临床特征.

SYNGAP1相关智力障碍以发育迟缓（DD）或智力障碍（ID）（100%个体受累）、全面性癫痫(~84%)，孤独症谱系障碍 (ASD)和其他行为异常 (≤50%)为特征。目前已报道50多例SYNGAP1-ID患者。绝大多数患者的DD/ID是中重度；个别为轻度。癫痫发作为全面性；一部分患者癫痫发作表现为肌阵挛失张力（Doose综合症）或肌阵挛失神。行为异常包括刻板行为（例如：拍手、兴趣狭窄）和缺乏社会性交往，一些患儿有严重的喂养困难。.

诊断/检测.

SYNGAP1-ID的诊断建立在先证者具有发育迟缓或智力障碍的基础之上，并且分子遗传学检查证实患者存在SYNGAP1基因杂合突变（~89%）或6p21.3区片段缺失（~11%）。

管理. 

临床症状的治疗   方案：DD/ID 按照标准惯例进行管理。对于选择哪种具体的抗癫痫药物（AEDS）并没有指南推荐。大约50%的病人对单一抗癫痫药物（AED）治疗反应良好，其他病人为耐药性癫痫。儿童可能符合并受益于针对孤独症（ASD）的干预方法。咨询发育儿科学医师可以指导父母使用合适的行为管理策略，并在必要时提供药物治疗。对持续存在喂养问题的病人可以采用鼻胃管或胃造瘘喂养。

监测: 监测癫痫发作的表现和控制情况；行为问题；发育进程和教育需求。

遗传咨询.

SYNGAP1-ID为常染色体显性遗传。文献中几乎所有先证者的父母都接受了分子遗传学检测，显示先证者为新发致病突变；然而曾报道在一个家系中存在垂直遗传（父母一方为表型轻微的嵌合体）。虽然几率很低，但是由于父母中一方可能存在嵌合体，先证者的兄弟姐妹再发的风险仍高于一般人群。一旦明确家庭中存在SYNGAP1致病性变异的成员，可能需要对高危妊娠进行产前检测和胚胎植入前的基因检查。

提示性发现

SYNGAP1相关智力障碍 (SYNGAP1-ID)应当要列入考虑范围，当个体出现发育迟缓或智力障碍，并且伴有或不伴有以下情况：

• 全面性癫痫；和/或
• 孤独症谱系障碍 (ASD).

明确诊断

诊断SYNGAP1-ID需要先证者存在发育迟缓或智力障碍，并且其分子遗传学检查（见表1）具有以下其中之一：

• SYNGAP1基因杂合致病性变异 (~89%);
  或
• 6p21.3区的缺失 (~11%).

分子基因检测 发育迟缓的儿童或者具有智力障碍的年长个体所做的分子基因检查通常首选染色体微阵列（CMA）分析。如果染色体微阵列不能够明确诊断，下一步通常选择多基因包或外显子组测序。注意：单个基因检测（SYNGAP1序列分析，继之靶基因缺失或重复分析）很少有用，尤其不做推荐。

CMA 采用寡核苷酸或单核苷酸多态性阵列来检测不能被基因组序列分析检测到的大片段缺失或重复（包括SYNGAP1）。注意：发现缺失或重复大小的能力取决于所使用的微阵列类型及其在6p21.32区域探针的密度。

一个包括SYNGAP1和其他相关基因(见鉴别诊断)的智力障碍多基因包很可能会明确微阵列检测结果阴性患者的遗传学病因，并且费用最合理，当然结果也可能是意义未明或者基因的致病性变异不能解释潜在的临床表型。注意：(1)基因包内的基因和每个基因检测的诊断敏感性在不同实验室间不同，并且随时间而不停变化；(2)一些多基因包可能包括有本词条综述未涵盖的基因；(3)在某些实验室，基因包选项可能包括定制的实验室设计包，和/或者包含临床医师特别关注的表型外显子组测序；(4)基因包采用的方法可能包括序列分析、缺失/重复分析、和/或者其他非基于序列的测试。对本病来说，推荐采用包括缺失/重复分析的智力障碍多基因包进行检测（见表1）。

关于多基因包的说明点击 此处. 临床医师预定基因检测的更多细节见此处.

外显子测序不需要临床医师决定可能涉及哪个基因，它比一个智力障碍基因包具有优势，它能够发现某些智力障碍基因包尚未囊括的新近发现的罕见的基因变异。

关于全面的基因组检测说明见  此处。临床医师选择基因组检测的更多细节见 此处.

临床表现

从最早描述的3个SYNGAP1相关智力障碍 (SYNGAP1-ID)患者 [Hamdan et al 2009]至今，超过50例的受累患者及其详细临床信息被报道 [Krepischi et al 2010, Pinto et al 2010, Vissers et al 2010, Hamdan et al 2011a, Hamdan et al 2011b, Klitten et al 2011, Zollino et al 2011, de Ligt et al 2012, Rauch et al 2012, Berryer et al 2013, Carvill et al 2013, Writzl & Knegt 2013, Redin et al 2014, Parker et al 2015, Mignot et al 2016, Prchalova et al 2017].以下描述的本病相关临床特征基于这些报道而来 。

发育迟缓和智力障碍. 绝大多数受影响的儿童表现为中度到重度的发育迟缓或智力障碍，也有少数为轻度。

早期的运动发育以肌张力低下为特征。能够独立行走的平均年龄为26月龄（范围：10.5月龄到5岁），其中一部分儿童的共济失调步态持续存在或随着时间推移有所改善。

语言能力普遍受到损害，1/3的病人在5岁及以上年龄仍没有语言交流。那些有语言的患者，语言发展范围从使用单个字到仅仅4-5个字的句子不等。

癫痫. 大约84%的个体出现全面性癫痫；一部分类型为肌阵挛失张力（Doose 综合征）或肌阵挛失神 [Mignot et al 2016]。

大约一半的病人可以单一药物控制癫痫发作，其他人为药物难治性癫痫。儿童难治性发作可能被诊断为癫痫性脑病（例如：难治性癫痫发作和认知迟缓或倒退与频繁持续的癫痫活动有关）。

• 发作起始年龄 从6个月龄到7岁；一项研究显示平均年龄为3.5岁 [Mignot et al 2016]。
  
• 发作类型 包括典型或非典型发作，肌阵挛伴或不伴跌倒、眼睑肌阵挛、强直阵挛、肌阵挛失神和失张力。在一项研究中17个病例有3个表现为Doose 综合征（肌阵挛失张力） [Mignot et al 2016]。
  
• 脑电图 典型表现为全面性癫痫性放电，后头部为主。许多病人伴有光敏性反应和失对焦现象。
• 头MRI 一般正常；少数病例有脑发育不良或髓鞘化延迟。
  

孤独症谱系障碍和其他行为异常. 孤独症谱系障碍的发生率高达50%，表现刻板行为比如拍手、兴趣狭窄和缺乏社会性交往。此外还有注意力不集中、冲动、自我导向和他人导向的攻击性行为、高痛阈、听觉过敏和睡眠障碍。

其他相关的临床特征包括：

• 少数后天性小头畸形
• 眼部异常包括斜视
• 肌肉骨骼失调包括髋关节旋转或髋关节发育不良、脊柱后凸、和扁平足
• 多毛症 偶见，（主要是四肢和腰骶部）
• 胃肠功能紊乱（需要药物干预的便秘）常见，少见有吞咽障碍。
• 颅面特征. 尽管某些作者建议一种轻微但常见的面部外观(杏仁状睑裂、轻度肌病和张口样面容)[Parker et al 2015]，尚不清楚这些变化是否足以让临床医生怀疑孩子具有本病。
  

寿命. 尚不清楚SYNGAP1-ID的寿命是否异常，有报道个例在31岁仍然存活 [Prchalova et al 2017], 表明生存至到成年期是可能的。由于许多残疾成年人没有接受先进的基因检测，有本病的成年人很可能没有被充分的认识和报道。

基因型和临床表型的关联性

SYNGAP1的致病性变异（错义、截断、大片段缺失）和认知障碍或者共患病发生率之间没有观察到明确的表型-基因型关联。

外显率

外显率为100%，所有携带SYNGAP1致病性变异的个体都有发育迟缓、认知障碍、智力障碍和/或癫痫。

患病率

SYNGAP1基因致病性变异的患病率在下列2个研究中分别是：

• 500个癫痫性脑病患者中为1% [Carvill et al 2013];
• 在931个不相关的智力障碍患者中为0.75% [Fitzgerald et al 2015].
  

首诊后评估

为确定诊断为SYNGAP1相关智力障碍个体的需求和疾病程度，推荐按照表2的总结进行评估（如果没有进行过确诊前评估的话）。

对临床症状的治疗方法

应当教育家长关于癫痫发作的常识，有关癫痫儿童的父母或养护者的非医学干预或应对策略的信息，见 癫痫 & 我的儿童工具箱.

监测

监测具有临床癫痫发作的病人。

需要评估焦虑、注意力、攻击性或者自残行为。

监测发育进程和教育需求。

亲属的风险评估

有关检测高危亲属的遗传咨询，参阅 遗传咨询 部分 。

在研的治疗方法

搜索美国 ClinicalTrials.gov 和欧洲 EU Clinical Trials Register 以获取更多疾病和相关情况的临床研究信息。注意：里面可能没有本病的临床试验。

遗传方式

SYNGAP1相关智力障碍(SYNGAP1-ID) 为常染色体显性遗传，通常由新发致病变异引起。

家族成员风险

先证者父母

• 迄今根据报道，几乎所有进行了分子基因检测的SYNGAP1-ID先证者父母都证实先证者为新发种系致病变异。
• 迄今仅报道有一个家庭垂直遗传案例（从受累较轻的嵌合体父母遗传给先证者） [Berryer et al 2013]。
• 对明显为新发致病性变异的先证者的父母，推荐进行分子基因检测。
• 如果先证者的致病性变异在双亲的白细胞DNA中均未被检测到，先证者很可能是新发致病性变异。亲本生殖腺嵌合体也有可能，据报道，一个家系存在父系体细胞和生殖腺嵌合体 [Berryer et al 2013]。
• 注意：如果父母首先发生致病性变异，其可能同时存在该变异的体细胞和生殖腺嵌合，且可能受累较轻[Berryer et al 2013]。

先证者同胞兄弟姐妹

• 先证者同胞兄弟姐妹的风险取决于先证者父母的基因状况。
• 报道的大部分受累个体是新发突变，表明先证者兄弟姐妹患病风险低。然而，由于在父母中存在生殖腺嵌合的可能性，这种风险被认为高于一般人群 [Berryer et al 2013]。

先证者后代. 未知SYNGAP1相关智力障碍的个体有生育情况；受累较轻嵌合体的后代的患病理论风险 [Berryer et al 2013] 高达 50%。

其他家系成员. 迄今报道的大多数先证者都是新发突变，其他家庭成员的风险被认为较低。

相关遗传咨询问题

家庭规划

• 确定遗传风险和讨论进行产前/胚胎植入前的基因检查的最佳时间是在怀孕之前。
• 应该对患者的父母提供遗传咨询（包括讨论后代的潜在风险和生育选择）。

DNA 库 是为将来可能使用而储存DNA (通常从白细胞中提取)。因测试方法以及我们对基因、等位基因变异和疾病的理解在未来可能会有提高，应该考虑储存受累个体的DNA。

产前检查和胚胎植入前基因检测

一旦确定家庭成员存在SYNGAP1致病性变异，就需要进行产前检测和胚胎植入前基因检测。

在产前检查的使用上，医务人员和家庭之间可能存在观点分歧。虽然大多数医疗中心会视产前检查为个人决定，但是对这些问题进行讨论是有帮助的。

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修订历史

• 2019年2月21日 刊登
  
• 2017年10月23日 收稿