith- Wiedemann综合征 （BWS） 的特征包括巨体症，耳部折痕/凹陷，舌肥大，脐疝，内脏肿 大，其它胚胎性肿瘤（例如肝母细胞瘤，神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤），偏侧增生，肾 上腺皮质巨细胞瘤和肾脏异常。 体征也可能在易患Wilms肿瘤 的其它综合征中观察到（ 见表1 ）。

除了身体特征外，放射学或组织学 检查结果可能提示Wilms肿瘤遗传易感性的可能 性。 双侧或多灶性Wilms肿瘤的存 在提示遗传易感性。 肾源性残余可能为Wilms肿瘤 易感性提供佐证，尽管超过25％的具有单侧，看似散发的 Wilms 肿瘤患者在（一些）肾脏组织中有肾源性残余但没 有肿瘤[ Beckwith 1993 ]。 因此，在没有其它特征的情况下， 肾源性残余的存在不能（单独）成为进行分子遗传学评估的理由。 组织学上发现胎儿横纹肌瘤型肾母细胞瘤后，应 引起对WT1变异体的注意，后者可能是胚系的或 仅限于肿瘤组织内。

家族史

鉴于Wilms肿瘤在 人群中少见，有（先证者）亲属患Wilms肿瘤时提示 其有遗传易感性。

分子遗传检测

患Wilms肿瘤的个体，若有提示遗传易感性的身体，放射学或组 织学特征时，应考虑分子遗传检测。如果受累个 体有家庭成员患Wilms肿瘤，也应考虑检测。 分子遗传检测可以包括单基因检 测 ， 靶基因缺失/ 重复分析 ， 甲基化分 析 ， 多基因 组合的使用和染色体 微阵列 （CMA） 。 测试方法的选择应基于临床特征。

不含综合征特征的Wilms 肿瘤个体

WT1：先进行WT1序列分析。 靶基因缺失/ 重复分析可用以检测基因内部缺失。

如果未鉴定到胚系 WT1 致病 性变异体，则 可以进行11p15.5 印记中 心1（IC1）的甲基化分析。 值得注意的是：在具有Beckwith- Wiedemann综合征 （BWS） 和Wilms肿瘤的个体中，仅观察到IC1（IGF2 / H19基因）而不是IC2的改变[ Rump等人2005 ， Weksberg等人2010 ]。

还可以考虑包括WT1，REST，DICER1和 其它感兴趣的基因的多基因 组合 （ 见表1 ）。 注意：（1）组合中包含的基因和 用于每种基因检测的诊断灵敏度因 实验室和时间而异。 （2）一些多基因组合可能包括与GeneReview 中讨论的病症无关的基因 ; 因此，临床医生需要确定：哪个多 基 因组合提供了以最合理的成本识别病症的遗传原因的最佳机会，同时限制了次要发现。 （3）组合中使用的方法可以包括序列分 析 ， 缺失/ 重复分析和 /或其它非基于测序的测试。 （4）多基因组合可能不包括用于 检测11p15.5改变的DNA 甲基化 分析 。

有Wilms肿瘤和 泌 尿生殖器异常或肾衰竭者

WT1：先进行WT1序列分析，然后如果未鉴定到胚系 WT1 致病 性变异体， 再 进行WT1的靶缺失/重复 分析。

有Wilms肿瘤和 BWS体征者

11p15.5： 在有BWS特征的个体中，应先进行11p15.5 IC1的甲基化分析(其它检测问题，见 Beckwith-Wiedemann 综合征)

有Wilms肿瘤和 虹膜缺如者

对怀疑为WAGR(Wilms 肿瘤，虹膜缺如， 生殖器异常，弱智)的个体，应首先进行染色体微阵列(CMA) 分析。 CMA 可以检测11p13缺失，包括WT1 和 PAX6，也 提供 大小的信息。CMA也提供有关基因组中其 它部位缺失或重复的信息。在11p15.5内，有很长纯合子区域的病例中，CMA-SNP 阵列将可以检测单亲二倍体。

 

遗传咨询

遗传咨询是为个体或家庭提供 遗传病的性质，遗传及涵义的信息之过程， 以帮助他们作出明智的，医学上 的或个人的决定。以下部分探讨 遗传风险评估和用家族史及遗传检测来辨 别家庭成员的遗传状 态。这部分无意解决个人可能遇到的所有个人，文化，或伦理问题，或替代对职业遗传学者的咨 询。—ED。

具有Wilms肿瘤的个体， 其特征若提示有遗传易感性（双侧或多灶性Wilms肿瘤， 综合征特 征或与Wilms肿瘤相关的先天性异 常或Wilms肿瘤家族史）的应接受遗传咨询 。 具有单侧Wilms 肿瘤的个体，若没有提示遗传易感性的特征，则不需要分子检测或遗传咨询。 在被诊断患有单侧， 非家族性 Wilms 肿瘤的96名长期幸存者的179名后代中，没有观察到Wilms肿瘤[ Li et al 1988 ]。

综合征型Wilms肿瘤

有 WT1 致病性变异体的非 综合征型Wilms肿瘤

与WT1 致病性变异体无关的非综合征型Wilms肿瘤

  • 的父母：多 数诊断出此类肿瘤的个体没有 受累 的父母,但有些可能有其他受累的家庭成员 (即  Wilms肿瘤)。
  • 的同胞：
    • 单纯性病例： 为唯一受累的家庭成员时， 其同胞的经验风险未知，但可能很低。
    • 家族性病例： 在发生的Wilms肿瘤中没 有已确定的WT1  致病性变异体的， 其同胞的经验风险未知。多数情况下，导 致Wilms肿 瘤的遗传变异体将是未知的, 但WT1以外的几个基因（如REST， CTR9和BRCA2 ） 与家族性 Wilms 肿瘤有关。同胞的风险取决于所涉及的变异体。
  • 的后代：
    • 单纯性病例： 为唯一受累的家庭成员时， 其后代的经验风险未知，但可能很低。
    • 家族性病例： 有另一位受累的家庭成员时， 基于其遗传一个有不完全外显率的显性等位基因的推测，估计其后代的经验风险较 高。

双侧或多灶性非综合征型Wilms 肿瘤

  • 在中双侧或多灶性疾病的 出现提示该先证者有遗传易感性。然而大多数有双侧Wilms肿瘤的 个体没有WT1  致病性变异体 (16%的有此变异体)也 没有受累 的家庭成员(3%的有).
  • 有双侧或多灶性疾病的，其后代的风险估计较 高。但该风险依其基因內发生的致病性变异体而异。 应考虑在其后代儿童中用超声波筛查Wilms肿瘤。

相关的遗传咨询问题

见处治, 对Wilms肿瘤易感患者亲属的监 测 中有关为早期诊 断和治疗目的评估风险亲属的信息。

遗传性癌症风险评估和咨询：有关利用或不用分 子遗传学检测来评估癌症风险以识别 风险个体在医疗，社会心理和道德上后果的详细介绍，请参见癌 症遗传学风险评估与咨询 - 为卫生专业人员备用 （PDQ®，NCI国家癌症研究所）。

DNA银行是指 为将来可能的用途存储 DNA（典 型的是从白细胞里提取）。由于很可能将来检测方法和我们对基因，等位变异体和疾病的理解会提高，应考虑存储受 累个体的 DNA。

 

产前检测和植入前遗 传诊断

一旦致病性 遗传改变(比如, WT1 致病性变异体, 11p15.5, DICER1, 或 REST 致病性变异体的改变) 在受累的家系成员中 得到确认，对高风险的怀孕作产前检查或胚胎植 入前遗传学诊断是有可能 的。

资源

GeneReviews 人员为病人和其家庭选择了以下针对特定疾病或一般支持的组 织和／或注册机构。 但GeneReviews并不对其它机构提供的信息担负责任。可 点击这 里查看挑 选的标准。

 

处治

 

监测具有胚系致病性变异体或与 Wilms肿瘤相关综合征的儿童

 

 

一般考虑：在具有Wilms肿瘤遗传易感性的个 体中进行监测的目标是在肿瘤早期，且与晚期的相比需要较少治疗时检测出。 监测不是一次性事件，应该持续到风险结束，估计直至五到八岁，这取决于其遗传 基础。 Wilms肿瘤的大小每周可以增加一倍[ Beckwith 1998a ]， 导致该作者建议每三个月进行腹部超声评估。 由于监测与经济和心理社会成本有关， 包括错过的工作，与考试相关的焦虑以及假阳性结果导致的不必要干预，决定进行检测就需要仔细 考虑。 Scott等[2006]衡量 监测的风险和益处表明，如果肿瘤发生的风险大于5％，则应进行监测。

具有胚系 WT1 致病 性变异体的个 体： 推荐每三个月通过腹部超声检查进行筛查， 直到五岁。 在具有Wilms肿瘤和WAGR综合 征的个体中，90％的患者在4岁时产生肿瘤，7岁时为98％[ Beckwith 1998b ]。

具有11p15.5改变， Beckwith- Wiedemann综合征 （BWS）或孤立的偏 侧增生的个体，有5％至7.5％的风险发展为Wilms或其它恶性肿瘤（主 要是肝母细胞瘤，肾上腺皮质癌，神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤）。 然而，Wilms肿瘤的风险仅限于 BWS的某些亚型。

Rump等人[2005]对超 过400个具有11p15分子数据的BWS患者的荟萃分析表明：

  • 在以下情况的儿童中未观察到 Wilms肿瘤：
    • 在印记中心 2（约BWS的45％）的 甲基化丧失;
    • CDKN1C致病 性变异体（〜5〜10％的BWS）。
  • 在以下情况的儿童中观察到 Wilms肿瘤：
    • 11p15（BWS 的〜20％）的单亲同二倍体;
    • 在印记中心 1（约10％的BWS）获得甲基化 ;
    • 在印记中心1或 2（BWS的约25％）中没有检测到甲基化变化。 

 

因此，监测可能仅限于11p15 的单亲同二倍体， 印记中 心1的甲基化增 加，或未发现遗传或表观遗传异常的BWS的个体。 印记中心2的孤立甲 基化变化或CDKN1C 致病性变异体的儿 童不需要监测Wilms肿瘤。 当实行监测时，建议在8岁前每三个月进行一次腹部超声检查。 在BWS和Wilms肿瘤患者 中，81％的5岁前，93％的在8岁前发生肿瘤[ Beckwith 1998a ]。

有不常见原因的Wilms肿瘤易感 性的个体： 如果与遗传变异体相关的 Wilms肿瘤的估计风险超过5％，作者建议进行监测。 该建议可以根据家庭和治疗医师的 个人选择进行调整。 如果风险期尚未确定，建议至八岁前每三个月进行一次腹部超声检查。

没有确定分子原因的具有双侧或多灶性 Wilms肿瘤的个体：在Wilms肿瘤治疗结束后，应在8岁前每三个月用肾超声波筛查不同时间 的肿瘤。 大多数具有双侧Wilms肿瘤的 个体在易感Wilms肿瘤的基因中含胚系变 异体 ，增加了发生异时性肿瘤的风险。

对有风险的亲属进行 Wilms肿瘤易感性检测

有多于一位家庭成员患 Wilms肿瘤和一位个体患双侧或多灶性Wilms肿瘤的家族, 应评估有风险的 亲属，以便尽早确定那些能够及早发现治疗和预防措施的人。 评估可以包括以 下内容：

  • 如果在受累的家族中确定了致 病性的遗传改变，则进行分子遗传学检测。 如果与致病性变异体相关的Wilms肿瘤风险足够高，可 以进行超声监测。
  • 如果在受累的家庭成员中还没 确定致病性的遗传改变，
    •  受累个 体的后代应在8岁前每三个月进行一次腹部超声筛查。
      注: 双侧Wilms肿瘤幸存 者的孩子患Wilms肿瘤的 风险未知。
    • 对受累人的同胞 监测的益处尚不清楚。 只有3％的患有双侧Wilms肿瘤的患者有位也 受累的家庭成员，表明同胞的风险甚至低于3％。 如果将肿瘤的风险阈值超过5％作为监测指标，则不建议监测同胞。
 

References

Literature Cited

  • Astuti D, Morris MR, Cooper WN, Staals RH, Wake NC, Fews GA, Gill H, Gentle D, Shuib S, Ricketts CJ, Cole T, van Essen AJ, van Lingen RA, Neri G, Opitz JM, Rump P, Stolte-Dijkstra I, Müller F, Pruijn GJ, Latif F, Maher ER. Germline mutations in DIS3L2 cause the Perlman syndrome of overgrowth and Wilms tumor susceptibility. Nat Genet. 2012;44:277鈥�84. [PubMed: 22306653]
  • Barbaux S, Niaudet P, Gubler MC, Grunfeld JP, Jaubert F, Kuttenn F, Fekete CN, Souleyreau-Therville N, Thibaud E, Fellous M, McElreavey K. Donor splice-site mutations in WT1 are responsible for Frasier syndrome. Nat Genet. 1997;17:467鈥�70. [PubMed: 9398852]
  • Beckwith JB. Children at increased risk for Wilms tumor: monitoring issues. J Pediatr. 1998a;132:377鈥�9. [PubMed: 9544882]
  • Beckwith JB. Nephrogenic rests and the pathogenesis of Wilms tumor: developmental and clinical considerations. Am J Med Genet. 1998b;79:268鈥�73. [PubMed: 9781906]
  • Beckwith JB. Precursor lesions of Wilms tumor: clinical and biological implications. Med Pediatr Oncol. 1993;21:158鈥�68. [PubMed: 8383276]
  • Birch JM, Alston RD, McNally RJQ, Evans DGR, Kelsey AM, Harris M, Eden OB, Varley JM. Relative frequency and morphology of cancers in carriers of germline TP53 mutations. Oncogene. 2001;20:4621鈥�8. [PubMed: 11498785]
  • Breslow NE, Collins AJ, Ritchey ML, Grigoriev YA, Peterson SM, Green DM. End stage renal disease in patients with Wilms tumor: results from the National Wilms Tumor Study Group and the United States Renal Data System. J Urol. 2005;174:1972鈥�5. [PMC free article: PMC1483840] [PubMed: 16217371]
  • Breslow NE, Norris R, Norkool PA, Kang T, Beckwith JB, Perlman EJ, Ritchey ML, Green DM, Nichols KE. Characteristics and outcomes of children with the Wilms tumor-Aniridia syndrome: a report from the National Wilms Tumor Study Group. J Clin Oncol. 2003;21:4579鈥�85. [PubMed: 14673045]
  • Breslow NE, Takashima JR, Ritchey ML, Strong LC, Green DM. Renal failure in the Denys-Drash and Wilms' tumor-aniridia syndromes. Cancer Res. 2000;60:4030鈥�2. [PubMed: 10945603]
  • Callier P, Faivre L, Cusin V, Marle N, Thauvin-Robinet C, Sandre D, Rousseau T, Sagot P, Lacombe E, Faber V, Mugneret F. Microcephaly is not mandatory for the diagnosis of mosaic variegated aneuploidy syndrome. Am J Med Genet A. 2005;137:204鈥�7. [PubMed: 16059936]
  • Diller L, Ghahremani M, Morgan J, Grundy P, Reeves C, Breslow N, Green D, Neuberg D, Pelletier J, Li FP. Constitutional WT1 mutations in Wilms' tumor patients. J Clin Oncol. 1998;16:3634鈥�40. [PubMed: 9817285]
  • Dome JS, Coppes MJ. Recent advances in Wilms tumor genetics. Curr Opin Pediatr. 2002;14:5鈥�11. [PubMed: 11880727]
  • Eddy AA, Mauer SM. Pseudohermaphroditism, glomerulopathy, and Wilms tumor (Drash syndrome): frequency in end-stage renal failure. J Pediatr. 1985;106:584鈥�7. [PubMed: 2984395]
  • Finken MJ, Hendriks YM, van der Voorn JP, Veening MA, Lombardi MP, Rotteveel J. WT1 deletion leading to severe 46,XY gonadal dysgenesis, Wilms tumor and gonadoblastoma: case report. Horm Res Paediatr. 2015;83:211鈥�6. [PubMed: 25613702]
  • Fischbach BV, Trout KL, Lewis J. Kyus CAm Sika M. WAGR Syndrome: A clinical review of 54 cases. Pediatrics. 2005;116:984鈥�8. [PubMed: 16199712]
  • Foulkes WD, Bahubeshi A, Hamel N, Pasini B, Asioli S, Baynam G, Choong CS, Charles A, Frieder RP, Dishop MK, Graf N, Ekim M, Bouron-Dal Soglio D, Arseneau J, Young RH, Sabbaghian N, Srivastava A, Tischkowitz MD, Priest JR. Extending the phenotypes associated with DICER1 mutations. Hum Mutat. 2011;32:1381鈥�4. [PubMed: 21882293]
  • García-Castillo H, Vásquez-Velásquez AI, Rivera H, Barros-Núñez P. Clinical and genetic heterogeneity in patients with mosaic variegated aneuploidy: delineation of clinical subtypes. Am J Med Genet A. 2008;146A:1687鈥�95. [PubMed: 18548531]
  • Gripp KW, Baker L, Kandula V, Conard K, Scavina M, Napoli JA, Griffin GC, Thacker M, Knox RG, Clark GR, Parker VE, Semple R, Mirzaa G, Keppler-Noreuil KM. Nephroblastomatosis or Wilms tumor in a fourth patient with a somatic PIK3CA mutation. Am J Med Genet A. 2016;170:2559鈥�69. [PMC free article: PMC5514817] [PubMed: 27191687]
  • Grønskov K, Olsen J, Sand A, Pedersen W, Carlsen N, Bak Jylling AM, Lyngbye T, Brøndum-Nielsen K, Rosenberg T. Population-based risk estimates of Wilms tumor in sporadic aniridia. A comprehensive mutation screening procedure of PAX6 identifies 80% of mutations in aniridia. Hum Genet. 2001;109:11鈥�8. [PubMed: 11479730]
  • Grundy P, Koufos A, Morgan K, Li FP, Meadows AT, Cavenee WK. Familial predisposition to Wilms' tumour does not map to the short arm of chromosome 11. Nature. 1988;336:374鈥�6. [PubMed: 2848199]
  • Hanks S, Perdeaux ER, Seal S, Ruark E, Mahamdallie SS, Murray A, Ramsay E, del Vecchio Duarte S, Zachariou A, de Souza B, Warren-Perry M, Elliott A, Davidson A, Price H, Stiller C, Pritchard-Jones K, Rahman N. Germline mutations in the PAF1 complex gene CTR9 predispose to Wilms tumour. Nat Commun. 2014;5:4398. [PMC free article: PMC4143912] [PubMed: 25099282]
  • Huff V. Parental origin of WT1 mutations and mental retardation in WAGR syndrome. Nat Genet. 1994;8:13鈥�4. [PubMed: 7987386]
  • Huff V. Wilms tumor genetics. Am J Med Genet. 1998;79:260鈥�7. [PubMed: 9781905]
  • Huff V, Compton DA, Chao LY, Strong LC, Geiser CF, Saunders GF. Lack of linkage of familial Wilms' tumour to chromosomal band 11p13. Nature. 1988;336:377鈥�8. [PubMed: 2848200]
  • Kakinuma A, Morimoto I, Nakano Y, Fujimoto R, Ishida O, Okada Y, Inokuchi N, Fujihira T, Eto S. Familial primary hyperparathyroidism complicated with Wilms' tumor. Intern Med. 1994;1994;33:123鈥�6. [PubMed: 7912571]
  • Karlberg S, Lipsanen-Nyman M, Lassus H, Kallijärvi J, Lehesjoki AE, Butzow R. Gynecological tumors in Mulibrey nanism and role for RING finger protein TRIM37 in the pathogenesis of ovarian fibrothecomas. Mod Pathol. 2009;22:570鈥�8. [PubMed: 19329943]
  • Koziell A, Charmandari E, Hindmarsh PC, Rees L, Scambler P, Brook CG. Frasier syndrome, part of the Denys Drash continuum or simply a WT1 gene associated disorder of intersex and nephropathy? Clin Endocrinol (Oxf) 2000;52:519鈥�24. [PubMed: 10762296]
  • Lapunzina P. Risk of tumorigenesis in overgrowth syndromes: a comprehensive review. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2005;137C:53鈥�71. [PubMed: 16010678]
  • Li FP, Williams WR, Gimbrere K, Flamant F, Green DM, Meadows AT. Heritable fraction of unilateral Wilms tumor. Pediatrics. 1988;81:147鈥�9. [PubMed: 2827098]
  • Little SE, Hanks SP, King-Underwood L, Jones C, Rapley EA, Rahman N, Pritchard-Jones K. Frequency and heritability of WT1 mutations in nonsyndromic Wilms' tumor patients: a UK Children's Cancer Study Group Study. J Clin Oncol. 2004;22:4140鈥�6. [PubMed: 15483024]
  • Mahamdallie SS, Hanks S, Karlin KL, Zachariou A, Perdeaux ER, Ruark E, Shaw CA, Renwick A, Ramsay E, Yost S, Elliott A, Birch J, Capra M, Gray J, Hale J, Kingston J, Levitt G, McLean T, Sheridan E, Renwick A, Seal S, Stiller C, Sebire N, Westbrook TF, Rahman N. Mutations in the transcriptional repressor REST predispose to Wilms tumor. Nat Genet. 2015;47:1471鈥�4. [PubMed: 26551668]
  • Moreira MB, Quaio CRDC, Zandoná-Teixeira AC, Novo-Filho GM, Zanardo EA, Kulikowski LD, and Kim CA. Discrepant outcomes in two Brazilian patients with Bloom syndrome and Wilms’ tumor: two case reports J Med Case Rep. 2013; 7: 284. [PMC free article: PMC3897898] [PubMed: 24377487]
  • Mueller RF. The Denys-Drash syndrome. J Med Genet. 1994;31:471鈥�477. [PMC free article: PMC1049926] [PubMed: 8071974]
  • Muto R, Yamamori S, Ohashi H, Osawa M. Prediction by FISH analysis of the occurrence of Wilms tumor in aniridia patients. Am J Med Genet. 2002;108:285鈥�9. [PubMed: 11920832]
  • Olson JM, Hamilton A, Breslow NE. Non-11p constitutional chromosome abnormalities in Wilms' tumor patients. Med Pediatr Oncol. 1995;24:305鈥�9. [PubMed: 7700182]
  • Palculict TB, Ruteshouser EC, Fan Y, Wang W, Strong LC, Huff V. Identification of germline DICER1 mutations and loss of heterozygosity in familial Wilms tumour. J Med Genet. 2016;53:385鈥�8. [PMC free article: PMC4866907] [PubMed: 26566882]
  • Reid S, Renwick A, Seal S, Baskcomb L, Barfoot R, Jayatilake H, Pritchard-Jones K, Stratton MR, Ridolfi-Luthy A, Rahman N. Biallelic BRCA2 mutations are associated with multiple malignancies in childhood including familial Wilms tumour. J Med Genet. 2005;42:147鈥�51. [PMC free article: PMC1735989] [PubMed: 15689453]
  • Reid S, Schindler D, Hanenberg H, Barker K, Hanks S, Kalb R, Neveling K, Kelly P, Seal S, Freund M, Wurm M, Batish SD, Lach FP, Yetgin S, Neitzel H, Ariffin H, Tischkowitz M, Mathew CG, Auerbach AD, Rahman N. Biallelic mutations in PALB2 cause Fanconi anemia subtype FA-N and predispose to childhood cancer. Nat Genet. 2007;39:162鈥�4. [PubMed: 17200671]
  • Royer-Pokora B, Beier M, Henzler M, Alam R, Schumacher V, Weirich A, Huff V. Twenty-four new cases of WT1 germline mutations and review of the literature: genotype/phenotype correlations for Wilms tumor development. Am J Med Genet A. 2004;127A:249鈥�57. [PubMed: 15150775]
  • Rump P, Zeegers MP, van Essen AJ. Tumor risk in Beckwith-Wiedemann syndrome: A review and meta-analysis. Am J Med Genet A. 2005;136:95鈥�104. [PubMed: 15887271]
  • Schlegelberger B, Kreipe H, Lehmann U, Steinemann D, Ripperger T, Göhring G, Thomay K, Rump A, Di Donato N, Suttorp M. A child with Li-Fraumeni syndrome: Modes to inactivate the second allele of TP53 in three different malignancies. Pediatr Blood Cancer. 2015;62:1481鈥�4. [PubMed: 25787918]
  • Scott RH, Douglas J, Baskcomb L, Huxter N, Barker K, Hanks S, Craft A, Gerrard M, Kohler JA, Levitt GA, Picton S, Pizer B, Ronghe MD, Williams D., Factors Associated with Childhood Tumours (FACT) Collaboration. Cook JA, Pujol P, Maher ER, Birch JM, Stiller CA, Pritchard-Jones K, Rahman N. Constitutional 11p15 abnormalities, including heritable imprinting center mutations, cause nonsyndromic Wilms tumor. Nat Genet. 2008;40:1329鈥�34. [PubMed: 18836444]
  • Scott RH, Walker L, Olsen ØE, Levitt G, Kenney I, Maher E, Owens CM, Pritchard-Jones K, Craft A, Rahman N. Surveillance for Wilms tumour in at-risk children: pragmatic recommendations for best practice. Arch Dis Child. 2006;91:995鈥�9. [PMC free article: PMC2083016] [PubMed: 16857697]
  • Segers H, Kersseboom R, Alders M, Pieters R, Wagner A, van den Heuvel-Eibrink MM. Frequency of WT1 and 11p15 constitutional aberrations and phenotypic correlation in childhood Wilms tumour patients. Eur J Cancer. 2012;48:3249鈥�56. [PubMed: 22796116]
  • Shanske AL. Trisomy 18 in a second 20-year-old woman. Am J Med Genet A. 2006;140:966鈥�7. [PubMed: 16575893]
  • Sweeney H, Pelegano J. Wilms tumor in a child with trisomy 13. J Pediatr Hematol Oncol. 2000;22:171鈥�2. [PubMed: 10779034]
  • Szabó J, Heath B, Hill VM, Jackson CE, Zarbo RJ, Mallette LE, Chew SL, Besser GM, Thakker RV, Huff V, Leppert MF, Heath H. Hereditary hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome: the endocrine tumor gene HRPT2 maps to chromosome 1q21-q31. Am J Hum Genet. 1995;56:944鈥�50. [PMC free article: PMC1801214] [PubMed: 7717405]
  • Weksberg R, Shuman C, Beckwith JB. Beckwith-Wiedemann syndrome. Eur J Hum Genet. 2010;18:8鈥�14. [PMC free article: PMC2987155] [PubMed: 19550435]
  • Zirn B, Wittmann S, Gessler M. Novel familial WT1 read-through mutation associated with Wilms tumor and slow progressive nephropathy. Am J Kidney Dis. 2005;45:1100鈥�4. [PubMed: 15957141]

Suggested Reading

  • Breslow NE, Ou SS, Beckwith JB, Haase GM, Kalapurakal JA, Ritchey ML, Shamberger RC, Thomas PR, D'Angio GJ, Green DM. Doxorubicin for favorable histology, Stage II-III Wilms tumor: results from the National Wilms Tumor Studies. Cancer. 2004;101:1072鈥�80. [PubMed: 15329918]
  • DeBaun MR, Niemitz EL, McNeil DE, Brandenburg SA, Lee MP, Feinberg AP. Epigenetic alterations of H19 and LIT1 distinguish patients with Beckwith-Wiedemann syndrome with cancer and birth defects. Am J Hum Genet. 2002;70:604鈥�11. [PMC free article: PMC384940] [PubMed: 11813134]
  • Dome JS, Roberts CWM, Argani P. Pediatric renal tumors. In: Orkin SH, Ginsburg D, Nathan DG, Look AT, Fisher DE, Lux SE, eds. Oncology of Infancy and Childhood. Amsterdam, Netherlands: Elsevier Academic Publishers; 2009:541-73.
  • Engel JR, Smallwood A, Harper A, Higgins MJ, Oshimura M, Reik W, Schofield PN, Maher ER. Epigenotype-phenotype correlations in Beckwith-Wiedemann syndrome. J Med Genet. 2000;37:921鈥�6. [PMC free article: PMC1734494] [PubMed: 11106355]
  • Fernandez C, Geller JI, Ehrlich PF, Hill DA, Kalapurakal JA, Grundy PE, Dome JS. Renal tumors. In: Pizzo P, Poplack D, eds. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 6 ed. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins; 2011:861-85.
  • Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, Finklestein JZ, Grundy PE, Thomas PR, Kim T, Shochat SJ, Haase GM, Ritchey ML, Kelalis PP, D'Angio GJ. Comparison between single-dose and divided-dose administration of dactinomycin and doxorubicin for patients with Wilms' tumor: A report from the National Wilms' Tumor Study Group. J Clin Oncol. 1998;16:237鈥�45. [PubMed: 9440748]
  • Grundy RG, Pritchard J, Scambler P, Cowell JK. Loss of heterozygosity for the short arm of chromosome 7 in sporadic Wilms tumour. Oncogene. 1998;17:395鈥�400. [PubMed: 9690521]
  • Trepanier A, Ahrens M, McKinnon W, Peters J, Stopfer J, Grumet SC, Manley S, Culver JO, Acton R, Larsen-Haidle J, Correia LA, Bennett R, Pettersen B, Ferlita TD, Costalas JW, Hunt K, Donlon S, Skrzynia C, Farrell C, Callif-Daley F, Vockley CW. Genetic cancer risk assessment and counseling: recommendations of the national society of genetic counselors. J Genet Couns. 2004;13:83鈥�114. [PubMed: 15604628]
  • Tycko B. Epigenetic gene silencing in cancer. J Clin Invest. 2000;105:401鈥�7. [PMC free article: PMC289180] [PubMed: 10683367]
  • Weksberg R, Nishikawa J, Caluseriu O, Fei YL, Shuman C, Wei C, Steele L, Cameron J, Smith A, Ambus I, Li M, Ray PN, Sadowski P, Squire J. Tumor development in the Beckwith-Wiedemann syndrome is associated with a variety of constitutional molecular 11p15 alterations including imprinting defects of KCNQ1OT1. Hum Mol Genet. 2001;10:2989鈥�3000. [PubMed: 11751681]

Chapter Notes

Revision History

  • 20 October 2016 (sw) Comprehensive update posted live
  • 19 September 2013 (me) Comprehensive update posted live
  • 14 June 2011 (me) Comprehensive update posted live
  • 10 April 2006 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 24 May 2004 (cd) Revision: Genetic Counseling
  • 19 December 2003 (me) Overview posted to live Web site
  • 14 July 2003 (jsd) Original submission