【初稿】 先天性N-连接和多通路糖基化障碍概述

Congenital Disorders of N-Linked Glycosylation and Multiple Pathway Overview

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翻译者：陈婷

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2019-01-14 10:02:45.

摘要

目的.

目前已经发现了很多糖基化通路相关的人类疾病，涉及N-连接寡糖，O-连接寡糖，其共用底物，糖基磷脂酰肌醇（glycophosphatidylinositol，GPI)锚，和多萜醇的生物合成通路。本概述会集中关注N-连接聚糖合成通路以及一些与此代谢网络相交的疾病（多通路疾病）。

本先天性糖基化障碍概述的目标如下：

目标2.

综述N-连接糖基化障碍的 原因

目标3.

提供在先证者中发现导致先天性糖基化障碍的遗传原因的 评估策略 

目标4.

提供 治疗 的相关信息（可能时）

目标5.

提供先天性N-连接糖基化障碍家系成员 遗传咨询 的相关信息




先天性糖基化障碍的临床特点

先天性N-连接糖基化通路障碍 （Congenital disorders of N-linked glycosylation，CDG-N-linked）–这篇GeneReview 的目的–涉及N-连接多糖合成通路障碍和一些与此代谢网络相交的疾病 –在这里被称为多通路疾病。

CDG-N-linked是一组由于N-连接寡糖合成缺陷所引起的疾病，N-连接寡糖是指糖以一种特殊的方式连接并与蛋白或脂质连接（N-连接多糖与天冬酰胺的氨基通过N-乙酰氨基葡糖残基连接）[Jaeken&Matthijs 2001,Grünewald et al 2002,Freeze 2006,Grünewald 2007]。

临床表现

几乎所有类型的先天性糖基化障碍（congenital disorders of glycosylation，CDG）在婴儿期发病。由于寡糖在糖蛋白和糖脂中的重要生理作用，这些化合物错误的合成会导致广泛的多系统临床表现 [Varki 1993]，可能包括以下的一种或多种症状：生长受限，发育迟缓，肝病，肌张力低/神经异常，低血糖，蛋白丢失性肠病，眼异常，免疫学表现，皮肤异常，和骨骼表现 [Rymen&Jaeken 2014]。目前越来越清楚，CDG的临床表型谱可以累及单个或多个器官系统，可以累及或不累及神经发育。越来越多的临床专家在不同年龄组不同临床表现的患者的鉴别诊断中考虑到CDG。

很多种类的CDG表型还未完全明确，因为只有数量不多的受累患者被报道。

注意：在2009年，所有种类的CDG的系统命名被改为正式基因符号（不用斜体）加上“-CDG”。如果这种类型有一个已知的字母名称，就会被加入括号。例如CDG1a型，新的命名为PMM2-CDG(CDG-Ia)[Jaeken et al 2009a]。

CDG N-Linked

PMM2-CDG(CDG-Ia). 典型的 PMM2-CDG(CDG-Ia) 的临床过程被分为婴儿多系统期，婴儿晚期和儿童期共济失调-智力障碍期，和成人稳定残疾期；见 PMM2-CDG(CDG-Ia)。表型谱中，重者可表现为胎儿水肿 [van de Kamp et al 2007]，轻者可表现为成人期轻度的神经症状伴多系统轻度异常 [Barone et al 2007,Coman et al 2007]。

婴儿多系统期，是最常见的阶段，以生长受限，乳头内陷，异常皮下脂肪分布，和小脑发育不良为表现，合并面部畸形和发育落后。

神经影像可能有以下表现：

  • 小脑延髓池和小脑上池在婴儿晚期和儿童早期扩大。
    在13个受累的患者中，头颅影像所示小脑的受损情况与功能和认知水平评估结果相关[Serrano et al 2015]。
  • 有时幕上和幕下的改变与萎缩情况一致。
  • Dandy-Walker畸形和小的脑白质囊肿
  • 髓鞘化情况从正常到髓鞘化不足或成熟延迟。
  • 在近期有中风样发作的病人中，缺血或水肿的区域随后会出现局部坏死[Ishikawa et al 2009]

MPI-CDG(CDG-Ib). 典型表现包括：周期性呕吐，严重的低血糖，生长受限，肝纤维化，和蛋白丢失性肠病，有时有凝血异常不伴神经症状 [de Koning et al 1998,Jaeken et al 1998,Niehues et al 1998,Babovic-Vuksanovic et al 1999,de Lonlay et al 1999,Adamowicz et al 2000,de Lonlay&Seta 2009]。即使在同一个家系中，临床过程也有不同。

ALG6-CDG(CDG-Ic) 目前被认为是一种常见的CDG[Jaeken et al 2015]。ALG6-CDG(CDG-Ic)（以前被称为碳水化合物缺乏糖蛋白综合征5型）包括肌张力低，发育落后，共济失调和癫痫[Morava et al 2016]。

  • 临床表现可能比 PMM2-CDG(CDG-Ia)轻，没有报道过中风样发作和周围神经病。
  • 罕见的临床表现包括短指，深静脉血栓，大脑假瘤伴正常的脑MRI，青春期异常包括雄激素过多伴男性化，和视网膜退化[Sun et al 2005,Kahook et al 2006,Miller et al 2011]。

ALG3-CDG(CDG-Id). 一共有11个受累患者被报道；症状包括严重的神经症状，小头，癫痫，面容畸形，骨骼异常（先天性多数关节弯曲，点状软骨发育不良）和眼异常（白内障，角膜混浊，虹膜缺损）[Lepais et al 2015]。

DPM1-CDG(CDG-Ie). 症状可能包括严重的发育落后，小头，癫痫，共济失调，周围神经病，眼异常（视网膜病，眼球震颤，斜视）和严重的胃肠症状[Dancourt et al 2006,Bursle et al 2016]。一名婴儿表现为类似于dystroglycanopathies的先天性肌营养不良 [Yang et al 2013]。

MPDU1-CDG(CDG-If). 5位患者有严重的发育落后，全身皮肤鳞片状并发红，发作性肌张力减低[Jaeken et al 2000,Kranz et al 2001,Schenk et al 2001]。

ALG12-CDG(CDG-Ig). 症状可能包括全身肌张力低，喂养困难，中度到重度发育落后，进行性小头畸形，癫痫，特殊面容，频繁上呼吸道感染，性腺发育不良伴或不伴尿道下裂，免疫功能受损伴免疫球蛋白水平降低，心脏缺陷，和降低的凝血因子 [Chantret et al 2002,Grubenmann et al 2002,Thiel et al 2002,Zdebska et al 2003,Di Rocco et al 2005,Eklund et al 2005a,Eklund et al 2005b,Kranz et al 2007a]。

ALG8-CDG(CDG-Ih) 以严重的多系统受累为表现，伴癫痫，特殊面容，蛋白丢失性肠病和造血问题（贫血，血小板低，XI因子，蛋白C和抗凝血酶III水平低）[Chantret et al 2003,Schollen et al 2004a,Eklund et al 2005b,Höck et al 2015]。

ALG2-CDG(CDG-Ii). 一个6岁的患者有双侧虹膜缺失，单侧白内障，4月龄出现的婴儿痉挛，和严重的发育落后；凝血因子异常 [Thiel et al 2003]。

DPAGT1-CDG(CDG-Ij) 以肌张力低，难治性癫痫，发育落后，骨骼异常和小头畸形为特点[Carrera et al 2012,Timal et al 2012,Würde et al 2012]。

ALG1-CDG(CDG-Ik). 表型谱从轻度智力落后到出生后几周内死亡 [Ng et al 2016]。症状还可能包括严重发育落后，快速进展的小头畸形，肌张力低，早发癫痫，严重凝血功能缺陷，免疫功能缺陷，肾病综合征，肝功能异常和心肌病 [Schwarz et al 2004,Dupréet al 2010]。

ALG9-CDG(CDG-IL). 症状可能包括小头畸形，肌张力低，发育落后，癫痫，肝脏肿大，心包积液，肾囊肿，骨骼发育不良。脑MRI可能发现大脑萎缩和髓鞘化延迟 [Frank et al 2004,Weinstein et al 2005,AlSubhi et al 2016]。

DOLK-CDG(CDG-Im). 包括扩张性心肌病伴肌营养不良表型[Lefeber et al 2011]，单纯神经系统的表型 [Helander et al 2013]，和严重的胎儿多系统综合征表现[Lieu et al 2013]。症状可能包括肌张力低，鱼鳞病，癫痫和进行性小头畸形。 

RFT1-CDG(CDG-In). 共同症状包括严重的发育落后，肌张力低，视力异常，癫痫，喂养困难，感觉神经听力损伤，乳沟内陷，和小头畸形 [Jaeken et al 2009b,Vleugels et al 2009]。2个成年同胞有严重的认知障碍和可控制的癫痫，没有视力损伤 [Ondruskova et al 2012]。

DPM3-CDG(CDG-Io). 一位已报道的患者在27岁被诊断，有正常偏低的IQ和轻度肌无力。她最初在11岁发病，表现为轻度肌无力和摇摆步态。她在20岁时有扩张型心肌病但不伴心肌肥大症状，21岁有一次中风发作 [Lefeber et al 2009]。

ALG11-CDG(CDG-Ip). 症状包括发育落后，斜视，癫痫[Thiel et al 2012]。一名婴儿6个月时出现脂肪分布异常 [Rind et al 2010]；她有持续的呕吐和胃出血，2岁时死亡。

SRD5A3-CDG(CDG-Iq). 共同症状包括先天性眼畸形（眼缺损，视神经发育不良，和不同程度的视力损失），眼球震颤，肌张力低，发育落后/智力障碍，和小脑共济失调。不常见的症状包括皮肤并发症和/或先天性心脏病 [Cantagrel et al 2010,Morava et al 2010]。

注意：SRD5A3 双等位基因的致病性变异也曾在Kahrizi综合征患者中检测出，该综合征症状包括眼部缺损，白内障，驼背和智力障碍 [Kahrizi et al 2011]。

DDOST-CDG(CDG-Ir). 曾有一位受累患儿被报道，表现为生长受限，发育落后，肌张力低，斜视和肝功能异常。3岁时这个孩子可以走路，但一直有精细运动落后和极少的语言发育。脑MRI提示脱髓鞘改变 [Jones et al 2012]。

MAGT1-CDG 曾有一个家系被报道，该家系中2个女孩有轻度的认知损伤，2个男孩有严重的认识损伤。母亲有轻度的认识损伤 [Molinari et al 2008]。

TUSC3-CDG 曾有12位患者被报道（包括2个法国的同胞和3个伊朗的同胞），表现为非综合征的中度到重度认知障碍和正常的脑MRI [Garshasbi et al 2011]。

ALG13-CDG 曾有1名患儿被报道，表现为小头畸形，肝脏肿大，四肢水肿，难治性癫痫，反复感染和出血倾向，1岁时死亡 [Timal et al 2012]。

PGM1-CDG. 症状可能包括扩张性心肌病，慢性肝炎，疲劳，和Pierre Robin序列伴腭裂 [Timal et al 2012]。

注意：PGM1基因双等位基因致病性变异曾在一名临床诊断为糖原累积病14型的患者中被报道，这位患者有反复的横纹肌溶解 [Stojkovic et al 2009]。

STT3A-CDG(CDG-Iw). 曾有2个同胞被报道，表型为小头畸形，认知受损，生长受限，癫痫，和小脑共济失调[Shrimal et al 2013]。

STT3B-CDG(CDG-Ix). 曾有一名患者被报道，表现为小头畸形，严重发育落后，生长受限，癫痫，肝脏和泌尿生殖道异常 [Shrimal et al 2013]。

SSR4-CDG(CDG-Iy) 是一种X连锁疾病，男性表现为小头畸形，认知受损和癫痫。其他症状包括喂养问题伴口腔厌恶，生长受限，特殊面容。较少见的症状包括，骨骼，血液，心脏和肾脏异常 [Ng et al 2015]。

MGAT2-CDG(CDG-IIa). 患儿有面容畸形，手刻板动作，癫痫和不同程度的发育落后，但没有周围神经病或小脑发育不良。出血问题由血小板聚集减少引起 [Van Geet et al 2001]。

MOGS-CDG(CDG-IIb). 发现包括特殊面容，全身肌张力低，认知受损，癫痫，特殊脑影像，听力损伤，和反复感染伴低gamma球蛋白血症 [Sadat et al 2014].一个婴儿表现为外生殖器发育不良，喂养困难，低通气和全身水肿[De Praeter et al 2000]。

SLC35C1-CDG(CDG-IIc). 以严重的生长和发育迟缓，小头畸形，肌张力低，特殊面容，和反复的细菌感染伴持续的极度升高的外周血白细胞计数为特点 [Etzioni et al 2002]。

B4GALT1-CDG(CDG-IId). 轻度发育落后，Dandy-Walker畸形，进行性脑水肿，凝血异常，和肌酸激酶血清水平升高 [Peters et al 2002]。

SLC35A2-CDG 是一种X连锁疾病，导致严重的早发性脑病 [Kodera et al 2013]。

GMPPA-CDG 在几个患者中均表现为认知损伤和自主神经功能异常包括迟缓不能和无泪。也可看到步态异常 [Koehler et al 2013]。

多通路疾病

COG7-CDG(CDG-IIe). 症状包括面容畸形伴小嘴（虽然一位患者有饱满的嘴唇），小并后缩的下颌，短颈，松弛褶皱的皮肤，拇指内收，长手指重叠，肌张力低，肝脾肿大和进行性黄疸，癫痫，早亡[Wu et al 2004,Spaapen et al 2005,Morava et al 2007,Ng et al 2007]。

SLC35A1-CDG(CDG-IIf). 一名受累婴儿4月龄发病，表现为巨血小板减少症，中性粒细胞减少，和免疫缺陷，37月龄时因骨髓移植的并发症死亡 [Martinez-Duncker et al 2005]。

COG1-CDG(CDG-IIg). 一个受累的婴儿出生后第一个月内发病，表现为喂养困难，生长受限，肌张力低。她有轻度发育落后，短肢型矮小，和进行性小头畸形，脑MRI示轻度大脑和小脑萎缩。同时还有心脏异常和肝脾肿大[Foulquier et al 2006]。

COG2-CDG. 一名患者被报道有获得性小头畸形，认知损伤，癫痫和肝功能异常 [Kodera et al 2015]。

COG8-CDG(CDG-IIh). 有2名受累的婴儿被报道，表现为严重的发育落后，肌张力低，癫痫，内斜视，生长受限，和进行性小头畸形[Foulquier et al 2007,Kranz et al 2007b]。

一对同胞症状较轻，表现为假性男性乳房发育，肌张力低，智力障碍，和共济失调 [Stölting et al 2009]。

COG5-CDG(CDG-Iii). 症状可能包括外周性神经病，肝功能异常，和轻度认知障碍，虽然也报道过严重的认知障碍伴眼盲和耳聋 [Paesold-Burda et al 2009,Rymen et al 2012]。

COG4-CDG(CDG-IIj). 症状包括严重的认知损伤，癫痫，肌张力低，肝纤维化，反复感染和早亡。更少见的表现可能包括小头畸形，共济失调，轻快的不协调动作 [Reynders et al 2009,Ng et al 2011]。

TMEM165-CDG(CDGIIk). 曾在几个同胞中报道过，表现为影响骨骺，干骺端和骨干的骨骼发育不良。其他表现包括脑MRI上脑白质异常和垂体发育不良 [Foulquier et al 2012]。

COG6-CDG(CDG-IIL). 症状包括小头畸形，认知障碍，癫痫，肝脏异常，反复感染，和外胚层受累伴少汗和过度角化[Lübbehusen et al 2010,Rymen&Jaeken 2014]。

DHDDS-CDG. 症状可能包括小头，严重发育落后，肝和肾功能异常，或仅表现为严重癫痫或色素性视网膜炎 [Willer et al 2012,Sabry et al 2016].

DPM2-CDG. 表现为生长受限，发育落后，骨质疏松，肌张力低，肝功能异常，肌酸激酶升高，和早亡 [Barone et al 2012]。

MAN1B1-CDG 以非综合征性的智力障碍为特点 [Rafiq et al 2011]。

PGM3-CDG. 曾有8位患者被报道，表现为严重异位性皮炎，免疫缺陷导致的反复感染，和肾脏受累 [Zhang et al 2014]。






先天性糖基化障碍的病因

目前认为，CDG-N-linked或多通路疾病的每一种由N-连接寡糖合成通路或与其互作通路上42种不同的酶中的一种酶缺陷所致（见 表 1）。

Table 1.

先天性糖基化障碍的分子遗传学

CDG类型 1已报道病例数 2基因 3蛋白 3MOI 
CDG-N-Linked
PMM2-CDG(CDG-Ia)700 4PMM2 5磷酸甘露糖变位酶Phosphomannomutase 2AR
MPI-CDG(CDG-Ib)20MPI 6甘露糖-6-磷酸异构酶Mannose-6-phosphate isomeraseAR
ALG6-CDG(CDG-Ic)89ALG6 7

多萜基焦磷酸Man(9)GlcNAc(2)-PP-Dolα-1,3-葡糖基转移酶 

Dolichyl pyrophosphate Man(9)GlcNAc(2)-PP-Dol alpha-1,3-glucosyltransferase

AR
ALG3-CDG(CDG-Id)11ALG3
Dol-P-Man:Man(5)GlcNAc(2)-PP-Dolα-1,3-甘露糖基转移酶
Dol-P-Man:Man(5)GlcNAc(2)-PP-Dol alpha-1,3-mannosyltransferase		AR
DPM1-CDG(CDG-Ie)9DPM1

多萜醇-磷酸甘露糖基转移酶亚单位1

Dolichol-phosphate mannosyltransferase subunit 1

AR
MPDU1-CDG(CDG-If)5MPDU1甘露糖-P-多萜醇利用缺陷1蛋白Mannose-P-dolichol utilization defect 1 proteinAR
ALG12-CDG(CDG-Ig)7ALG12

Dol-P-Man:Man(7)GlcNAc(2)-PP-Dolα-1,6-甘露糖基转移酶   

Dol-P-Man:Man(7)GlcNAc(2)-PP-Dol alpha-1,6-mannosyltransferase

AR
ALG8-CDG(CDG-Ih)5ALG8

可能的多萜基焦磷酸Glc1Man9GlcNAc2α-1,3-葡糖基转移酶

Probable dolichyl pyrophosphate Glc1Man9GlcNAc2 alpha-1,3-glucosyltransferase

AR
ALG2-CDG(CDG-Ii)≤2ALG2

Alpha-1,3/1,6-甘露糖基转移酶ALG2

Alpha-1,3/1,6-mannosyltransferase ALG2

AR
DPAGT1-CDG(CDG-Ij)5DPAGT1

UDP-N-乙酰氨基葡萄糖--多萜基-磷酸 N-乙酰氨基葡萄糖磷酸转移酶

UDP-N-acetylglucosamine--dolichyl-phosphate N-acetylglucosaminephosphotransferase

AR
ALG1-CDG(CDG-Ik)57ALG1(HMT-1)

壳二糖磷酸多萜醇β甘露糖基转移酶

Chitobiosyldiphosphodolichol beta-mannosyltransferase

AR
ALG9-CDG(CDG-IL)≤2ALG9α-1,2-甘露糖转移酶ALG9 Alpha-1,2-mannosyltransferase ALG9AR
DOLK-CDG(CDG-Im)≤2DOLK(DK1)多萜醇激酶Dolichol kinaseAR
RFT1-CDG(CDG-In)6RFT1蛋白RFT1同源物Protein RFT1 homologAR
DPM3-CDG(CDG-Io)≤2DPM3多萜醇-磷酸-甘露糖转移酶亚单位3 Dolichol-phosphate mannosyltransferase subunit 3AR
ALG11-CDG(CDG-Ip)4ALG11

GDP-Man:Man(3)GlcNAc(2)-PP-Dolα-1,2-甘露糖转移酶

GDP-Man:Man(3)GlcNAc(2)-PP-Dol alpha-1,2-mannosyltransferase

AR
SRD5A3-CDG(CDG-Iq)15SRD5A3多萜醇还原酶Polyprenol reductaseAR
DDOST-CDG(CDG-Ir)1DDOST

多萜基-双磷酸寡糖-蛋白葡糖基转移酶48 kDa亚基

Dolichyl-diphosphooligosaccharide--protein glycosyltransferase 48 kDa subunit

AR
MAGT1-CDG4MAGT1镁转运蛋白1 Magnesium transporter protein 1XL
TUSC3-CDG12TUSC3肿瘤抑制候选物3 Tumor suppressor candidate 3AR
ALG13-CDG1ALG13

假定的双功能UDP-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶和去泛素化酶 ALG13

Putative bifunctional UDP-N-acetylglucosamine transferase and deubiquitinase ALG13

XL
PGM1-CDG2PGM1磷酸葡萄糖变位酶-1 Phosphoglucomutase-1AR
MGAT2-CDG(CDG-IIa)4MGAT2

α-1,6-甘露糖基-糖蛋白 2-β-N-乙酰氨基葡萄糖基转移酶

Alpha-1,6-mannosyl-glycoprotein 2-beta-N-acetylglucosaminyltransferase

AR
STT3A-CDG,STT3B-CDG2STT3A,STT3B

多萜基-双磷酸寡糖--蛋白葡糖基转移酶亚单位 STT3A/STT3B

Dolichyl-diphosphooligosaccharide--protein glycosyltransferase subunit STT3A/STT3B

AR
SSR4-CDG<2SSR4易位子相关蛋白亚单位δTranslocon-associated protein subunit deltaXL
MOGS-CDG(CDG-IIb)≤2MOGS(GCS1)甘露糖基-寡糖葡萄糖苷酶Mannosyl-oligosaccharide glucosidaseAR
SLC35C1-CDG(CDG-IIc)≤2SLC35C1GDP-果糖转运体1 GDP-fucose transporter 1AR
B4GALT1-CDG(CDG-IId)≤2B4GALT1β-1,4-半乳糖基转运酶1 Beta-1,4-galactosyltransferase 1AR
SLC35A2-CDG<2SLC35A2UDP-半乳糖转运体UDP-galactose translocatorXL
GMPPA-CDG<2GMPPA甘露糖-1-磷酸脒基转移酶αMannose-1-phosphate guanyltransferase alphaAR
多通路疾病
COG7-CDG(CDG-IIe)≤2COG7保守的低聚物高尔基复合体亚单位7 Conserved oligomeric Golgi complex subunit 7AR
SLC35A1-CDG(CDG-IIf)≤2SLC35A1CMP-唾液酸转运体CMP-sialic acid transporterAR
COG1-CDG(CDG-IIg)≤2COG1保守的低聚物高尔基复合体亚单位1 Conserved oligomeric Golgi complex subunit 1AR
COG2-CDG1COG2保守的低聚物高尔基复合体亚单位2 Conserved oligomeric Golgi complex subunit 2AR
COG8-CDG(CDG-IIh)≤2COG8保守的低聚物高尔基复合体亚单位8 Conserved oligomeric Golgi complex subunit 8AR
COG5-CDG(CDG-IIi)7COG5保守的低聚物高尔基复合体亚单位5 Conserved oligomeric Golgi complex subunit 5AR
COG4-CDG(CDG-IIj)≤2COG4保守的低聚物高尔基复合体亚单位4 Conserved oligomeric Golgi complex subunit 4AR
TMEM165-CDG(CDG-IIk)5TMEM165跨膜蛋白165 Transmembrane protein 165AR
COG6-CDG(CDG-IIL)17COG6保守的低聚物高尔基复合体亚单位6 Conserved oligomeric Golgi complex subunit 6AR
DPM2-CDG<2DPM2多萜醇磷酸-甘露糖生物合成调节蛋白Dolichol phosphate-mannose biosynthesis regulatory proteinAR
DHDDS-CDG<2DHDDS脱氢多萜基双磷酸合酶复合体亚单位DHDDS Dehydrodolichyl diphosphate syntase complex subunit DHDDSAR
MAN1B1-CDG<2MAN1B1

内质网甘露糖基-寡糖1,2-α-甘露糖苷酶

Endoplasmic reticulum mannosyl-oligosaccharide 1,2-alpha-mannosidase

AR
PGM3-CDG8PGM3葡萄糖磷酸变位酶3 Phosphoglucomutase 3AR

MOI=遗传模式


AR=常染色体隐性遗传


XL=X-连锁遗传

1.

CDG类型曾经的命名包括一个罗马数字，I或II，和一个字母（a-z）[Aebi et al 1999]。罗马数字代表转铁蛋白寡糖的分析类型：I型和II型。字母是按发表的年代排的。

2.

CDG类型的比例曾被 Jaeken[2010] 报道。

3.

数据从以下参考资料中整理：基因选自 HGNC；蛋白选自 UniProt。

4.

PMM2-CDG(CDG-1a)的发病率可能高达1:20,000[Jaeken&Matthijs 2001]。PMM2 的致病性变异携带率在丹麦人群中估计有1:60-1:79[Matthijs et al 2000]。

5.

在 临床使用基因卡 查磷酸甘露糖变位酶缺陷 [Jaeken et al 2014a]可以得到更多关于检测敏感性和特异性的信息。

6.

在  临床使用基因卡 中查磷酸甘露糖异构酶缺陷 [Jaeken et al 2014b]可以得到更多关于检测敏感性和特异性的信息。

7.

在  临床使用基因卡 中查 ALG6 缺陷先天性糖基化障碍 [Jaeken et al 2015]可以得到更多关于检测敏感性和特异性的信息。



评估策略

诊断检测 所有种类的N-连接CDG的诊断需要作血清转铁蛋白糖型分析，也称为“转铁蛋白亚型分析”或“糖缺乏转铁蛋白分析”。诊断检测方法包括等电聚焦（isoelectric focusing，IEF）或毛细管电泳，GC/MS，CE-ESI-MS，或MALDI-MS，用来确定连接于血清转铁蛋白的不完全唾液酸化的N-连接寡糖残基的存在和数量[Jaeken&Carchon 2001,Marklová&Albahri 2007,Sanz-Nebot et al 2007]。

这些检测的结果可能包括以下类型：

  • 正常转铁蛋白亚型模式. 2种双触角多糖连接于天冬酰胺，伴四种唾液酸残基
  • 1型转铁蛋白亚型模式. 降低的四唾液酸转铁蛋白和升高的去唾液酸转铁蛋白和双唾液酸转铁蛋白。这个模式提示N-连接寡糖合成通路早期合成步骤缺陷。
  • 1型转铁蛋白亚型模式. 升高的三唾液酸和单唾液酸成分，大部分是由于截短或单触角糖链合并，提示通路末端部分缺陷 [Jaeken&Matthijs 2001]。

注意：(1)年龄在3周以下时，血清转铁蛋白糖型的诊断有效性有争议[Clayton et al 1992,Stibler&Skovby 1994]。(2)不建议使用全血样本的Guthrie卡，但是，使用血清的Guthrie卡可以得到精确的结果 [Carchon et al 2006]。(3)罕见情况下，转铁蛋白糖基化正常但诊断为PMM酶缺陷的患者也曾被报道 [Fletcher et al 2000,Marquardt&Denecke 2003,Hahn et al 2006]。(4)在MOGS-CDG(CDG-IIb)和 SLC35C1-CDG(CDG-IIc)，检测结果是正常的。(5)转铁蛋白变异导致转铁蛋白糖型分析结果异常的可能性，可以通过父母的血清标本糖型分析来验证。

分子遗传检测

通过分析44个已知的CDG相关基因，找到其中一个基因的双等位基因致病性变异（或者X连锁CGD男性患者的半合子致病性变异），可明确一名先证者的CDG分型（见 表 1）。

如果之前的生化检测没能诊断或者提示某一种CDG，分子检测方法经常使用多基因组套或更广泛的基因组检测。

注意：单基因检测，例如PMM2，MP1，和一些其他基因的序列分析，对于转铁蛋白结果异常和临床高度怀疑某一类型CDG的患者是可行的。 

多基因组套包括这篇GeneReview中讨论的44个基因中的一部分或所有基因。注意：(1)多基因组套包括的基因和敏感性因实验室和检测时间的不同而各异。一些多基因组套可能包括与这篇GeneReview讨论的情况不相关的基因；因此，临床医生需要决定能找到遗传学病因最经济的多基因组套，同时尽可能减少继发性发现。 (3)组套使用的方法可能包括序列分析，缺失/重复分析，和/或其他非基于测序的方法。

关于多基因组套更多的信息请点击 这里。

更广泛的基因组检测 包括外显子测序和基因组测序，当表型不足以支持基因靶向性检测或当患者有异常的转铁蛋白和CDG临床特点但用包括表1 中部分或所有基因的多基因组套没能确诊时可考虑。这类检测可能提供或提示一个之前未考虑的诊断（例如，可能导致类似临床表现的一个或多个基因突变）。更多广泛基因组测序的信息点击 这里。

外显子阵列（当临床能获得时）可以考虑，如果外显子测序未能确诊，特别是当先证者是男性，且某个X连锁基因的缺失或重复可以解释临床症状时。


治疗

症状的治疗

对于所有先天性N-连接糖基化障碍和大多数通路疾病除了 MPI-CDG(CDG-Ib)

  • 生长受限. 婴儿和儿童可以喂养任何种类的配方奶以得到最高热量摄入。他们能耐受碳水化合物，脂肪和蛋白。在生命早期，儿童可能喝元素配方奶更好。他们喂养的增加可能依赖于口腔运动功能。一些儿童可能需要置鼻饲管或胃造口管以得到营养支持，直到口腔运动功能改善。
  • 口腔运动功能异常伴持续呕吐. 食物增稠，餐后保持直立位，和抑酸能帮助有胃食管返流和/或持续呕吐的患儿。经常需要咨询胃肠病学家和营养师。在吸入风险低的情况下，有胃造口管的儿童应该鼓励经口饮食。持续的语言和口腔运动治疗能帮助向经口喂养转换，当发育水平适当时需鼓励患儿说话。 
  • 发育落后. 应该开始职业治疗，物理治疗和语言治疗。由于CDG患儿与同龄正常儿童之间的差距逐渐变大，父母，教育者和治疗师需要持续的咨询和支持。
  • "婴儿型灾难期." 非常罕见，婴儿可能有一个非常复杂的早期病程，表现为感染，惊厥或低白蛋白血症伴细胞外间隙水肿甚至发展到全身水肿。一些儿童中积极的白蛋白置换伴Lasix®（呋塞米）治疗有效，其他儿童可能更难治。推荐在一个三级治疗中心进行症状的治疗。患儿父母应该被告知，一些PMM2-CDG(CDG-Ia)患儿可能从来不去医院就诊，但另一些可能需要频繁住院治疗。
  • 斜视. 早期咨询儿童眼科医生非常重要，因为可以诊断潜在的眼部异常，并得到治疗以保留视力（眼镜，修补或手术）。
  • 甲减. 虽然CDG患儿一般甲功正常 [Martin&Freeze 2003]，但经常发现异常甲功结果。有一篇报道称，用平衡透析（最精确的方法）方法检测7名CDG患者的游离甲状腺素水平，结果正常。必须平衡透析法检测同时发现TSH升高和游离甲状腺素减低，才能在这些患者中诊断甲减并开始L-甲状腺素治疗，
  • 肾脏问题. PMM2-CDG(CDG-Ia)患儿的肾脏超声经常显示双侧肾脏高回声。肾脏增大，肾囊肿和先天性肾病曾在PMM2-CDG(CDG-Ia)和其他CDG患者中被报道。
    • 在诊断CDG时必须对所有受累患儿做肾脏超声，记录其基线肾脏超声结果 [Grünewald 2009,Sinha et al 2009]。
    • 虽然蛋白尿在受累患者中非常罕见，诊断时建议行尿常规检测筛查蛋白尿。3岁前随访时复查尿常规，3岁后若有相关症状出现也需复查尿常规。
  • 中风样发作. 支持治疗包括经静脉补液，维持正常的血糖，和恢复期物理治疗。
  • 凝血病. 低水平的凝血因子，包括促凝血和抗凝血因子，很少在日常活动中造成临床问题，但是如果患者要接受手术，必须考虑这个问题。推荐咨询血液学家记录促凝血和抗凝血因子水平和凝血状态。与外科医生讨论凝血状态和治疗问题是很重要的。必要时，灌注新鲜冰冻血浆可以纠正凝血因子缺陷和临床出血。促凝血和抗凝血因子水平不平衡的潜在风险可能导致出血或血栓。照顾患者的人，特别是年长的患者，需要被教育深静脉血栓的症状，有时候在一些智力和交流障碍的患者，可能与创伤后的损伤相混淆。
  • 免疫学状态. 大多数CDG患者免疫系统功能正常，但是罕见类型N-linked CDG的患者可以有反复或者未料到的严重感染，需要由免疫学家评估。除非有其他提示，否则提倡受累的儿童和成人接种所有儿科疫苗。

成人CDG患者的其他治疗问题

  • 骨科问题—胸廓缩短，脊柱侧弯/驼背. 治疗包括适当的整形和物理治疗，能很好支撑的轮椅，家中适当的传送装置，和物理治疗。有时，可由专业团队行外科手术矫正脊柱曲线。
  • 独立生活问题. CDG年轻患者和他们的父母需要讨论独立生活的问题。积极的功能性生活技能的教育和/或职业训练可以在学校教育结束后帮助这种转变。需要鼓励独立的自我照顾和日常生活活动。对残疾成人的父母提供支持和资源是治疗的一个重要方面。
  • 深静脉血栓（Deep venous thrombosis，DVT）.DVT曾在PMM2-CDG(CDG-Ia)和 MPI-CDG(CDG-Ib)的几个成人患者中被报道，在管理所有CDG患者时必须考虑到这个问题。DVT的快速诊断和治疗是使肺栓塞风险最小化的关键；久坐的成人和儿童患者DVT风险增高。

预防主要症状

MPI-CDG(CDG-Ib)以肝脏-肠道病为主要表现，是最常见的可治CDG。因为目前被治疗的患者人数很少，并且这个病的自然病程多变，细致的监测和医师之间的讨论是必要的 [Jaeken et al 1998,Niehues et al 1998,de Lonlay et al 1999,Hendriksz et al 2001,de Lonlay&Seta 2009]：

  • 在第一个报道病例，甘露糖纠正了低蛋白血症和凝血缺陷，快速改善了蛋白丢失性肠病和低血糖[Harms et al 2002]。每天给予甘露糖1g/kg，分5次口服。 
  • 在MPI-CDG(CDG-Ib)的2名患者中，从婴儿期开始甘露糖治疗，蛋白丢失性肠病和呕吐都明显改善了，但是这2名患者最近报道有肝纤维化 [Mention et al 2008]。
  • 反复发作的血栓和消耗性的凝血病未在一个甘露糖治疗的MPI-CDG(CDG-Ib)患者中发生 [Tamminga et al 2008]。
  • 对于一些MPI-CDG(CDG-Ib)患者，肝素治疗可以用来代替甘露糖治疗肠病 [de Lonlay&Seta 2009]。
  • 一位28岁的MPI-CDG(CDG-Ib)女性患者虽然已予甘露糖和肝素治疗，但是出现了进行性肝纤维化。肝脏移植至少在移植后2年内成功缓解了她的症状 [Janssen et al 2014]。

继发性并发症的预防

因为CDG婴儿比同龄人脆弱，如果发生长时间发热，呕吐或腹泻，父母需及时找医生评估。积极退热，抗生素（如果需要）和补液治疗可能可以预防中风样发作，低惊厥阈值的儿童发生惊厥，和“婴儿型灾难期”相关死亡。

监测

每年

  • 由一名医师评估整体的健康情况和语言，职业和物理治疗相关的转诊需求。
  • 眼科检查
  • 肝功能检查；甲状腺组套；凝血因子蛋白C，蛋白S，IX因子和抗凝血酶III的血清浓度。

其他

  • 由一位血液学家周期性评估出血和凝血指标。
  • 当脊柱侧弯明显时由一位整形外科医生随访。

需要避免的物质/环境

对乙酰氨基酚和其他经肝脏代谢的药物需谨慎使用。

相关风险评估

评估明显的无症状的先证者的同胞是适当的，这样可以尽早发现患者，并立即开展早期治疗（在可治性N-linked CDG），发育监测及医疗管理。 

评估可包括：

  • 如果该家系的致病性变异已知，可行分子遗传学检测；
  • 如果该家系的致病性变异未知但是先证者的转铁蛋白是异常的，可行血清转铁蛋白分析。

更多关于有风险亲属的遗传评估相关问题，见 遗传咨询 。

实验中的治疗

在一个SLC35C1-CDG(CDG-IIc)患者，岩藻糖改善了糖蛋白的岩藻糖化，减少了反复感染 [Marquardt et al 1999]。

搜索 ClinicalTrials.gov ，可得到更多关于各种疾病和状况的临床研究信息。




遗传咨询

遗传咨询是一个为患者及其家属提供遗传病的本质，遗传方式及其意义等信息，从而帮助他们作出医疗和个人决定的过程。以下部分讲述了遗传风险评估，以及利用家族史和基因检测结果来明确家族成员遗传情况。这个部分不能涵盖在遗传咨询过程中需要面对的所有的个人，文化，或者种族问题 —ED。

遗传模式

大部分N-连接糖基化（CDG-N-linked）和多通路先天性疾病是以常染色体隐性遗传的方式遗传的。MGAT1-CDG，ALG13-CDG，SLC35A2-CDG，和SSR4-CDG以X连锁的方式遗传。

家庭成员的风险-常染色体隐性遗传

先证者的父母

受累患者的父母必然是杂合子（即携带有一个致病性变异）。

杂合子（携带者）是没有症状的，没有发病的风险。

先证者的同胞

理论上，每个患者的同胞有25%的概率受累，50%的概率为无症状携带者，还有25%的概率既不受累也不是携带者。见 遗传咨询相关问题，但是PMM2-CDG(CDG-Ia)复发风险增高。

杂合子（携带者）是无症状的，也无发病风险。

先证者的后代

患有CDG的成人，除了MPI-CDG(CDG-Ib)患者，未报道过有生殖能力（一名MPI-CDG(CDG-Ib)妇女生了一个孩子，没有并发症）。

MPI-CDG(CDG-Ib)患者的后代必然是杂合子（携带者）。

杂合子（携带者）检测

对于有风险亲属的携带者检测要求事先知道该CDG-N-linked家系的致病性变异。

家庭成员的患病风险-X连锁遗传

男性先证者的父母

  • MAGT1-CDG，ALG13-CDG，SLC35A2-CDG，或SSR4-CDG男性先证者的父亲不会得病，也不会是携带致病性变异的半合子。因此，他不需要进一步检测或评估。
  • 在一个有多个患者的家系中，受累男性的母亲必然是杂合子（携带者）。注意：如果一个女性有多于一个受累的孩子，但没有其他受累亲属，并且如果她的白细胞DNA中检测不到致病性变异，那么她存在生殖系嵌合。
  • 如果一个男性是一个家系中唯一的患者（即一个单纯的病例），其母亲可能是杂合子（携带者）或者是这个男性患者有新发的致病性变异，在后面一种情况下其母不是携带者。表现为单纯病例的受累男性的比例未知。

男性先证者的同胞. 同胞的风险决定于其母的基因状态。

  • 如果先证者的母亲是一个致病性变异的携带者，每次妊娠传给后代的概率是50%。得到该致病性变异的男性会受累，得到该致病性变异的女性是携带者。没有任何已报道的病例提示女性携带者会发病。
  • 如果先证者表现为单纯性病例（即一个家系中只有他发病）并且其母亲的白细胞DNA中无法检测到致病性变异，同胞的发病风险会略高于一般人群（虽然仍旧<1%），因为有母系生殖系嵌合的风险。

男性先证者的后代. 目前不知受累男性是否有生殖能力。

杂合子（携带者）检测

如果CDG-N-linked先证者的致病性变异已知，对于有风险女性亲属的分子遗传学检测可以明确其基因状态。

遗传咨询相关问题

见治疗 评估相关风险 ，可以得到有风险亲属评估的相关信息，以便达到早期诊断和治疗的目的。

PMM2-CDG(CDG-Ia)复发风险增加. 关于产前检查结果的研究提示受累胎儿的比例比孟德尔遗传第二规律预测的要高。一个先证者的同胞的受累风险接近1/3，而不是预测的1/4。这个由传递比例失真（transmission ratio distortion）导致的明显增加的复发风险需要进一步论证 [Schollen et al 2004b]。

家庭计划

  • 决定遗传风险，明确携带者状态和讨论产前诊断可行性的最佳时机是孕前。
  • 向受累的患者，携带者或有携带风险的年轻人提供遗传咨询是适当的（包括讨论后代潜在的风险和生殖选择）。

DNA储存 储存患者DNA（特别是从白细胞中提取的DNA）以备将来使用。因为有可能检测方法，我们对于基因，等位变异，和疾病的理解在将来会发展，需要考虑储存受累的患者的DNA。

产前诊断和植入前遗传诊断

一旦明确一个家系的致病性变异，对于某一种N-连接或多通路先天性糖基化障碍的高风险妊娠作产前诊断和植入前遗传诊断是可行的。


资源

GeneReviews工作人员挑选了以下的疾病特异性和/或保护支持组织和/或对于患者及其家属有益的登记。GeneReviews对其他组织提供的信息不负责。对于信息挑选的标准，点击这里。

  • CDG保护（社区联盟和资源交换）CDG CARE(Community Alliance and Resource Exchange)
    Phone:866-295-7910
    Email:info@cdgcare.com
  • 糖基化基金Foundation Glycosylation(FoG)
    Canada
  • 葡萄牙CDG和其他罕见代谢病联盟Portuguese Association CDG and other Rare Metabolic Diseases(APCDG-DMR)
    Portugal
  • CDG实用指导Practical Guide to CDG

References

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  • Zhang Y,Yu X,Ichikawa M,Lyons JJ,Datta S,Lamborn IT,et al.Autosomal recessive phosphoglucomutase 3(PGM3)mutations link glycosylation defects to atopy,immune deficiency,autoimmunity,and neurocognitive impairment.J Allergy Clin Immunol.2014;133:1400-9.[PMC free article:PMC4016982][PubMed:24589341]

Suggested Reading

  • Jaeken J,Matthijs G,Carchon H,Van Schaftingen E.Defects of N-glycan synthesis.In:Valle D,Beaudet AL,Vogelstein B,Kinzler KW,Antonarakis SE,Ballabio A,Gibson K,Mitchell G,eds.The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease(OMMBID).Chap 74.New York,NY:McGraw-Hill.Availableonline.
  • Yoshida A,Kobayashi K,Manya H,Taniguchi K,Kano H,Mizuno M,Inazu T,Mitsuhashi H,Takahashi S,Takeuchi M,Herrmann R,Straub V,Talim B,Voit T,Topaloglu H,Toda T,Endo T.Muscular dystrophy and neuronal migration disorder caused by mutations in a glycosyltransferase,POMGnT1.Dev Cell.2001;1:717-24.[PubMed:11709191]

Chapter Notes

Author Notes

Susan Sparks is a board-certified pediatrician,clinical geneticist,and clinical biochemical geneticist.She is currently a medical director at Sanofi Genzyme.After completion of her genetics and biochemical genetics fellowship at the National Institutes of Health,she held faculty positions at Children’s National Medical Center in Washington,DC,and Levine Children’s Hospital at Carolinas Medical Center in Charlotte,NC.She received her MD and PhD in molecular biology and pharmacology from the Chicago Medical School in 1997 and 1999,respectively.

Donna Krasnewich is a board-certified clinical biochemical geneticist and pediatrician.She trained at Wayne State University School of Medicine in Detroit,Michigan,and received her MD and PhD in pharmacology in 1986.After completing her fellowship in genetics at the National Institutes of Health(NIH),she joined the faculty of the National Human Genome Research Institutes(NHGRI)at NIH and was the Deputy Clinical Director of NHGRI.She is currently a Program Director at NIH in the National Institute of General Medical Sciences and continues her interest in children with developmental delay and congenital disorders of glycosylation.

Revision History

  • 12 January 2017(ma)Comprehensive update posted live
  • 30 January 2014(cd)Revision:scope of the overview changed to N-linked glycosylation
  • 8 November 2012(cd)Revision:molecular testing for mutations inTMEM165andPGM1available clinically
  • 9 August 2012(cd)Revision:SRD5A3-CDG(CDG-Iq),DDOST-CDG(CDG-Ir),TUSC3-CDG,and congenital disorders of glycosylation multi-gene panels now listed in the GeneTests™Laboratory Directory;CDG types and associated references added
  • 11 August 2011(cd)Revision:clinical testing available for MAGT1-CDG.
  • 21 April 2011(me)Comprehensive update posted live
  • 1 September 2009(cd)Revision:sequence analysis available clinically for CDG-Io
  • 18 December 2008(cd)Revision:sequence analysis available clinically for CDG-Im,-In,-Ic,-Id,and-If
  • 23 June 2008(me)Comprehensive update posted live
  • 15 August 2005(me)Overview posted to live Web site
  • 27 February 2004(dk)Original submission