临床特点。

Li-Fraumeni综合征（LFS）是一种癌症易感综合征，主要涉及与下列肿瘤发生：软组织肉瘤、骨肉瘤、绝经前乳腺癌、脑肿瘤、肾上腺皮质癌（ACC）和白血病。 此外，多种其他肿瘤也可发生。LFS相关癌症通常发生在儿童期或青年期，幸存者患多种原发性癌症的风险增加。年龄特异性癌症风险已被计算得出。

诊断/检测。

LFS的诊断建立只需患者符合既定临床标准或检出TP53胚系致病性变异，而不管家族癌症病史。 至少70%的临床诊断病例可检出TP53胚系致病变异，TP53是迄今为止唯一确定与LFS明确相关的基因。

治疗。

对症治疗：建议对LFS患者的大多数恶性肿瘤进行常规治疗。对于乳腺癌，建议进行乳房切除术而非乳房肿瘤切除术，目的在于降低再次发生乳腺肿瘤的风险并避免放射治疗。通常，放射治疗的选择应尤为谨慎，因为此类患者的辐射诱发肿瘤风险增加是需要关注的。但大多数专家建议在谨慎的利弊权衡之下，治疗效果应作为优先考虑而非迟发效应。

主要症状的预防：预防性乳房切除术可降低患乳腺癌的风险，可作为携带TP53胚系病性变异的女性患者的治疗选择。 最近有推荐用结肠镜检查作为结直肠癌监测以及一级预防的手段。

并发症的预防：尽可能避免放射治疗，以降低发生继发性恶性肿瘤的风险。

监测: 针对携带TP53胚系病性变异的成人和儿童患者的最佳肿瘤监测方法及其效果尚无确切的前瞻性数据。目前建议内容包括：（1）儿童和成人接受全面的年度体检；（2）当症状或疾病状态持续不愈时，应迅速就医；（3）女性患者需接受乳腺癌监测，具体为每年一次乳腺MRI检查，并从20-25岁开始每年两次乳房触诊。由于放射性风险和敏感性有限，乳腺X线检查的使用一直存在争议。如需采用，应与乳腺MRI交替进行，每年各一次、间隔六个月; （4）成人最迟从25岁开始进行每2-3年一次结肠镜检查；（5）每名患者根据家族史具体情况选择器官靶向的监测内容。针对携带TP53胚系致病变异的成人和儿童进行全身MRI强化监测方案的观察性研究正在进行中。

需要避免的药物/环境: TP53胚系致病变异携带者应做到：（1）避免已知的致癌因素，包括日晒、吸烟、有害职业暴露和过量饮酒；（2）尽量减少放射性诊断和放射治疗。

家系成员风险评估：应向所有有获得家族性TP53致病性变异风险的成员提供遗传咨询和遗传检测。

遗传咨询。

LFS的遗传规律遵循常染色体显性遗传模式。新发TP53胚系致病性变异占比约为7%-20%。受累个体的后代有50％的机会获得有害等位基因突变。如果家族中的遗传致病变异已被确定，则可以对有风险的家庭成员进行致病性变异验证及对高危妊娠进行产前诊断。

临床诊断

经典李弗美尼综合征（LFS）的诊断需满足下述所有标准：

• 先证者在45岁以前被确诊患有肉瘤
• 有一个一级亲属在45岁前发生任何癌症
• 一个一级或二级亲属在45岁前发生任何癌症或在任何年龄发生肉瘤[Li et al 1988]

下述情况也应被怀疑LFS的诊断：

• 任何符合Chompret标准的个体应进行TP53检测。据估计，满足Chompret标准的个体中至少有20％具有可检测的TP53致病性变异 [Chompret et al 2001]。最近的系列研究表明，92％-95％的胚系TP53致病变异体携带者符合修订版LFS Chompret标准[Gonzalez et al 2009b, Tinat et al 2009, Ruijs et al 2010]：

  • 先证者本人在46岁之前患有LFS相关肿瘤（例如软组织肉瘤、骨肉瘤、脑肿瘤、绝经前乳腺癌、肾上腺皮质癌、白血病、肺支气管肺泡癌）以及至少一个一级或二级亲属在56岁前患有LFS相关肿瘤（如果先证者患乳腺癌则除外亲属乳腺癌）或患有多发肿瘤；或者
  • 先证者患有多发肿瘤（多发乳腺肿瘤除外），其中两种属于LFS相关肿瘤且首发肿瘤在46岁之前；或者
  • 先证者患有肾上腺皮质癌或脉络丛肿瘤，无论家族史
• 任何有早发乳腺癌病史且未检出BRCA1或BRCA2致病性变异的女性。 在30岁之前罹患乳腺癌且未检出BRCA致病变异的女性患者，其携带TP53致病变异的可能性为4％-8％[Gonzalez et al 2009b, Mouchawar et al 2010, McCuaig et al 2012]。 在30至39岁之间罹患乳腺癌的女性，其携带TP53致病变异的风险也可能略有增加[Lee et al 2012]。
  • 如果出现以下任何情况，早发乳腺癌女性患者携带TP53致病性变异的可能性会进一步增加：
    • 癌症家族史，特别是LFS相关癌[Tinat et al 2009, McCuaig et al 2012]
    • 乳腺肿瘤的既往史，且该肿瘤呈现雌激素、黄体酮和/或Her2/neu标志物阳性[Masciari et al 2012, Melhem-Bertrandt et al 2012]
    • 额外的LFS相关癌症的既往史[Tinat et al 2009]
• 任何罹患肾上腺皮质癌（ACC）的个体，无论家族史。即使没有进一步的家族史，ACC患儿携带TP53致病性变异的可能性也高达50％-80％[Varley et al 1999, Libé & Bertherat 2005].
  • 成人后罹患ACC的个体也可能携带TP53致病变体[Gonzalez et al 2009b]。在一个研究队列中，5.8％的ACC成年患者检出了TP53致病突变[Raymond et al 2013]。然而，如果ACC发生年龄大于40岁，则TP53致病性变异存在的可能性较低[Herrmann et al 2012].
  • 另一项研究评估了ACC患者体系和胚系TP53致病变异之间的相关性。研究人员在40％的ACC肿瘤中发现了异常的p53表达。此外，最终发现具有异常p53表达组中有25％的个体携带胚系TP53致病变异[Waldmann et al 2012]。
• 任何罹患脉络丛癌（CPC）的个体，无论家族史。患有这种罕见类型脑肿瘤的儿童，即使没有进一步的家族史，也很可能携带TP53致病性变异。
  • 在一个研究队列中，所有具有CPC既往史或家族史的9个人都携带TP53胚系致病性变异 [Gonzalez et al 2009b]。
  • 在另一个小型研究队列中，36.4％的CPC儿童患者检测到了TP53致病性变异 [Gozali et al 2012]。

分子遗传学检测

致病基因。TP53是唯一已知导致LFS的基因 [Malkin 2011]。

大约80％具有LFS特征的家族具有可识别的TP53致病性变异。具有LFS某些临床特征却未检出TP53致病变异的家族更可能患有不同的遗传性癌症综合征（参见鉴别诊断）。

临床检测

检测结果解读

• 基因组序列分析不太可能检测到非编码区域的重复、倒位、大缺失和致病变异 [Bougeard et al 2003]。
• 功能测定可用于确定新致病性错义突变的临床意义 [Yamada et al 2009]，尽管此类测试仅在特定研究实验室中进行。

检测策略

首先在先证者确认/建立诊断。证实存在TP53胚系致病性变异可确认LFS的诊断。

• 除非在家系中已经确认了一个特异的致病性变异存在，否则应进行全面的TP53变异检测，须包括序列分析和缺失/重复分析。

对无症状家系成员进行预测性检测需要在已经确认该家系的TP53胚系致病性变异的情况下进行。

对风险妊娠者进行产前诊断和植入前遗传诊断(PGD)需要在已经确认该家系的TP53胚系致病性变异的情况下进行。

临床描述

核心癌症。 Li-Fraumeni综合征（LFS）与多种儿童期和成人期发病的恶性肿瘤高风险相关 [Nichols et al 2001, Olivier et al 2003, Lindor et al 2008]。

LFS相关肿瘤包括：软组织肉瘤、骨肉瘤、绝经前乳腺癌、脑肿瘤和肾上腺皮质癌。下列核心癌症约占所有LFS相关肿瘤的70％ [Olivier et al 2003, Gonzalez et al 2009b, Ruijs et al 2010]：

• 肉瘤。 LFS患者患软组织肉瘤和骨肉瘤的风险增加。国际癌症研究机构（IARC）TP53数据库显示，肉瘤占LFS患者全部恶性肿瘤的25％。IARC的TP53数据库显示最常见肉瘤在5岁前是横纹肌肉瘤，在全年龄为骨肉瘤。其他类型的肉瘤包括平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤和组织肉瘤；另有其他16种类型肉瘤值得注意 [Ognjanovic et al 2012]。LFS相关肉瘤可发生在儿童期或成年期，大多数LFS相关的肉瘤发生在50岁之前。未在IARC的TP53数据库中记录且不太可能成为LFS特征的肉瘤包括胃肠道间质瘤、硬纤维瘤/纤维瘤病、尤文肉瘤和血管肉瘤 [Ognjanovic et al 2012].
• 乳腺癌。LFS女性患者发生绝经前乳腺癌的风险大大增加。LFS女性患者诊断乳腺癌的中位年龄约为33岁 [Olivier et al 2003]。在一个LFS相关乳腺癌女性患者队列中，32％的癌症发生在30岁之前，且没有发生在50岁之后的情况 [Birch et al 1994]。最近的数据表明LFS相关乳腺癌经免疫组化和FISH（用于HER2/neu）检测发现维激素受体和/或Her2/neu阳性 [Wilson et al 2010, Masciari et al 2012, Melhem-Bertrandt et al 2012]。在一个队列中，84％的LFS相关乳腺肿瘤是雌激素和/或孕激素标志物阳性，63％的浸润癌和73％的原位癌是Her2/neu阳性 [Masciari et al 2012]。在另一项研究中，Her2/neu阳性比例在LFS相关乳腺癌组为67%，而对照组为25％ [Melhem-Bertrandt et al 2012]。
  
  乳腺恶性叶状肿瘤也可能与LFS有关 [Birch et al 2001]。
  
  迄今为止，LFS家族很少报告男性乳腺癌。
• 脑肿瘤。 LFS患者罹患多种类型脑肿瘤的风险增加（例如星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、脉络丛癌[CPC]）。LFS相关脑肿瘤可发生在儿童期或成年期；中位年龄为16岁 [Olivier et al 2003]。
  
  CPC患儿携带TP53胚系致病变异的可能性很高，即使没有LFS家族史 [Krutilkova et al 2005, Tabori et al 2010]。
  
  一种名为恶性Triton瘤的罕见外周神经鞘瘤曾被报道发生于一名携带TP53胚系致病性变异的儿童 [Chao et al 2007]。恶性Triton瘤含有神经鞘瘤细胞和横纹肌母细胞。
• 肾上腺皮质癌（ACC）。LFS患者罹患ACC的风险增加。即使没有额外的家族史，ACC患儿也有50％-80％的机会携带TP53胚系致病性变异 [Libé & Bertherat 2005, Gonzalez et al 2009b]。成人ACC患者携带TP53胚系致病变异的风险也较高，特别在50岁之前诊断者 [Gonzalez et al 2009b]。在一个研究队列中，在18岁之后被诊断患有ACC的个体中有5.8％检测到TP53胚系致病变异 [Raymond et al 2013]。

早发性癌症过多。LFS患者早于通常年龄罹患癌症的风险增加。据估计，50％的LFS相关恶性肿瘤发生在30岁之前 [Lustbader et al 1992]。在一项研究TP53胚系致病性变异携带者的研究中，肿瘤诊断的中位年龄为25岁 [Gonzalez et al 2009b]。

在评估某家系患有LFS的可能性时，诊断年龄尤为重要 [Nichols et al 2001]。例如，在一个研究队列中，6个罹患结直肠癌的TP53胚系致病变异携带者中的4个诊断年龄在21岁之前 [Wong et al 2006]。因此，在评估可疑LFS家庭时，癌症诊断年龄的异常年轻可能与已发生的特定类型的恶性肿瘤同样重要。

多原发癌过多。 LFS患者发生多原发肿瘤的风险也增加 [Gonzalez et al 2009b] 一项包含200名有家族史的LFS受累患者的回顾性研究发现，15％的患者罹患第二种癌症，4％罹患第三种癌症，2％罹患4种癌症。在这个队列中，罹患儿童癌症的幸存者患上额外恶性肿瘤的风险最高 [Hisada et al 1998]。LFS患者发生第二次癌症的风险估计为57％，第三次恶性肿瘤风险为38％。后随恶性肿瘤的发生并非都与先前肿瘤的治疗明显相关。

其他癌症。虽然共识认为肉瘤、乳腺癌、脑肿瘤和ACC构成了LFS的核心癌症，但对非核心癌症的认识却少得多，这些癌症占LFS恶性肿瘤的30％左右。

已发现以下恶性肿瘤至少在一些符合LFS标准和/或携带TP53 胚系致病变的家庭中过度发生 [Chompret et al 2000, Nichols et al 2001, Olivier et al 2003, Varley 2003, Wong et al 2006, Gonzalez et al 2009b, Ruijs et al 2010]：

• 胃肠道癌。结直肠癌、食道癌、胰腺癌和胃癌都在LFS家族中有报道。一个研究队列报道TP53致病变异携带者的结直肠癌发病率为2.8％，平均诊断年龄为33岁 [Wong et al 2006]。另一个研究报道，22.6％的LFS家庭中至少有一名胃癌患者，平均诊断年龄为43岁 [Masciari et al 2011]。
• 泌尿生殖系统癌症。LFS家族可发生肾细胞癌，子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌和性腺生殖细胞肿瘤也有报道。
• 白血病和淋巴瘤。白血病，特别是急性白血病，最初被认为是LFS的一个主要特征；然而，最近的研究已经确定白血病不是LFS的主要特征。在有LFS的家庭中也报道了霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。
• 肺癌 – LFS患者的肺癌风险增加，特别是那些使用烟草制品的人 [Hwang et al 2003]。支气管肺泡癌是一种罕见的肺癌，其与LFS有关 [Tinat et al 2009]。
• 神经母细胞瘤和其他儿童癌症 – 携带TP53胚系致病变异的儿童罹患神经母细胞瘤以及其他早期儿童癌症的风险增加。
• 皮肤癌。有报告称LFS家族的黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的发病率增加。
• 甲状腺癌。LFS家庭可发生非甲状腺髓样癌。

癌症风险。LFS具有增高的终生癌症发生风险。 癌症风险在30岁估计为50％，在60岁估计为90％ [Lustbader et al 1992]。

年龄特异性癌症发病率也有研究。一项基于5个LFS家庭的研究估计，年龄特异性癌症风险（和标准误差）在0-16岁时为42％（0.14），在17-45岁时为38％（0.14），在45岁以后为63％（ 0.27）；总体终生癌症风险为85％。在另一个研究队列中，LFS家族中30岁之前癌症发生比例为56％，到50岁时为100% [Varley et al 1997]。

LFS的癌症风险表现出显着的性别差异。对于LFS女性患者，癌症的终生风险接近100％，而对于男性患者，癌症的终身风险约为73％[Chompret et al 2000]。导致这种癌症风险性别差异的主要原因在于LFS女性患者极高的乳腺癌发病率 [Chompret et al 2000, Gonzalez et al 2009b]。然而，在一个研究系列中观察到，LFS女性患者极高癌症风险存在于所有阶段，包括儿童期 [Hwang et al 2003, Wu et al 2006]。

Ruijs及其同事报告了在24个携带TP53胚系致病变异的LFS家族的肿瘤特异性癌症风险观察值与预期值 [Ruijs et al 2010]：

肾上腺皮质癌的相对风险无法在这一研究队列中计算，因为其在一般人群中的发生情况尚不清楚。 由于病情罕见且肿瘤种类繁多，LFS肿瘤特异性风险评估很难进行。

基因型-表现型相关性

以下有关基因型-表现型相关性的轶事已见于携带TP53胚系致病变异的LFS家族中：

• 致病性 错义突变似乎与早期癌症发病有关。在一个研究系列中，TP53错义变异杂合子的肿瘤发病平均年龄照比无义或其他类型致病变异携带者小8岁（20.9岁vs28.9岁）。 作者提出，错义变异除了失活TP53以外，可能会产生额外的致癌作用 [Bougeard et al 2003, Palmero et al 2008]。
• 涉及TP53全部或部分的缺失变异可能导致与经典LFS一致的表型 [Bougeard et al 2003, Shlien et al 2010]。这与那些包含TP53的大范围缺失所具有的表型不同，他们会着重表现为认知、发育、神经和其他异常而肿瘤风险增加却不显著 [Shlien et al 2010]。
• 位于与DNA小沟接触的DNA结合环中的TP53致病性变异似乎主要表现为脑肿瘤风险增加 [Olivier et al 2003]。
• 位于与蛋白质-DNA接触表面相对的环中的TP53致病性变异似乎主要表现为ACC风险增加 [Olivier et al 2003]。
• 巴西研究发现TP53致病性变异 NP_000537.3:p.Arg337His与儿童肾上腺皮质癌（ACC）的风险增加有关，该变异在脉络丛癌、骨肉瘤和乳​​腺癌患者中也有发现 [Assumpção et al 2008, Custodio et al 2011, Seidinger et al 2011, Gomes et al 2012]。有证据表明p.Arg337His可能是一个低外显率的等位基因变异 [Achatz et al 2007, Ribeiro et al 2007, Palmero et al 2008]。然而值得注意的是，具有p.Arg337His致病变异家族的癌症谱正开始与其他TP53致病变异相类似。
• 同时携带TP53致病变异和确定遗传修饰因子（例如，特定的MDM2 SNP309等位基因或缩短的端粒长度）的个体似乎比只有TP53致病性变异却没有这些遗传修饰因子的个体在罹患癌症年龄方面更加早 [Bougeard et al 2003, Wu et al 2011]。信息尚未广泛用于临床咨询。

有一些证据表明，与没有TP53致病变异的LFS家族相比，携带TP53致病变异的LFS家族的恶性肿瘤发生率更高，发病年龄更小 [Olivier et al 2003, Wu et al 2006, Gonzalez et al 2009b]。

外显率

LFS是一种高外显率癌症综合征。LFS患者的癌症风险在30岁时估计为50％，在60岁时为90％ [Lustbader et al 1992]。然而，LFS男性患者罹患癌症的终生风险显着低于女性 [Wu et al 2006] （参见临床描述）。这些数据可能仍有些偏颇，因为TP53检测通常会被常规提供给很年轻时罹患癌症的患者。

预期

LFS家庭确实在连续几代中显示出遗传早现现象。

迄今为止，已经确定了两种遗传修饰因子：

• MDM2。MDM2是TP53的直接负向调节剂。MDM2启动子区变异（rs2279744）NM_002392.2:c.14+309G>T，作者称之为SNP309，其存在与显著早的肿瘤发展有关。这一肿瘤发生加速现象已经在TP53胚系致病变异的家族和散发性肿瘤个体中均观察到 [Bond et al 2004, Bougeard et al 2006, Ruijs et al 2007]。最近的一项研究发现，MDM2 SNP309变异仅轻微增加LFS家族的癌症风险 [Wu et al 2011]。
• 端粒长度。缩短的端粒长度与LFS家族的肿瘤发展加速有关 [Tabori et al 2007, Trkova et al 2007]。.在一个研究系列中，罹患儿童期恶性肿瘤的TP53致病性变异携带者的端粒明显短于其父母及其未患病同胞 [Bougeard et al 2003]。

另一项研究考察了LFS家族可能的世代效应或出生队列效应，但结果发现这种类型的队列效应并未充分解释LFS家族中观察到的 遗传早现率 [Brown et al 2005]。

流行情况（患病率）

过去，LFS被认为是一种罕见的遗传性癌症综合征。然而，最近的数据表明TP53胚系变异的频率可高达1：5000至1：20000 [Lalloo et al 2003, Gonzalez et al 2009b]。随着越来越多的家庭接受TP53检测，LFS的真实患病率可能会更加清楚。

初诊后评估

对新诊断的Li-Fraumeni综合征（LFS）患者进行癌症评估，应基于个人既往病史，并在一定程度上考虑家族中癌症的具体模式。检查内容可包括全身体检、神经系统检查、血细胞计数、影像学检查、内窥镜检查和/或活检。根据分子或临床标准诊断患有或怀疑为LFS者应进行临床遗传学咨询，以确定诊断和治疗建议的合理性。

对症治疗

罹患乳腺癌的LFS女性患者建议考虑双侧乳房切除术（而非乳房肿瘤切除术）以降低再次发生罹患乳腺肿瘤的风险并避免放射治疗。但大多数专家建议在谨慎的利弊权衡之下，治疗效果应作为优先考虑而非迟发效应。除了避免放射治疗，LFS相关肿瘤的治疗依然遵循标准治疗方案。

主要表现的预防

携带TP53 胚系致病性变异的女性可选择预防性乳房切除术以降低患乳腺癌的风险 [Thull & Vogel 2004]。最近建议将结肠镜检查作为监测以及结直肠癌的一级预防方式。建议避免阳光照射、吸烟、以及接触其他已知或可疑的致癌物质。

并发症的预防

TP53致病性变异携带者应尽可能避免放射治疗，以降低放疗诱发恶性肿瘤的风险 [Evans et al 2006]。然而，当放疗成为对于特定恶性肿瘤治疗的必须手段时，可由治疗医师和患者决定使用。对辐射致癌作用担心来自较早的数据，更先进的治疗手段可能具有较低的致癌作用。

关于现代化疗方案致癌敏感性的数据非常有限。在罕见病例中，TP53胚系致病变异携带者在进行原发肿瘤放疗或化疗后发生了骨髓增生异常综合征和/或急性髓性白血病 [Hisada et al 2001, Kuribayashi et al 2005, Talwalkar et al 2010]。

监测

临床医生和家属需要意识到，目前没有任何监测方案明确证明对TP53胚系致病变异儿童或成人携带者有益。尽管如此，这是一个正在被研究的重要领域。​​​​​​​

建议如下：

• 儿童和成人应进行全面的年度体检，包括仔细的皮肤和神经系统检查。临床医生应该意识到发生罕见早发癌症以及癌症幸存者再发肿瘤的高风险 [NCCN 2012]。
• 应密切注意任何持续不愈的症状和疾病，特别是头痛、骨痛及腹部不适。一旦出现上述情况，应立即就医进行评估 [Lindor et al 2008, NCCN 2012]。
• 女性患者需接受乳腺癌监测，具体为每年一次乳腺MRI检查，并从20-25岁开始每年两次乳房触诊。由于放射性风险和敏感性有限，乳腺X线检查的使用一直存在争议。如需采用，应与乳腺MRI交替进行，每年各一次、间隔六个月 [Lindor et al 2008, NCCN 2012]。

建议如下：

• 成人最迟从25岁开始进行每2-3年一次结肠镜检查 [NCCN 2012]。
• 每名患者根据家族史具体情况选择器官靶向的监测内容 [NCCN 2012]。

曾有探索性研究在LFS成年患者中采用[¹⁸F]-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)/CT扫描技术筛查肿瘤，最终在15人中的3人检测到肿瘤。然而，人们对与PET/CT扫描相关辐射暴露的潜在不良后果提出了重大关注 [Masciari et al 2008]。因此，对于TP53致病变异成人携带者，注意力转向全身MRI的使用。

几个研究小组已经开始采用强化筛查策略，包括快速全身MRI、脑MRI、腹部超声检查和肾上腺皮质功能的生化标志物。初步数据表明，这种监测方案有可能通过在症状出现前发现肿瘤来改善LFS患者的预后 [Villani et al 2011]。然而，需要进一步的前瞻性研究来证明该方案在LFS成人和儿童中的有效性。

考虑到缺乏已知的临床获益，有研究者针对LFS患者对癌症监测的态度进行了调查。大多数人相信监测的价值在于早期发现肿瘤，并且他们还表达了参与定期监测计划在心理层面的益处（特别是控制感和安全感） [Lammens et al 2010b]。

要避免的药物/环境

有证据表明TP53致病变异携带者对电离辐射的敏感性增加 [Hisada et al 1998, Varley 2003, Wang et al 2003, Cohen et al 2005]。因此，TP53胚系致病变异携带者应尽可能避免或最小化暴露于诊断和治疗辐射之中 [Varley 2003, Evans et al 2006]。TP53胚系致病变异携带者发生辐射诱导的继发恶性肿瘤已见于报道的 [Hisada et al 1998, Limacher et al 2001, Cohen et al 2005]。对此类风险更加精细、正规分析的研究目前正在进行。

LFS患者应避免或尽量减少对已知或可疑致癌物的暴露，包括日晒、使用烟草、职业暴露和过量饮酒，因为致癌暴露和TP53胚系致病变异的影响可能是累积的。例如，与不吸烟的TP53胚系致病性变异携带者相比，吸烟者显示出显著增加的肺癌风险 [Hwang et al 2003]。

风险亲属的评估

一旦在家族中确认了TP53致病性变异，对有风险亲属的检测可以识别出那些也具有家族性致病变异的家庭成员，因此癌症发生时需要加强监测和早期干预。然而，需要提醒患有LFS的家庭，目前没有明确的证据表明加强监测或早期干预有益。

有关以遗传咨询为目的的风险亲属检测相关问题，请参阅遗遗传咨询。

妊娠管理

怀孕的LFS女性患者应将任何潜在的癌症症状告知医生。如果需要，怀孕的LFS女性患者可继续进行临床乳房检查和/或乳房影像学检查。

对于在筛查中被发现携带TP53 胚系致病性变异的胎儿没有特别的建议。婴儿出生后，可以评估他/她的癌症表现。

在研疗法

可在ClinicalTrials.gov中搜索有关各种疾病和病症的临床研究信息。注意：可能没有针对该疾病的临床试验。

其他

Li-Fraumeni 探索（LiFE）研究联盟成立于2010年，是一个由临床医生、科学家、遗传咨询师和心理学家组成的协作小组，他们与LFS家庭和LFS家庭成员一起工作 [Mai et al 2012]。

遗传模式

LFS遵循常染色体显性遗传模式。

家系成员风险

先证者的父母

• 大多数TP53致病变异遗传自先证者的父母之一。
• 如果父母一方有显著的个人和/或家族癌症史，他/她应该先接受检测。或者父母双方可以同时进行检测。
• 新发突变出现的频率尚未确定，但估计在7％-20％之间 [Chompret et al 2000, Gonzalez et al 2009a]。
• 患儿的无LFS家族史父母的推荐评估方法包括针对在先证者发现的TP53致病性变异的分子遗传学检测，如果父母之一被确定携带该变异则需对其进行恰当的监测。

注意：由于未能识别家庭成员的病症、症状出现前父母已经死亡或受累父母发病较晚，家族史也可能显示为阴性。

先证者的同胞

• 先证者同胞的风险取决于先证者父母的基因情况。
• 如果先证者的父母之一携带TP53致病性变异，那么先证者的每个同胞都有50％的风险携带该致病变异以及LFS相关癌症风险。
• 如果先证者的父母都没有携带TP53致病性变异，则认为先证者携带新发变异，其同胞的风险则较低。然而，由于存在胚系嵌合的可能性，其风险可能略高于一般人群。既往报道1例LFS患儿存在体细胞新发突变嵌合现象，该患儿罹患两种LSF相关恶性肿瘤 [Prochazkova et al 2009]。
• 如果该家族符合LFS的临床标准，但在先证者中无法检出TP53致病性变异，则假定每个同胞罹患LFS的风险为50％。

先证者的子女。TP53胚系致病性变异携带者的每一名子女有50％的风险获得该致病变异并罹患LFS相关癌症。

先证者的其他家庭成员。 其他家庭成员的风险取决于先证者父母的遗传状况。如果父母一方受累和/或携带TP53 致病性变异，他或她的家人也将面临风险。

携带TP53致病性变异具体风险如下：

• 二级亲属（祖父母、阿姨、叔叔、侄女、侄子和孙子女）的风险为25％（上文提到）
• 三级亲属（第一代表兄弟、曾祖父母、曾舅舅和叔叔）的风险为12.5％

遗传咨询相关问题

有关高危亲属评估以期早期诊断、治疗的相关信息，请参阅治疗、风险亲属评估。

具有明显新发致病性变异迹象家庭的注意事项。当一名常染色体显性遗传疾病先证者的父母未携带对应基因变异时，极有可能该患儿出现了新发致病变异。其他可能的情况包括可变的表现度（例如TP53致病变异男性携带者可能不会罹患癌症）和胚系嵌合。可能存在的非医学因素包括非生物学父亲或母亲（借助辅助生殖）或未表明的收养关系。

遗传性癌症风险评估和咨询。LFS家系可能出现各种各样的医疗、心理和家庭问题 [Chompret 2002, Varley 2003, Peterson et al 2008, Lammens et al 2010a]。

据报道，TP53致病变异的倾向性检测率约为40％-50％，这表明许多风险家属选择不进行检测 [Patenaude et al 1996, Lammens et al 2010a]。 基因检测受检者应接受检测前和检测后的遗传咨询，包括讨论结果的准确性和局限性、结果对个人及其家人的医疗和心理影响、检测的流程问题（包括成本）和潜在风险和好处。

确定遗传咨询访问的动机和个人对疾病的理解程度也很重要。

癌症风险认知在风险个体中差异很大，并且可能影响检测决策和检测结果的效应。这些风险认知可能受到一个人癌症及功能丧失既往史、对检测的矛盾心理以及患癌亲属数量的影响 [Peterson et al 2008]。

有关通过癌症风险评估识别风险个体（结合或不结合分子遗传学检测）的医学、心理社会和伦理分歧的全面描述，请参阅癌症遗传学风险评估和咨询 - 适用于卫生专业人员（PDQ®的一部分，国家癌症研究所）。

基于年龄调整的癌症风险评估。在LFS家庭中，特定恶性肿瘤的患病率在儿童期、青春期和成年期不同 [Olivier et al 2003]。在各个年龄组观察到的最常见癌症种类如下：

• 0-10岁。软组织肉瘤、脑肿瘤和ACC
• 11-20岁。骨肉瘤
• > 20岁。乳腺癌和脑瘤
  

在50-60岁仍然未罹患癌症的风险成员携带TP53家族性致病性变异的可能性较低。然而，未患有儿童癌症的男性仍可能在50多岁时罹患多种原发性肿瘤 [Wu et al 2006]。

无症状风险成人的检测。一般而言，仅在家族特定TP53致病性变异被确认的情况下，风险亲属才需要接受基因检测。

18岁以下无症状个体的分子遗传学检测。对有风险的儿童或青少年进行家族性致病变异检测是可行的，但应事先仔细考虑潜在的风险、益处和局限性。在对18岁以下个体进行TP53致病变异检测方面存在一些合法性的担忧，包括未成年人知情同意的问题、缺乏经过验证的监督或预防策略以及对侮辱和歧视的担忧。对18岁以下个体进行TP53致病变异检测最好在完善的程序指导下进行，该程序保证提供检前、检后的必要信息和支持。在一个研究系列中，4名儿童在18岁之前接受了症状前TP53致病突变检测并进行了检前和检后咨询，在基因检测后12年内，作者没有发现不良结果 [Evans et al 2010]。有关LFS儿童筛查方案的新数据可能会改变有关儿童TP53致病变异检测的推荐。有关筛查方案的信息，请参阅治疗。

另参见国家遗传咨询协会关于成人发病条件下未成年人基因检测的立场声明以及美国儿科学会和美国医学遗传学和基因组学政策声明：基因检测和儿童筛查中的伦理和政策问题。

收集癌症家族史。收集疑似LFS家庭的癌症家族史涉及获得关于一级、二级和三级亲属中所有儿童和成人发病恶性肿瘤的信息，包括每一个确诊癌症的发病年龄、类型和部位的信息。获得癌症诊断的书面确认很重要；一项研究发现，LFS家族中只有55％的非乳腺癌诊断被准确地重述 [Schneider et al 2004]。

由于各种原因，有关亲属的详细信息可能不正确或不完整。例如，癌症可能是家庭避讳的话题，或者父母一方的死亡可能导致与这一方面亲属的疏远。此外，疑似LFS家庭癌症病史信息的收集通常受到癌症相关疾病数量和近亲死亡因素产生的情感方面的影响。

生育计划

• 确定遗传风险以及讨论产前检测可用性的最佳时间是在怀孕前。
  
• 向受累的或有风险的年轻人提供遗传咨询（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的。

DNA保藏是将DNA（通常从白细胞中提取）储存以备将来使用。因为我们的检测手段以及对基因、变异和疾病的认识很可能在未来被改变，所以需要考虑为受累个体进行DNA储存。

产前检查

LFS家庭进行产前检测是可行的 [Avigad et al 2004]。家族性TP53致病性变异必须在孕检前得以确定。

对具有50％LFS风险的妊娠进行产前诊断是可行的，分析所用DNA可来自孕15至18周羊膜穿刺获取的胎儿细胞或孕10至12周绒毛膜绒毛样本（CVS）。

注意：胎龄表示为从最后一次正常月经的第一天或通过超声测量计算的月经周数。

胚胎植入前遗传学诊断(PGD)可能是一些已经确定携带TP53致病性变异或大段缺失个体的选择。PGD成功案例已在LFS患者中有报道 [Rechitsky et al 2002, Simpson et al 2005]。

分子遗传发病机制

TP53被称为“基因组的守护者”，其蛋白质在细胞生长调节和体内平衡维持中起主要作用。

这个重要的肿瘤抑制基因基因的缺失降低了具有遗传错误的细胞被标记为需要DNA修复或凋亡的可能性。这些DNA损伤的细胞可以继续增殖，这可能导致异常细胞克隆形成并最终导致恶性肿瘤。

细胞肿瘤抗原p53蛋白在确定细胞是否需要因DNA修复或程序性细胞死亡（细胞凋亡）而中止时起主要作用。细胞肿瘤抗原p53蛋白在DNA损伤后充当检查点控制器，有助于延迟细胞周期进程，直到受损的DNA可被修复或进行程序性细胞死亡。在识别受损DNA后，正常的细胞肿瘤抗原p53蛋白发挥如下作用：（1）转录激活下游基因（例如CDKN1A、MDM2、GADD45A、Bax、IGFBP1、细胞周期蛋白G1、细胞周期蛋白G2）以修复DNA；或（2）直接发信号通知“传感器”分子，该分子确认损伤并引发细胞凋亡。通过适当激活RB途径引发细胞周期中止，这一关键的调节机制是p53介导的。细胞肿瘤抗原p53蛋白也可能在DNA修复过程中发挥直接作用 [Varley et al 1997]。

研究人员正在研究遗传修饰因子对TP53致病性变异携带家族癌症风险的影响。这些遗传修饰因子包括缩短的端粒长度和一个MDM2的特定等位基因。对这些遗传修饰因子的研究可能有助于控制LFS家族的癌症风险，也可能最终被认定为散发性散发性癌症发生的重要危险因素 [Lindor et al 2008]。

基因结构。TP53是一个肿瘤抑制基因，其基因组长度为20千碱基（kb），包含11个外显子。外显子1是非编码的，含有两个转录起始位点。在内含子2和外显子9-10之间发现了可变剪接位点。内含子4中存在转录起始位点。已经鉴定出两个启动子：位于TP53上游的启动子和位于内含子1中的内部启动子 [Bourdon 2007] (OMIM)。有关基因和蛋白质信息的详细总结，请参阅表 A。

致病等位基因变异。已经有近300种不同的TP53胚系致病变异见于文献报道 [Lindor et al 2008]。参见表 A。

大多数已报到的TP53致病变异是错义变异。大多数TP53致病变异集中出现在外显子5-8中，其编码了基因的核心DNA结合区。缺失和剪接位点 变异也有报道，这提示我们对编码区和非编码区都要进行检查，特别是在符合经典LFS标准的家族中 [Bougeard et al 2003, Olivier et al 2003]。更多信息，请参阅表 A。

正常基因产物. p53蛋白是一种重要的转录因子。在应对细胞应激时，p53蛋白被激活并调控靶基因以促进以下过程：

• 细胞周期停滞
• 细胞凋亡
• 衰老
• DNA修复
• 新陈代谢的变化

在非应激细胞中，p53蛋白由于MDM2连接酶（OMIM）的存在而主要维持失活状态。

p53蛋白有5个高度保守的结构域，其在物种间几乎没有差异。结构域I承担反式激活特性，而其余结构域（II-V）构成核心的DNA结合结构域 [Varley et al 1997]。

异常基因产物。由于缺乏活化的p53蛋白，细胞在DNA受损时不能激活正确的连锁反应。相反，这些DNA受损的细胞将被允许存活和增殖，这可能导致不同数量的恶性肿瘤的发生。由于修复DNA双链断裂的功能受损，突变型p53蛋白可能参与触发基因扩增的通路 [Sugawara et al 2011]。除了导致p53蛋白质功能丧失外，TP53致病性错义变异还可能具有额外的致癌作用 [Bougeard et al 2003]。

TP53突变导致其野生型蛋白功能丧失，由此也可能导致细胞氧化应激水平增加 [Yoshida et al 2012]。NP_000537.3:p.Arg337His 致病性变异 [NM_000546.5:c.1010G>A] 也被证明可以在高生理pH水平下引起异常氧化 [Macedo et al 2012]。

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致谢

我们要感谢Frederick P Li博士的贡献和指导。

作者历史

Judy Garber, MD, MPH (2010-present)
Frederick P Li, MD; Dana Farber Cancer Institute (1998-2010)
Kim E Nichols, MD (2013-present)
Katherine A Schneider, MPH (1998-present)
Kristin Zelley, MS (2013-present)

修订记录

• 2013年4月11日 (me) 全面更新发布
• 2010年2月9日 (me) 全面更新现场直播
• 2004年10月12日 (me) 全面更新发布到实时网站
• 2002年10月3日 (me) 全面更新发布到实时网站
• 1999年1月19日 (me) 评论发布到实时网站
• 1998年7月24日 (ks) 首次上传