临床表现。

迄今为止，已有43人报道了CDK13相关疾病，所有患者都表现为发育迟缓/智力残疾（developmental delay / intellectual disability, DD/ID)；几乎所有1岁以上的患者都表现出语言能力障碍  (语言能力的缺失或受限)。 其他常见的表型包括某些可识别的面部特征，行为问题(自闭症谱系障碍或自闭症特征/刻板印象、注意力缺陷/多动障碍)，婴儿期喂养困难，结构性心脏缺陷和癫痫。

诊断/检查。

CDK13疾病的诊断是通过分子遗传学检测鉴定CDK13杂合的致病性变异的先证者建立的。

治疗。

对症治疗： DD/ID的治疗是在平时的练习中，注重粗和精细运动技能，语言和沟通技能，以及行为问题。一些喂养困难的儿童需要管饲营养。结构性心脏缺陷通常由心脏病专家治疗。癫痫发作通常用抗癫痫药物(antiepileptic drugs, AEDs)治疗。

监测： 对于喂养困难的婴儿：评估吞咽，喂养，营养状况，以及在生命最初几个月的每月体重增加状况，然后在儿童时期至少每年评估一次。定期监察发育进展和教育需求。每年对行为进行评估，并发现发育中的存在的问题。根据专家指示：对结构性心脏缺陷、癫痫发作、脊柱侧弯、便秘和肾脏结构异常进行随访。

遗传咨询。

CDK13 疾病是一种常染色体显性遗传病。迄今为止，所有父母接受过分子遗传学检测的先证者，都是由于de novoCDK13 致病性变异而患有疾病。已知患有CDK13障碍的患者不会生育，生育能力也未被评估。鉴于亲本胚系嵌合的理论可能性，兄弟姐妹的再发风险估计为1%，因此对于有CDK13障碍儿童的父母，产前检测和植入前遗传诊断是种选择。

推测性结论Suggestive Findings

有以下临床和脑MRI表现的患者应考虑CDK13 疾病。.

临床特征

• 发育迟缓/智力残疾
• 结构性心脏缺陷
  •  房间隔缺损
  • 室中隔缺损
  • 肺动脉瓣异常
  • 肺动脉发育不全
• 提示面部先天性畸形Suggestive facial dysmorphisms (见 图 1)

图 1.

CDK13疾病特征性面部畸形包括内眦距过宽；upslanting睑裂；内眦褶皮；眉毛高拱；宽鼻梁；耳柱骨宽短; 小嘴，上唇薄；及其他异常(更多...)

脑磁共振成像。 15例患者的非特异性发现如下：

• 胼胝体发育不全/发育不良(5例)
• 小脑蚓部发育不全
• 脑室周围白质软化或脑室周围胶质瘤(3)
• 脊髓髓鞘病变(2)
• 小脑扁桃体异常(2)
• 白质体积减小(1)

建立诊断

CDK13疾病的诊断是通过分子遗传学检测鉴定CDK13杂合的致病性变异的先证者建立的(见表 1)。

分子基因检测法可包括基因靶向检测( 多基因面板multigene panel )和综合基因组的检测(外显子组测序)。 .

基因靶向检测需要临床医生确定哪些基因可能涉及，而 基因组的检测不需要。 由于CDK13疾病的表型是非特异性的，与许多其他遗传疾病无法区分，所以它最有可能通过多基因面板(见选项 1)或基因组检测(见选项 2)来诊断。

临床描述

迄今为止，已经报道了43例CDK13障碍患者 [Sifrim et al 2016, Bostwick et al 2017, McRae et al 2017, Hamilton et al 2018, Uehara et al 2018, van den Akker et al 2018]。下面将讨论CDK13疾病表型谱内常见的特征；很可能，我们对表型谱的理解将随着更多的受累的的患者被识别而增多。

以下是CDK13障碍最常见的临床特征。

基因型-表型相关性

迄今为止发表的少量病例限制了对基因型-表型相关性的评估。

一种可能的基因型-表型相关性是总激酶活性下降越大，表型越严重 [Hamilton et al 2018]。

• 与其他激酶类似，影响734位点 (p.Lys734Arg and p.Lys734Glu)赖氨酸残基的变异被预测显示出激酶活性的完全丧失，但也被认为对整体蛋白稳定性或结合细胞周期蛋白K的能力只有很少或没有影响 [Hamilton et al 2018]。因此，这种变异被认为具有更强的显性负效应。事实上，迄今为止报道的具有这种变体的两个患者的表型，属于谱系中较严重的，他们都有生长受限、小头畸形和中度至重度DD或ID [Bostwick et al 2017, Hamilton et al 2018]。
• 影响842位点 (p.Asn842Ser, p.Asn842Asp)天门冬酰胺残基的变异被预测是由于ATP结合的丧失而导致激酶活性的完全丧失。在一系列研究中，携带这些变异的患者也比携带其他致病变异的患者表现出更严重的表型 [Hamilton et al 2018]，这是另一项研究中没有观察到的发现 [Bostwick et al 2017]。

在激酶结构域的末端携带终止密码子的两个患者可能表现出较轻的表型 [van den Akker et al 2018]。我们还注意到，位于激酶结构域c端三个具有移码变异的不相关患者和两个无义变异的患者在临床上与错义变异的患者难以区分，表明单倍剂量不足和显性负效应都是限制基因型-表型相关性的机制。

外显率

迄今为止报告的43个个体的外显率几乎是完整的：所有报告的变异都是de novo ，具有CDK13致病性变异的个体但没有表型的还没有被报道。

患病率

迄今已有43例CDK13患者被报道。在一般人群中的患病率是未知的。

在一组不明原因的综合征性先天的心脏病患者中，约~1.8%(7/398)的患者中检测到de novoCDK13变异 [Sifrim et al 2016]。

在另一个原因不明的发育迟缓队列(包括来自 Sifrim et al [2016]研究的患者)中，在约~0.3%(11/3158)中检测到de novo CDK13变异 [McRae et al 2017]。

初步诊断后的评估

为了确定诊断为CDK13疾病的患者的疾病程度和需求，推荐表3中总结的评估(并不作为诊断的评估)。

对症治疗

牙科。建议在两岁时向正畸医师咨询，开始治疗宽间隔或钉状牙齿的。

心血管。 寻求心脏病专家或心胸外科医生来治疗心脏结构缺陷。

胃肠道。 如有慢性便秘，建议咨询胃肠病学家作评估及治疗。

骨骼肌系统

• 脊柱畸形。 咨询骨科医生考虑脊柱侧弯手术治疗或脊柱侧弯支具，并进一步评估椎体血管瘤或脊柱融合。
• 挛缩。物理治疗，包括伸展四肢和脊柱，可以防止挛缩的发展。夹板、支架或手术松解可以帮助治疗脊柱或肢体挛缩。
• 颅缝早闭。 请参考多学科颅面诊所(最好是附属儿科学术医疗中心的诊所)，在该诊所可根据需要量身定制分阶段的手术步骤。初次手术可以在三到六个月时进行。

神经病学

• 由一个有经验的神经学家指导的抗癫痫药物(AEDs)的标准化治疗是有必要的。没有特定的AEDs显示CDK13疾病的疗效提高[作者，个人观察]。
• 对父母进行关于常见癫痫表现的教育是适当的。关于诊断为癫痫儿童的父母或照顾者的非医疗干预和应对策略的信息，见癫痫&我的小孩工具包。

监测

危险亲属的评估

为了遗传咨询的目的，有关风险亲属测试的问题，请参阅遗传咨询。

Therapies Under Investigation

在美国和欧盟临床试验注册网站上搜索ClinicalTrials.gov，以获取各种疾病和条件的临床研究信息。注意：这种疾病可能没有临床试验。

遗传模式

CDK13相关疾病是以常染色体显性遗传方式遗传，并且是de novo。

对家庭成员的风险

先证者的双亲

• 迄今为止，所有据报道患有CDK13疾病的先证者，其父母都经过了分子遗传学检测且都患有该疾病，原因是发生了de novoCDK13致病性变异。
• 建议对具有明显de novo的先证者的父母进行分子遗传学检测。
• 如果在先证者中发现的CDK13致病性变异在任一亲本的白细胞DNA中均无法检测到，则致病变异体很可能是在先证者中de novo发生的。另一种可能的解释是先证者从具有胚系嵌合的亲本遗传了致病变异。尽管从理论上讲是可行的，但迄今为止尚未报道胚系嵌合的情况。

先证者的兄弟姐妹。 先证者兄弟姐妹的风险取决于先证者父母的遗传状况：如果先证者中发现的CDK13致病性变异不能在亲本的白细胞DNA中检测到，则由于亲本胚系嵌合现象的理论可能性，估计其兄弟姐妹的再发风险为1%  [Rahbari et al 2016]。

先证者的后代。 迄今为止，尚不知道患有CDK13 疾病的患者是否能够生育，并且尚未评估其生育能力。

其他家庭成员。 鉴于迄今为止报道的所有患有CDK13疾病的先证者都患有de novoCDK13致病性变异所致的疾病，因此推测对其他家庭成员的风险较低。

相关的遗传咨询问题

计划生育

• 明确遗传风险和讨论产前/植入前基因检测可用性的最佳时间是在怀孕之前。
• 向受累的患者的父母提供遗传咨询 (包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择)。

DNA库就是储存DNA(通常是从白细胞中提取的)以备将来使用。由于检测方法和我们对基因、等位变异和疾病的理解在未来可能会改进，因此应该考虑将受累的患者的DNA存入库中。

产前检测和植入前基因检测

由于先证者极有可能具有de novoCDK13致病性变异，因此推测其未来怀孕的风险较低。然而，根据亲本胚系嵌合的理论可能性，其兄弟姐妹有再发风险 (~1%) [Rahbari et al 2016]。鉴于这种风险，可以考虑进行产前检查和植入前遗传诊断。

在使用产前检查方面，医疗专业人员之间和家庭内部可能存在不同的看法，特别是在考虑这种检查是为了终止妊娠而不是早期诊断的情况下。虽然大多数中心会考虑产前检查是个人的选择，但对这些问题的讨论可能会有所帮助。

分子发病机制

CDK13编码周期蛋白依赖的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的一个成员。
这个家族的成员在细胞周期控制中起着主开关的重要细胞作用。
细胞周期蛋白依赖性激酶13 （CDK13）的确切功能尚未确定，但它可能在mRNA加工中发挥作用，并可能参与造血调节[Chen et al 2007, Blazek et al 2011, Kohoutek & Blazek 2012, Chen et al 2014, Liang et al 2015, Zhang et al 2016]。

基因结构。CDK13经典转录本（NM_003718.4)）包含14个外显子。

见表 A，基因基因和蛋白质信息的详细总结。

致病性变异。 到目前为止，所有已知的致病性变异发生在该地区编码的蛋白激酶结构域（NP_003709.3的697 - 998位氨基酸）。
在该结构域内，ATP结合结构域（711-855位氨基酸）和镁结合位点（842位氨基酸）还存在其他的变异体。事实上，迄今为止报道的致病变异中大约有一半干扰了镁结合位点中的842位的野生型天冬酰胺。

至今报道的致病性变异包括错义替换和剪接位点、移码和无义突变 [Bostwick et al 2017, Hamilton et al 2018, van den Akker et al 2018]。至今报道过的变异已被证明是新发或者推测为新发。

正常基因产物.经典转录本(NM_003718.4)编码一个1,512个氨基酸的蛋白质，包含一个富含脯氨酸结构域、丙氨酸结构域、精氨酸丝氨酸结构域和丝氨酸结构域。

异常基因产物. 到目前为止，已经提出了各种机制；需要更多的功能研究来进一步了解致病机制。最初有人提出，在已知的前29个患者中，不存在功能丧失性变异，在单一蛋白质结构域内的错义变异的聚类使单倍剂量不足成为一种不可能的机制[Bostwick et al 2017]。后来有人提出，CDK13致病变异通过一种新的显性负效机制发挥作用，通过潜在地将细胞周期蛋白K螯合到非活性复合物中，从而扰乱野生型蛋白的功能[Hamilton et al 2018]。随着第一批具有移码和无义变异的患者的报道，人们注意到该表型在临床上与那些具有错义变体的患者没有区别，更倾向于单倍剂量不足而不是显性负性机制[van den Akker et al 2018]。

参考文献

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作者注

Bret L Bostwick医学博士是德克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子与人类遗传学系的助理教授。作为临床医生和临床研究人员，他特别关注 CDK13相关疾病和从头致病性变异引起的其他神经发育疾病。

致谢

作者感谢贝勒医学院临床站点的未确诊网络(UDN)对Bostwick et al [2017]报道的最初个体的诊断。

修改记录

• 2019年1月31日(bp)实时发布评估报告
• 2018年1月29日(bb)原始提交