临床特征.

Pendre综合征/非综合征性前庭导水管扩大(PDS/NSEVA)包括感觉神经性听力损失(SNHL)的表型谱，其通常是先天的 且通常是重度到极重度的听力损失（即使轻度至中度进行性听力障碍也发生), 前庭功能障碍以及颞骨异常(双侧前庭水管扩大伴或不伴耳蜗发育不全). PDS还包括在儿童晚期至成年早期出现的甲状腺肿，而NSEVA则不包括。

诊断/检测.

中有一种致病突变，即可分子诊断。SNHL先证者 具有薄切CT证实的特征性颞骨异常和甲状腺功能正常的甲状腺肿时，可进行Pendred综合征的临床诊断。相比之下，SNHL先证者且有前庭导水管扩大，可进行非综合征性前庭导水管扩大(NSEVA)的临床诊断。注意到在PDS中，颞骨异常可以包括EVA和耳蜗发育不全这很重要，耳蜗发育不全是一种耳蜗只有1.5圈，而不是预期的2.75圈的异常。在NSEVA中，颞骨异常仅限于EVA,其定义是前庭水管中点宽度超过1.5mm。这种区别是相关的，因为甲状腺肿大依赖测量甲状腺大小和营养碘摄入量的方法而表现多样。一些研究提示，只有50％受累的患者存在甲状腺肿。

管理.

临床表现治疗: 听力习惯，助听器和为听力障碍者设计的教育项目; 在重度到极重度耳聋患者中考虑人工耳蜗植入; 甲状腺功能异常的标准治疗。

监测: 如果听力损失是进行性的，最开始每三到六个月重复听力测量，然后每半年或每年一次。定期超声波监测检查基线超声以监测体积变话.

需要避免的代理和情况: 一些证据表明，颅内压的急剧增加可能与听力突然下降有关。为此，是否可以举重和/或接触运动，应在参与之前与医生/保健提供者讨论。

遗传咨询.

PDS/NSEVA 是常染色体隐性遗传.理论上, 受累的 患者的每个同胞都有25％的机会患病，50％的机会成为无症状的携带者，25％的机会不患病，且不是携带者。当确定家族特异性致病位点时，可以进行风险家庭成员的携带者检测, 对风险增加的妊娠进行产前诊断以及植入前遗传诊断。

提示性表现 

以下临床、颞骨成像和内分泌表现提示Pendred 综合征/非综合征性前庭导水管扩大 (PDS/NSEVA) 疾病谱。

颞骨成像结果

对颞骨缺损的诊断和解释既需要适当的测试 (即, 将薄切CT作为颞骨的常规CT检查通常不够) 还要对耳蜗解剖结构的非常熟悉：

• Mondini 畸形或发育异常 (双侧前庭导水管扩大 [EVA] 伴耳蜗发育不全) 可在颞骨薄切CT上检出。耳蜗发育不全且耳蜗有1.5个圈而不是通常的2.75圈，合并前庭导水管扩大，其中点宽度超过1.5毫米。耳蜗发育不全和 EVA 的同时出现称为 Mondini 畸形或发育不良。
• 尽管所有 PDS患者都有颞骨影像学异常 [Goldfeld et al 2005], 但是仍出现一系列的表现。在一项对同一  纯合性SLC26A4致病性变异的患者进行的研究中，高分辨率CT显示其中100％有耳蜗缺陷 (即在中耳蜗部分，以耳蜗为中心的骨多角形结构不明显); 80% 有EVA (即, 前庭导水管下行部分中部宽度 >1.5 mm); 75% 没有耳蜗上腔 (即在上、中腔之间没有看到间隔) [Goldfeld et al 2005] (图 1).
  注意: 伴或不伴耳蜗发育不全的 EVA 影像学诊断不能等同于 Pendred 综合征的临床诊断，这是因为导致这些类型的颞骨畸形还有其他原因，而这项颞骨畸形不伴相关的甲状腺异常  (见 鉴别诊断).
• 非综合征性前庭导水管扩大 (NSEVA)在颞骨的薄切CT上可检测到。前庭导水管扩大，其中点宽度超过1.5 mm。

图 1.

计算机断层扫描证实 PDS 先证者耳蜗上腔缺失和耳蜗缺陷 (白箭头)。同时存在 EVA (黑箭头)。插图显示了一个正常的右耳蜗，且无前庭导水管扩大 (点击查看更多)

建立诊断

SNHL 先证者 具有薄切CT证实的特征性颞骨异常和甲状腺功能正常的甲状腺肿时，可进行PDS 临床诊断; SNHL 先证者具有前庭导水管扩大，可进行非综合征性前庭导水管扩大 NSEVA 的临床诊断 (见 提示性表现).

在SLC26A4 中有 双等位基因的致病性变异或在 SLC26A4 中有一种 致病性变异 的双重杂合以及在FOXI1 or KCNJ10 中有一种致病性变异，可进行 PDS/NSEVA 的分子诊断 (表 1)。测试结果因种族和

 表型而异。

种族:

• 在韩国和日本的先证者中，超过 80% 有两种 SLC26A4 致病性变异，略多于 10% 有一种 致病性变异，少于 10% 没有致病性变异 [Tsukamoto et al 2003, Park et al 2005]。
• 在北美或欧洲高加索 PDS/NSEVA 患者中，仅有约25% 的患者有两种 SLC26A4 致病性变异，如 常染色体隐性遗传 所预期的 [Pryor et al 2005, Ito et al 2011]。大约一半没有可检测到的 SLC26A4致病性变异, 且 25%的患者仅发现一种 致病性变异 [Choi et al 2009a]。

表型:

• 高加索人群中的致病变异数量与听觉和甲状腺表型密切相关: PDS 患者比 NSEVA 患者更有可能有 双等位基因的 致病变异 [Azaiez et al 2007]。
• 如果在 NSEVA 患者中发现两种(不是 1或 0)SCL26A4致病性变异，其听力损失更严重 [King et al 2010, Rose et al 2017]。

这些分子学发现已由 Chattaraj 等 [2017]阐述，他们发现一种单倍型高加索人 EVA (CEVA) – 包含 12 种SLC26A4 上游变异– 这种单倍型在带有反式编码或 剪接位点 的 NSEVA 患者中常见。

分子遗传学检测方法。对于所有听力损失患者，使用多基因包进行听力损失和耳聋的检查可最大限度地提高诊断率，同时最大限度地减少诊断费用。听力损失和耳聋的多基因包通常包括

 SLC26A4, FOXI1, KCNJ10, 和其他感兴趣的基因 (见 鉴别诊断)。注意: (1) 这种类型基因包包括的基因和测试的诊断 敏感性 随实验室和时间变化而变化。(2) 一些多基因包可能包括与本 GeneReview讨论的条件无关的基因; 因此，临床医生需要确定哪个多基因包提供了以最合理的成本确定疾病遗传原因的最佳机会，同时限制了无法解释潜在 表型的基因中的致病变异的检出。(3) 基因包中使用的方法可能包括 序列分析, 缺失/重复分析, 和/或其他基于非测序的检测。有关多基因包的更多信息，点击

 这里。

注意: 全 基因组的 测序 (即 外显子组测序 和 基因组测序) 目前不能作为遗传性耳聋的主要筛选方法 [Sloan-Heggen et al 2016]。

临床描述

Pendred 综合征/非综合征性前庭导水管扩大(PDS/NSEVA) 包括感觉神经性听力损失 (SNHL), 前庭功能障碍和颞骨异常的表型谱。PDS 还包括在儿童晚期至成年早期出现的甲状腺肿，而 NSEVA则不包括。

基因型-表型相关性

了解 PDS/NSEVA 谱中 基因型 和 表型 之间的关系有助于患者管理。在比较

 PDS 和 NSEVA 时, 表型区别在于 PDS 中存在甲状腺功能障碍。甲状腺 表型 依赖于SLC26A4 编码的 pendrin 蛋白中残余碘转运功能的程度 [Pryor et al 2005, Pera et al 2008]。因此, SLC26A4 功能丧失性 变异与碘的有机化减弱和流入甲状腺滤泡的碘的减少有关。pendrin 蛋白的缺失，缺乏氯离子通道-5 (ClC-5) 的表达也将增加，并将瞬时补偿顶膜碘流出。在更多 受累的滤泡中，细胞质中的双氧化酶 (Duox) 和甲状腺过氧化物酶 (TPO) 移位，导致细胞内甲状腺激素合成异常，从而导致细胞破坏 [Senou et al 2010]。

致病性变异可以在 780个氨基酸的蛋白质的任何地方发生。如果发现新的错义致病性变异，那么在缺乏额外的体外功能试验的情况下预测表型 (即无论是中度，重度的还是极重度的听力损失; 甲状腺肿大) 是非常困难的。

命名法

Pendred 综合征 (PDS) 和非综合征性前庭导水管扩大 (NSEVA) 应视为疾病连续体的一部分 [Reardon et al 1999, Azaiez et al 2007]。

PDS 也可称为 常染色体隐性遗传 感觉神经性听力障碍, 前庭导水管扩大和甲状腺肿。

NSEVA 也可称为:

• 非综合征性前庭导水管扩大听力损失;
• 常染色体隐性非综合征性耳聋 4 (DFNB4);
• DFNB4 非综合征性听力障碍和 EVA.

EVA 也被称为前庭导水管扩张 (DVA)。

患病率

当认为 PDS/NSEVA 是同一疾病谱的一部分时，其患病率非常高，因为 SLC26A4 的致病变异是听力损失的第三常见原因 (Figure 2)。

图 2.

在一项包括 2434 名进行了全面听力损失基因检测的无偏倚筛查中，SLC26A4  中由双等位基因致病突变导致的Pendred 综合征/非综合征性前庭导水管扩大 (PDS/NSEVA) 是79个不同遗传诊断中第三最常见的诊断 (更多...)

初步诊断后的评估

为了确定分子诊断确诊的Pendred 综合征/非综合征性前庭导水管扩大 (PDS/NSEVA) 或者临床确诊的 Pendred 综合征患者的受累程度，在尚未完成评估程度的情况下, 可建议进行以下评估:

• 评估听觉敏锐度Assessment of auditory acuity (ABR 排放测试，纯音测听)
• 甲状腺超声检查和甲状腺功能检查 (T3, T4, 和 TSH)
• 根据需要与内分泌专家协商
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

临床表现的治疗

以下是适当的:

• 听力康复 (尽早使用助听器)
• 考虑对重度至极重度耳聋患者进行人工耳蜗植入
• 为听力障碍患者设计教育课程
• 甲状腺肿大和/或甲状腺功能异常的药物和/或手术治疗 (需要咨询内分泌专家)

监测

监测包括以下内容:

• 熟悉遗传性听力障碍的医生每半年或每年进行一次检查
• 听力测试复查最开始每三到六个月1次，之后每年1次
• 由熟悉PDS的内分泌专家每半年或每年进行一次检查
• 定期重新评估进行甲状腺超声检查和甲状腺功能检查 (T3, T4, 和 TSH) (每 2-3 年) [Choi et al 2011b]

情况避免

基于传闻报道的前庭导水管扩大 (EVA) 患者偶尔的颅内压增高会引发听力下降，一些医生建议避免举重和接触性运动等活动。这种方法的作用是有争议的，且应该考虑个体差异。

风险亲属的评估

应按照与 受累的 患者初次诊断时相同的方法对高危亲属进行听力损失，前庭功能障碍和甲状腺异常的评估 (见 初始诊断后的评估)。如果家族中的致病突变是已知的，那么在出生后不久就会显示同胞的分子遗传学检测，因而可以向儿童和家庭提供适当和早期的支持和管理。有关遗传咨询 目的的与高危亲属检测相关的问题

见 遗传咨询。

正在研究的治疗方案

搜索 ClinicalTrials.gov 访问有关更多疾病和病症的临床研究的信息。注意: 有些可能没有临床试验。

遗传模式

Pendred 综合征/非综合征性前庭导水管扩大 (PDS/NSEVA) 通常以一种 常染色体隐性遗传 方式遗传。

SLC26A4 中的双等位基因致病变异在约 50% 的 受累的 患者中是致病的，而 SLC26A4 中的双重杂合性以及 FOXI1 或 KCNJ10 在受累患者中占比少于 1%。

双等位SLC26A4 致病性变异先证者家属的患病风险

先证者父母

• 有双等位基因的SLC26A4 致病性变异小孩的父母是专性杂合子 (即一种SLC26A4致病性变异的携带者).
• 杂合子无症状.

先证者的同胞

• 概念上, 每个同胞患 PDS/NSEVA的概率是 25%, 无症状携带者的概率是50%，不患病且不是携带者的概率是25%.
• 杂合子无症状.

先证者的后代. 有双等位基因的SLC26A4致病性变异患者的后代是 SLC26A4 致病性变异的专性杂合子 (携带者) 。

其他家庭成员. 先证者父母的每个同胞都有50% 的概率是SLC26A4 致病性变异的 携带者。

家庭成员的患病风险 – 基因遗传

先证者的父母. 父母之一可能是SLC26A4致病性变异杂合的 ，而另一位是 FOXI1 或 KCNJ10 致病性变异杂合的, 或者父母其中一位可能携带两种致病突变。父母双方都应该进行确诊性基因检测。

先证者的同胞. 假设每个父母都有一个 致病性变异, 在理论上先证者的每个同胞患PDS/NSEVA的可能性是 25%, 无症状携带者的概率是50%，不患病且不是携带者的概率是 25%。

先证者的后代. 生育遗传一种 致病性变异 的后代的风险是50%; 生育遗传两种致病突变的后代的风险是 25%。

其他家庭成员.

依赖于先证者父母的遗传类型，先证者父母的每个同胞都将有零个，一个或两个致病突变。

携带者 (杂合子) 检测

PDS/NSEVA 患者亲属的携带者测试需要先确定家系中SLC26A4, FOXI1, 或 KCNJ10 的 致病性变异。患者的致病性变异已确定时，可对其生殖配偶进行携带者测试。

相关的遗传咨询问题

了解有关早期诊断和治疗为目的的风险亲属评估，见管理, 风险家属评估。以下几点值得注意：

• 与耳聋患者和打手语的人交流，需要有熟练的口译员的服务.
• 耳聋社区的成员可能认为耳聋是一个显着的特征，而不是一种需要 “治疗” 或 “治愈,” 或 “被预防”的残疾, 损伤, 或医疗状况.
• 许多耳聋患者有兴趣获得关于自己耳聋原因的信息，包括有关医疗、教育和社会服务的信息，而不是关于预防、生殖或家庭计划的信息。因此，确定和解决家庭或者个人的问题和担忧很重要。
• 某些术语优选使用: 概率或机会 vs 风险; 耳聋和听力障碍 vs 听力受损。应该避免例如 “异常” 之类的术语。

家庭计划

• 确定携带者 状态的最佳时间和产前检查可用性的讨论都是在怀孕前进行.
• 向耳聋或者可能是携带者的年轻人提供遗传咨询是适当的.

DNA银行是储存DNA (通常从白血细胞中提取) 以备将来使用。因为在未来检测方法及我们对基因、突变位点和遗传性听力损失的理解都可能有改善，因此应该建议受累的患者储存DNA。

产前诊断和植入前遗传诊断

在患有 PDS/NSEVA的家庭成员中发现致病性变异, 才可能对风险增加的妊娠进行产前诊断及 植入前遗传诊断。医学专业人员和家庭内部可能存在关于产前检查使用方面的差异，特别是如果产前检测是用于终止妊娠而不是早期诊断的目的；虽然大多数中心认为有关产前检查的决定是父母的选择，但讨论这些问题是合适的。

分子遗传病理学

耳蜗电位失调是导致 Pendred 综合征/非综合征性前庭导水管扩大 (PDS/NSEVA)的原因之一 [Wangemann et al 2004]。正常淋巴内 K+ 浓度表明pendrin 的缺乏或功能失调会继发 KCNJ10 蛋白表达缺失以及内耳蜗电位失调。在

 PDS/NSEVA 患者中，发现在SLC26A4 和 KCNJ10 中都有单一致病性变异的双重杂合性，这为KCNJ10参与PDS / NSEVA的发病机制提供了额外的证据[Yang et al 2009]。Yang 等[2007] 的数据也与 PDS/NSEVA 分子发病机制的剂量依赖性模型一致，其不仅涉及 SLC26A4 而且还涉及调控其转录调控机制的 FOXI1。

双基因遗传. 明显的双基因的遗传的罕见报道中,受累的患者是双重杂合子 (两个相关基因中的每一个都是杂合的), 包括:

• 在两个家系中，前庭水管导水管扩大 (EVA) 患者表现出 SLC26A4 致病性变异 和 FOXI1 致病性变异的双重杂合性。为了支持这种基因型的致病性质，研究人员显示 FOXI1 通过结合5’-保守的 顺式作用启动子元件-来激活 SLC26A4 的转录 [Yang et al 2007]。在其他 PDS/NSEVA 家系中, Yang 等[2007] 发现 SLC26A4 启动子位点的致病性变异阻止了FOXI1 介导的基因转录的激活。
• 在另外两个家系中, 受累的患者有SLC26A4 致病性变异 和 KCNJ10 致病性变异的双重杂合性。在 PDS/NSEVA 中确定的 SLC26A4致病性变异之前已有提及。KCNJ10致病性变异降低 K(+) 电导活性,而电导活性对于产生和维持内耳蜗电位是至关重要的[Yang et al 2009]。

FOXI1 or KCNJ10 中的致病性变异是 EVA 的罕见病因之一 [Jonard et al 2010, Wu et al 2010]。

KCNJ10

基因结构.KCNJ10 包含两个外显子(NM_002241.4), 其中第一个是非编码的。基因和蛋白质信息的详细总结见表 A, 基因.致病性变异.迄今,尚未在PDS/NSEVA患者中发现KCNJ10 中的双等位基因的 致病性变异。但是,已报道在两个受累的患者中 KCNJ10 的一个 致病性变异 和 SLC26A4 的一个致病性变异的 双基因的遗传与 PDS/NSEVA具有因果关系(见 分子遗传学发病机制) [Yang et al 2009]。

Published Guidelines/Consensus Statements

• American College of Medical Genetics. Genetics evaluation guidelines for the etiologic diagnosis of congenital hearing loss. Genetic evaluation of congenital hearing loss expert panel. Available online. 2002. Accessed 10-11-17.
• American College of Medical Genetics. Statement on universal newborn hearing screening. Available online. 2000. Accessed 10-11-17.

Literature Cited

• Anwar S, Riazuddin S, Ahmed ZM, Tasneem S. Ateeq-ul-Jaleel, Khan SY, Griffith AJ, Friedman TB, Riazuddin S. SLC26A4 mutation spectrum associated with DFNB4 deafness and Pendred's syndrome in Pakistanis. J Hum Genet. 2009;54:266-70. [PubMed: 19287372]
• Azaiez H, Yang T, Prasad S, Sorensen JL, Nishimura CJ, Kimberling WJ, Smith RJ. Genotype-phenotype correlations for SLC26A4-related deafness. Hum Genet. 2007;122:451-7. [PubMed: 17690912]
• Berrettini S, Forli F, Bogazzi F, Neri E, Salvatori L, Casani AP, Franceschini SS. Large vestibular aqueduct syndrome: audiological, radiological, clinical, and genetic features. Am J Otolaryngol. 2005;26:363-71. [PubMed: 16275403]
• Campbell C, Cucci RA, Prasad S, Green GE, Edeal JB, Galer CE, Karniski LP, Sheffield VC, Smith RJ. Pendred syndrome, DFNB4, and PDS/SLC26A4 identification of eight novel mutations and possible genotype-phenotype correlations. Hum Mutat. 2001;17:403-11. [PubMed: 11317356]
• Chattaraj P, Munjal T, Honda K, Rendtorff ND, Ratay JS, Muskett JA, Risso DS, Roux I, Gertz EM, Schäffer AA, Friedman TB, Morell RJ, Tranebjærg L, Griffith AJ. A common SLC26A4-linked haplotype underlying non-syndromic hearing loss with enlargement of the vestibular aqueduct. J Med Genet. 2017;54:665-73. [PubMed: 28780564]
• Choi BY, Kim HM, Ito T, Lee KY, Li X, Monahan K, Wen Y, Wilson E, Kurima K, Saunders TL, Petralia RS, Wangemann P, Friedman TB, Griffith AJ. Mouse model of enlarged vestibular aqueducts defines temporal requirement of Slc26a4 expression for hearing acquisition. J Clin Invest. 2011a;121:4516-25. [PMC free article: PMC3204851] [PubMed: 21965328]
• Choi BY, Madeo AC, King KA, Zalewski CK, Pryor SP, Muskett JA, Nance WE, Butman JA, Brewer CC, Griffith AJ. Segregation of enlarged vestibular aqueducts in families with non-diagnostic SLC26A4 genotypes. J. Med. Genet. 2009a;46:856-61. [PMC free article: PMC2941511] [PubMed: 19578036]
• Choi BY, Muskett J, King KA, Zalewski CK, Shawker T, Reynolds JC, Butman JA, Brewer CC, Stewart AK, Alper SL, Griffith AJ. Hereditary hearing loss with thyroid abnormalities. Adv Otorhinolaryngol. 2011b;70:43-9. [PubMed: 21358184]
• Choi BY, Stewart AK, Madeo AC, Pryor SP, Lenhard S, Kittles R, Eisenman D, Kim HJ, Niparko J, Thomsen J, Arnos KS, Nance WE, King KA, Zalewski CK, Brewer CC, Shawker T, Reynolds JC, Butman JA, Karniski LP, Alper SL, Griffith AJ. Hypo-functional SLC26A4 variants associated with nonsyndromic hearing loss and enlargement of the vestibular aqueduct: genotype-phenotype correlation or coincidental polymorphisms? Hum Mutat. 2009b;30:599-608. [PMC free article: PMC2663020] [PubMed: 19204907]
• Coyle B, Reardon W, Herbrick JA, Tsui LC, Gausden E, Lee J, Coffey R, Grueters A, Grossman A, Phelps PD, Luxon L, Kendall-Taylor P, Scherer SW, Trembath RC. Molecular analysis of the PDS gene in Pendred syndrome. Hum Mol Genet. 1998;7:1105-12. [PubMed: 9618167]
• Dawson PA, Markovich D. Pathogenetics of the human SLC26 transporters. Curr Med Chem. 2005;12:385-96. [PubMed: 15720248]
• Freudenthal B, Kulaveerasingam D, Lingappa L, Shah MA, Brueton L, Wassmer E, Ognjanovic M, Dorison N, Reichold M, Bockenhauer D, Kleta R, Zdebik AA. KCNJ10 mutations disrupt function in patients with EAST syndrome. Nephron Physiol. 2011;119:40-8. [PubMed: 21849804]
• Goldfeld M, Glaser B, Nassir E, Gomori JM, Hazani E, Bishara N. CT of the ear in Pendred syndrome. Radiology. 2005;235:537-40. [PubMed: 15758191]
• Huang S, Han D, Yuan Y, Wang G, Kang D, Zhang X, Yan X, Meng X, Dong M, Dai P. Extremely discrepant mutation spectrum of SLC26A4 between Chinese patients with isolated Mondini deformity and enlarged vestibular aqueduct. J Transl Med. 2011;9:167. [PMC free article: PMC3204245] [PubMed: 21961810]
• Hulander M, Kiernan AE, Blomqvist SR, Carlsson P, Samuelsson EJ, Johansson BR, Steel KP, Enerbäck S. Lack of pendrin expression leads to deafness and expansion of the endolymphatic compartment in inner ears of Foxi1 null mutant mice. Development. 2003;130:2013-25. [PubMed: 12642503]
• Ito T, Choi BY, King KA, Zalewski CK, Muskett J, Chattaraj P, Shawker T, Reynolds JC, Butman JA, Brewer CC, Wangemann P, Alper SL, Griffith AJ. SLC26A4 genotypes and phenotypes associated with enlargement of the vestibular aqueduct. Cell Physiol Biochem. 2011;28:545-52. [PMC free article: PMC3709178] [PubMed: 22116369]
• Jonard L, Niasme-Grare M, Bonnet C, Feldmann D, Rouillon I, Loundon N, Calais C, Catros H, David A, Dollfus H, Drouin-Garraud V, Duriez F, Eliot MM, Fellmann F, Francannet C, Gilbert-Dussardier B, Gohler C, Goizet C, Journel H, Mom T, Thuillier-Obstoy MF, Couderc R, Garabédian EN, Denoyelle F, Marlin S. Screening of SLC26A4, FOXI1 and KCNJ10 genes in unilateral hearing impairment with ipsilateral enlarged vestibular aqueduct. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2010;74:1049-53. [PubMed: 20621367]
• Kere J. Overview of the SLC26 family and associated diseases. Novartis Found Symp. 2006;273:2-11. [PubMed: 17120758]
• King KA, Choi BY, Zalewski C, Madeo AC, Manichaikul A, Pryor SP, Ferruggiaro A, Eisenman D, Kim HJ, Niparko J, Thomsen J, Butman JA, Griffith AJ, Brewer CC. SLC26A4 genotype, but not cochlear radiologic structure, is correlated with hearing loss in ears with an enlarged vestibular aqueduct. Laryngoscope. 2010;120:384-9. [PMC free article: PMC2811762] [PubMed: 19998422]
• Luxon LM, Cohen M, Coffey RA, Phelps PD, Britton KE, Jan H, Trembath RC, Reardon W. Neuro-otological findings in Pendred syndrome. Int J Audiol. 2003;42:82-8. [PubMed: 12641391]
• Madeo AC, Manichaikul A, Reynolds JC, Sarlis NJ, Pryor SP, Shawker TH, Griffith AJ. Evaluation of the thyroid in patients with hearing loss and enlarged vestibular aqueducts. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2009;135:670-6. [PMC free article: PMC2941509] [PubMed: 19620588]
• Merchant SN, Nakajima HH, Halpin C, Nadol JB Jr, Lee DJ, Innis WP, Curtin H, Rosowski JJ. Clinical investigation and mechanism of air-bone gaps in large vestibular aqueduct syndrome. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2007;116:532-41. [PMC free article: PMC2585521] [PubMed: 17727085]
• Napiontek U, Borck G, Müller-Forell W, Pfarr N, Bohnert A, Keilmann A, Pohlenz J. Intrafamilial variability of the deafness and goiter phenotype in Pendred syndrome caused by a T416P mutation in the SLC26A4 gene. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5347-51. [PubMed: 15531480]
• Park HJ, Lee SJ, Jin HS, Lee JO, Go SH, Jang HS, Moon SK, Lee SC, Chun YM, Lee HK, Choi JY, Jung SC, Griffith AJ, Koo SK. Genetic basis of hearing loss associated with enlarged vestibular aqueducts in Koreans. Clin Genet. 2005;67:160-5. [PubMed: 15679828]
• Park HJ, Shaukat S, Liu XZ, Hahn SH, Naz S, Ghosh M, Kim HN, Moon SK, Abe S, Tukamoto K, Riazuddin S, Kabra M, Erdenetungalag R, Radnaabazar J, Khan S, Pandya A, Usami SI, Nance WE, Wilcox ER, Riazuddin S, Griffith AJ. Origins and frequencies of SLC26A4 (PDS) mutations in east and south Asians: global implications for the epidemiology of deafness. J Med Genet. 2003;40:242-8. [PMC free article: PMC1735432] [PubMed: 12676893]
• Pera A, Villamar M, Viñuela A, Gandía M, Medà C, Moreno F, Hernández-Chico C. A mutational analysis of the SLC26A4 gene in Spanish hearing-impaired families provides new insights into the genetic causes of Pendred syndrome and DFNB4 hearing loss. Eur J Hum Genet. 2008;16:888-96. [PubMed: 18285825]
• Pryor SP, Madeo AC, Reynolds JC, Sarlis NJ, Arnos KS, Nance WE, Yang Y, Zalewski CK, Brewer CC, Butman JA, Griffith AJ. SLC26A4/PDS genotype-phenotype correlation in hearing loss with enlargement of the vestibular aqueduct (EVA): evidence that Pendred syndrome and non-syndromic EVA are distinct clinical and genetic entities. J Med Genet. 2005;42:159-65. [PMC free article: PMC1735974] [PubMed: 15689455]
• Reardon W, Coffey R, Chowdhury T, Grossman A, Jan H, Britton K, Kendall-Taylor P, Trembath R. Prevalence, age of onset, and natural history of thyroid disease in Pendred syndrome. J Med Genet. 1999;36:595-8. [PMC free article: PMC1762963] [PubMed: 10465108]
• Rose J, Muskett JA, King KA, Zalewski CK, Chattaraj P, Butman JA, Kenna MA, Chien WW, Brewer CC, Griffith AJ. Hearing loss associated with enlarged vestibular aqueduct and zero or one mutant allele of SLC26A4. Laryngoscope. 2017;127:E238-43. [PubMed: 27859305]
• Scholl UI, Choi M, Liu T, Ramaekers VT, Häusler MG, Grimmer J, Tobe SW, Farhi A, Nelson-Williams C, Lifton RP. Seizures, sensorineural deafness, ataxia, mental retardation, and electrolyte imbalance (SeSAME syndrome) caused by mutations in KCNJ10. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:5842-7. [PMC free article: PMC2656559] [PubMed: 19289823]
• Scott DA, Wang R, Kreman TM, Andrews M, McDonald JM, Bishop JR, Smith RJ, Karniski LP, Sheffield VC. Functional differences of the PDS gene product are associated with phenotypic variation in patients with Pendred syndrome and non-syndromic hearing loss (DFNB4). Hum Mol Genet. 2000;9:1709-15. [PubMed: 10861298]
• Senou M, Khalifa C, Thimmesch M, Jouret F, Devuyst O, Col V, Audinot JN, Lipnik P, Moreno JC, Van Sande J, Dumont JE, Many MC, Colin IM, Gérard AC. A coherent organization of differentiation proteins is required to maintain an appropriate thyroid function in the Pendred thyroid. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4021-30. [PubMed: 20501687]
• Sloan-Heggen CM, Bierer AO, Shearer AE, Kolbe DL, Nishimura CJ, Frees KL, Ephraim SS, Shibata SB, Booth KT, Campbell CA, Ranum PT, Weaver AE, Black-Ziegelbein EA, Wang D, Azaiez H, Smith RJ. Comprehensive genetic testing in the clinical evaluation of 1119 patients with hearing loss. Hum Genet. 2016;135:441-50. [PMC free article: PMC4796320] [PubMed: 26969326]
• Stinckens C, Huygen PL, Joosten FB, Van Camp G, Otten B, Cremers CW. Fluctuant, progressive hearing loss associated with Menière like vertigo in three patients with the Pendred syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2001;61:207-15. [PubMed: 11700190]
• Sugiura M, Nakashima T, Naganawa S, Otake Y, Mukaida T, Sone M, Sato E. Sudden sensorineural hearing loss associated with inner ear anomaly. Otol Neurotol. 2005a;26:241-6. [PubMed: 15793412]
• Sugiura M, Sato E, Nakashima T, Sugiura J, Furuhashi A, Yoshino T, Nakayama A, Mori N, Murakami H, Naganawa S. Long-term follow-up in patients with Pendred syndrome: vestibular, auditory and other phenotypes. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2005b;262:737-43. [PubMed: 15747138]
• Tsukamoto K, Suzuki H, Harada D, Namba A, Abe S, Usami S. Distribution and frequencies of PDS (SLC26A4) mutations in Pendred syndrome and nonsyndromic hearing loss associated with enlarged vestibular aqueduct: a unique spectrum of mutations in Japanese. Eur J Hum Genet. 2003;11:916-22. [PubMed: 14508505]
• Van Hauwe P, Everett LA, Coucke P, Scott DA, Kraft ML, Ris-Stalpers C, Bolder C, Otten B, de Vijlder JJ, Dietrich NL, Ramesh A, Srisailapathy SC, Parving A, Cremers CW, Willems PJ, Smith RJ, Green ED, Van Camp G. Two frequent missense mutations in Pendred syndrome. Hum Mol Genet. 1998;7:1099-104. [PubMed: 9618166]
• Wangemann P, Itza EM, Albrecht B, Wu T, Jabba SV, Maganti RJ, Lee JH, Everett LA, Wall SM, Royaux IE, Green ED, Marcus DC. Loss of KCNJ10 protein expression abolishes endocochlear potential and causes deafness in Pendred syndrome mouse model. BMC Med. 2004;2:30. [PMC free article: PMC516044] [PubMed: 15320950]
• Wémeau JL, Kopp P. Pendred syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2017;31:213-24. [PubMed: 28648509]
• Wu CC, Lu YC, Chen PJ, Yeh PL, Su YN, Hwu WL, Hsu CJ. Phenotypic analyses and mutation screening of the SLC26A4 and FOXI1 genes in 101 Taiwanese families with bilateral nonsyndromic enlarged vestibular aqueduct (DFNB4) or Pendred syndrome. Audiol Neurootol. 2010;15:57-66. [PubMed: 19648736]
• Wu CC, Yeh TH, Chen PJ, Hsu CJ. Prevalent SLC26A4 mutations in patients with enlarged vestibular aqueduct and/or Mondini dysplasia: a unique spectrum of mutations in Taiwan, including a frequent founder mutation. Laryngoscope. 2005;115:1060-4. [PubMed: 15933521]
• Yang T, Gurrola JG 2nd, Wu H, Chiu SM, Wangemann P, Snyder PM, Smith RJ. Mutations of KCNJ10 together with mutations of SLC26A4 cause digenic nonsyndromic hearing loss associated with enlarged vestibular aqueduct syndrome. Am J Hum Genet. 2009;84:651-7. [PMC free article: PMC2681005] [PubMed: 19426954]
• Yang T, Vidarsson H, Rodrigo-Blomqvist S, Rosengren SS, Enerback S, Smith RJ. Transcriptional control of SLC26A4 is involved in Pendred syndrome and nonsyndromic enlargement of vestibular aqueduct (DFNB4). Am J Hum Genet. 2007;80:1055-63. [PMC free article: PMC1867094] [PubMed: 17503324]

Suggested Reading

• Petit C, Levilliers J, Marlin S, Hardelin JP. Hereditary hearing loss. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). Chap 254. New York, NY: McGraw-Hill. Available online.
• Kochhar A, Hildebrand MS, Smith RJH. Clinical aspects of hereditary hearing loss. Genet Med. 2007;9:393-408. [PubMed: 17666886]
• Refetoff S, Dumont J, Vassart G. Thyroid disorders. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). Chap 158. New York, NY: McGraw-Hill. Available online.

Author Notes

Hereditary Hearing Loss Home Page

Author History

Fatemeh Alasti, PhD; University of Iowa (2011-2017)
Lorraine A Everett, MD; National Institutes of Health (1998-2001)
Eric D Green, MD, PhD; National Institutes of Health (1998-2001)
Daryl A Scott, MD, PhD; University of Iowa (1998-2001)
Val C Sheffield, MD, PhD; University of Iowa School of Medicine (1998-2001)
Richard JH Smith, MD (1998-present)
Guy Van Camp, PhD; University of Antwerp (1998-2017)
Peter Van Hauwe; University of Antwerp (1998-2001)

Revision History

• 19 October 2017 (bp) Comprehensive update posted live
• 29 May 2014 (me) Comprehensive update posted live
• 20 December 2012 (cd) Revision: clinical testing available for FOXI1 and KCNJ10
• 22 December 2011 (me) Comprehensive update posted live
• 2 April 2009 (me) Comprehensive update posted live
• 2 July 2008 (cd) Revision: deletion/duplication analysis available clinically
• 31 August 2006 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 15 July 2004 (rjhs) Revision: use of an interpreter
• 28 June 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 2 July 2003 (rjhs) Revisions
• 1 May 2001 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 28 September 1998 (pb) Review posted to live Web site
• 4 April 1998 (rjhs) Original submission (with DFNA3) by RJH Smith, MD; LA Everett, MD; ED Green, MD, PhD; DA Scott, MD, PhD; VC Sheffield, MD, PhD; G Van Camp, PhD; P Van Hauwe