概述
临床特征
STAC3病的特征是先天的肌病、躯干和四肢肌肉骨骼受累、喂养困难和运动功能延迟。大多数受累的人有肌病面容、脊柱侧凸、后凸和挛缩的虚弱。其他常见的发现是上睑下垂、上颚异常（包括腭裂）和身材矮小。恶性高热易感性和限制性肺病的风险增加。智力通常是正常的。最初在北卡罗来纳州 Lumbee 美洲原住民部落（Cheraw 印第安人、英国人和非裔美国人血统的混合）的个体中描述并报告为美洲原住民肌病，STAC3 病现已在全球许多其他人群中发现。
诊断/测试
STAC3病的诊断建立在具有提示性临床表现的先证者和通过 分子遗传学检测发现STAC3中的双等位基因的致病变异中。
管理
表型的治疗：目前，没有任何治疗可以阻止或逆转 STAC3 病的表现。肌肉骨骼受累的治疗是对症治疗，理想情况下由多学科神经肌肉团队提供，以解决以下问题：
- 考虑运动范围和运动量的职业和物理治疗需求
- 使用自适应设备进行移动和日常生活活动
- 喂养困难
- 言语延迟
- 脊柱侧弯
- 呼吸功能不全
由于 STAC3 病的医学合并症，有关腭裂手术的类型和时间的决定应由多学科颅面团队确定。根据颅面管理团队的结构，眼科医生可以作为团队护理的一部分或作为插入干预来进行上睑下垂干预。
监测：对生长、肌肉骨骼并发症（如脊柱侧弯和/或关节挛缩）、言语发育、吞咽功能、呼吸功能和教育需求的常规监测。
要避免的药物/情况： 具有引发恶性高热的高风险的麻醉剂。
遗传咨询
STAC3 病以常染色体隐性遗传遗传。 受累的个体的每个同胞有 25% 的机会患病，有 50% 的机会成为无症状 携带者，以及 25% 的机会不患病也不是携带者。 除非个体的孩子有受累的 STAC3 病或携带者，否则他/她的后代将是 STAC3 致病性变异个体的杂合子（携带者）。 一旦在受影响的家庭成员中鉴定出STAC3 致病性变异，携带者检测有风险的亲属，产前检测以增加风险的妊娠，以及植入前遗传诊断是可能的。
诊断
STAC3病的正式诊断标准尚未建立。
提示性发现
具有以下临床和实验室发现的个体应怀疑 STAC3 病（也称为美洲原住民肌病）。
临床发现
- 先天性肌病
- 先天性虚弱
- 肌病性面容，特征为上睑下垂、无法抬起嘴角，以及（在某些个体中）因面部肌肉组织缺失而导致脸颊凹陷，这可能导致嘴角下垂、张开嘴巴、面无表情。 久而久之，脸往往会变得又长又窄。
- 肌肉骨骼异常
- 先天性挛缩，从马蹄足（双侧或单侧）有或没有其他关节挛缩到关节弯曲（即出生时身体多个部位的多个关节挛缩）[Hall 2010]
- 脊柱侧弯、脊柱后凸或脊柱侧后凸
- 腭异常，包括腭裂
- 小颌
- 特征的面部特征。 在许多不同病因的神经肌肉疾病中可以看到肌病相、小颌畸形和腭异常； 最能将 STAC3病与其他疾病区分开来的特征包括低位和/或向后旋转的耳朵、短的和/或下倾的睑裂和远眦赘皮 [Stamm et al 2008a] (见 Figure 2: A-I).
- 身材矮小
- 对恶性高热的易感性
实验室发现。 基础肌酸激酶水平通常是正常的 [Stewart et al 1988]。
建立诊断
STAC3病的诊断建立在先证者发现与Suggestive Findings一致的临床表现和 分子遗传学检测发现STAC3基因的双等位基因的致病性变异（见Table 1）。
分子基因检测方法可以包括多基因靶基因检测（单基因测试，multigene panel）和依据表型的全基因组的检测（外显子组测序, exome array, 基因组测序）。
基因靶向测试要求临床医生确定可能涉及哪些 基因，而基因组的测试则不需要。由于 STAC3病的表型很广泛，具有Suggestive Findings中描述的独特发现的个体可能使用基因靶向检测进行诊断（参见Option 1），而未考虑 STAC3 病诊断的个体更多可能使用基因组测试诊断（见Option 2）。
Option 1
当表型结果提示诊断为STAC3病时，分子遗传学检测可以包括单基因检测或使用 multigene panel。
单基因测试。 STAC3 的序列分析检测小的基因内缺失/插入和 错义, nonsense和剪接位点变异；通常，无法检测到外显子或全基因缺失/重复。首先进行 序列分析。如果仅发现一种致病性变异或未发现致病性变异，则进行基因靶向deletion/duplication analysis以检测基因内缺失或重复。注意：迄今为止，在报告患有分子证实的 STAC3病的个体中没有发现大的 STAC3 缺失或重复。
注意：针对 STAC3 致病性变异 c.851G>C 的靶向分析可以首先在 Lumbee 美洲原住民血统的个体中进行 [Horstick et al 2013]。
- 先天的肌病multigene panel 包括 STAC3 和其他基因的先天的肌病multigene panel （参见Differential Diagnosis）最有可能识别出该病症的遗传原因，以最合理的成本识别特异性的变异，同时减少 意义不确定和无法解释表型的致病性变异。注：（1）panel 中包含的基因和用于每个基因的检测的诊断工具敏感性 因实验室而异，并且可能随时间而变化。 (2) 一些多基因 panel 可能包含与本 GeneReview 中讨论的疾病无关的基因。值得注意的是，鉴于 STAC3病的罕见性，一些先天性肌病组可能不包括该基因。 (3) 在一些实验室，panel 选项可能包括定制的实验室设计的panel 和/或定制的以表型为重点的外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。 (4) panel 中使用的方法可能包括 序列分析, deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。
Option 2
当由于个体具有非典型表型特征而不考虑 STAC3 病的诊断时，全基因组的测试（不需要临床医生确定可能涉及哪些基因）是最佳选择。 外显子组测序是最常用的； 基因组测序也是可能的。
如果 外显子组测序不能诊断，可考虑exome array（临床可用时）检测（多）外显子缺失或重复， 这是序列分析无法检测到的。 注意：迄今为止，在报告患有分子证实的 STAC3 病的个体中没有发现大的 STAC3 缺失或重复。
有关全基因组的测试的介绍，请单击 here。 有关订购基因组检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。
Table 1
STAC3 病中使用的分子遗传学检测
| 基因1 | 方法 | 通过测试方法检测到的变异比例 2 |
|---|---|---|
| STAC3 | 测序 3 | 迄今为止报告的所有致病变异 4 |
| 基因靶向 deletion/duplication analysis 5 | 迄今为止，没有发现任何缺失/重复. |
- 1.
查染色体 位点 和蛋白质，见Table A. Genes and Databases.
- 2.
有关该 基因中检测到的等位基因变异的信息见Molecular Genetics .
- 3.
- 4.
- 5.
基因靶向deletion/duplication analysis 检测基因内缺失或重复。使用的方法可能包括 quantitative PCR、长程 PCR、多重连接依赖性探针扩增 (MLPA) 和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列
临床特征
临床表现
STAC3病的特点是先天的肌病和躯干和四肢肌肉骨骼受累。大多数儿童有肌病面容、进行性脊柱后侧凸和挛缩的虚弱。其他常见的发现是腭异常（包括腭裂）和身材矮小。恶性高热易感性和限制性肺病的风险增加。智力通常是正常的。在了解其遗传原因之前，STAC3 病最初被报道为来自 Lumbee 部落的一名婴儿的美洲原住民肌病，其出生时关节弯曲，发现包括马蹄足、腭裂和小颌畸形；在三个月大时，由于喂养不良，她在氟烷麻醉期间因胃造口管放置而发生恶性高热[Bailey & Bloch 1987]。随后报告了另外 20 名临床诊断为美洲原住民肌病的 Lumbee 后裔个体，其中 Stewart et al [1988] 报道 6 人， Stamm et al [2008a]报道14 人。其他发现包括上睑下垂、 先天的关节挛缩和脊柱侧弯。
Horstick et al [2013]在来自五个 Lumbee 血统家族的五个美洲原住民肌病患者中鉴定了 STAC3 的双等位基因的致病性变异后，已经在来自不同血统的 15 个家族的另外 23 个个体中从分子上确认了 STAC3 病：非洲人（5 个家庭）、中东人（4 个）、波多黎各人（1 个）、土耳其人（1 个）、非洲裔加勒比人（1 个）、科摩罗群岛（1 个）、南美洲人（1 个）以及非洲和非洲裔加勒比人混血(1)[Grzybowski et al 2017, Telegrafi et al 2017, Zaharieva et al 2018].
Table 2总结了迄今为止报告的所有患有分子证实的 STAC3病和临床诊断的美洲原住民肌病的个体的发现，并在表后的文本中进行了更详细的讨论。
Table 2
STAC3病患者的临床发现
| 临床发现 | Lumbee 1 (n=21) | Non-Lumbee 2 (n=23) | Total (n=44) | |
|---|---|---|---|---|
| 先天性肌病 | 张力减退 | 21/21 | 20/20 (3 无记录) | 41/41 |
| 肌病面容 | 21/21 | 23/23 | 44/44 | |
| 上睑下垂 | 14/16 (5 位无记录) | 19/23 | 33/39 | |
| 喂养不良 | 11/17 (4 位无记录) | 18/23 | 29/40 | |
| 肌肉骨骼 | 先天性挛缩 | 17/20 (1 位无记录) | 18/23 | 35/43 |
| 脊柱侧弯、脊柱后凸或脊柱侧后凸 | 16/23 | 31/39 | ||
| 身材矮小 | 6/6 ( 无记录 3) | 13/23 | 19/29 | |
| 腭异常（腭裂、高弓形腭或双裂小舌） | 21/21 (16位腭裂) | 15/23 (9位腭裂) | 36/44 total (25/44腭裂) | |
| 恶性高热 | 7/21 | 12/23 | 19/44 | |
| 呼吸功能障碍 | 5/6 (无记录4) | 11/23 | 16/29 | |
隐睾症 | 6/8 男性 | 7/13 男性 | 13/21 男性 | |
- 1.
Bailey & Bloch [1987] (n=1)、Stewart et al [1988](n=6)、Stamm et al [2008a] (n=14)。 在 Horstick et al [2013] 中报道的五个具有分子证实的 STAC3 病的 Lumbee 血统个体先前在Stamm et al [2008a]中有所描述。
- 2.
Grzybowski et al [2017] (n=1), Telegrafi et al [2017] (n=4), Zaharieva et al [2018] (n=18). 所有这些病例都得到了分子证实。
- 3.
Stewart et at [1988] 中 6/6 的患者身材矮小； Stamm et al [2008a] 中 2/2 的成年人身材矮小（不包括在统计中）； Bailey & Bloch [1987]和 Stamm et al [2008a] 中所有其他人的信息不完整。
- 4.
Stamm et al [2008a]中至少有两个人有呼吸系统检查结果（不包括在统计中）； 关于其他个人的信息不完整。
先天性肌病。先天的肌病是缓慢进展的，伴有肌病面容。上肢和下肢深部腱反射常减弱或消失。面部、中轴和肢体近端肌肉的力量通常会降低，并且肢体远端肌肉的力量可能会降低。检查年长的受累的者可能会发现肌肉萎缩。
运动迟缓最常出现在婴儿期或幼儿期。 15 名年龄足以进行评估的个体的最大运动能力是步行 (11)、短距离步行 (2)、跑步 (1) 和独立坐姿 (1) [Zaharieva et al 2018]。一些受累的人在青春期可能会坐轮椅。
喂养问题。喂养不良可能是由于结构差异（例如，腭裂或高弓形腭、小颌畸形）和功能差异（例如，吸吮力弱、喂养协调受损、舌头运动异常、呼吸功能不全）的组合。呼吸功能下降也可能导致喂养和呼吸困难。患有小颌畸形和腭裂的儿童在喂食期间出现呼吸问题的风险可能会增加（见Management）。
上睑下垂是指上眼睑下垂（即下垂）。在儿童中，阻塞瞳孔的上睑下垂可能导致视力障碍或弱视。上睑下垂也可能导致周边视力丧失和视力模糊。为了最大限度地提高视力，患有上睑下垂的人可能会采取头部向后倾斜且下巴朝上的姿势。
肌肉骨骼。先天性挛缩可能涉及手指（弯曲指）、手、手腕、肘部、臀部、膝盖或脚/脚踝（马蹄足）。严重程度和功能障碍从轻微到严重不等，取决于所涉及的关节。
在有或没有挛缩的个体中观察到关节松弛。
脊柱受累，包括脊柱侧弯、脊柱后凸或脊柱侧后凸，通常出现在儿童早期，并且通常是进行性的。
身材矮小。成人身高通常低于第三个百分位。出生时长通常是正常的。
言语障碍。言语发育通常异常，构音障碍很常见。可能导致 STAC3 病儿童言语问题的因素包括以下（另见Management）：
- 腭形成异常，包括腭裂
- 舌头运动异常
- 代偿性发音错误
- 腭咽功能不全
- 神经系统因素
- 非典型共振
- 呼吸功能不全
- 失用症
恶性高热（MH）。所有报告有 MH 病史的人都存活了下来。在提供详细信息的病例中，大多数人通过停止麻醉和手术并给予丹曲林进行治疗 [Bailey & Bloch 1987, Stamm et al 2008a]。
尽管已经在大量个体中报告了 MH，但 MH 易感性的真实频率可能更高，因为并非所有报告的个体都曾接受过手术或暴露于 MH 诱发麻醉剂。
呼吸功能障碍。呼吸功能不全可能出现在儿童早期、儿童晚期或成年期 [Stamm et al 2008a, Telegrafi et al 2017, Zaharieva et al 2018].
其他。大多数 受累的人智力正常；轻度智力障碍很少见[Stewart et al 1988, Stamm et al 2008a].
传导性听力损失很常见。
面部血管瘤也可能存在。
预期寿命。 36% 的 STAC3受累的患者在 18 岁时死亡[Horstick et al 2013]。在一项针对 14 名受影响个体的研究中，三人在出生后第一年死亡，一名死于严重的肺发育不全，一名死于继发于肠球菌性肺炎的呼吸暂停[Stamm et al 2008a]。
肌肉发现。肌肉活检揭示了不同的发现：
- 光学显微镜。一些个体的 I 型和 II 型纤维较小，而另一些个体的纤维型不均衡。可见中心核数量增加。
- 电子显微镜。脂滴和/或肌膜下线粒体积累增加
肌电图显示某些人的结果正常，而其他人则有肌病的证据 [Stewart et al 1988, Stamm et al 2008a].
基因型-表型相关性
迄今为止，尚无已知 genotype-phenotype correlations。
患病率
STAC3 病最初是在 Lumbee 美洲原住民部落的个体中发现的，该部落得到北卡罗来纳州的认可，并拥有大约 60,000 名注册成员。 Lumbee 美洲原住民的血统是 Cheraw 印第安人、英国人和非裔美国人的混合血统 [Stamm et al 2008b]。已在该人群中发现了一种建立者 致病性变异（见Molecular Genetics）。据估计，每 5,000 名 Lumbee 美洲原住民中就有一名患有 STAC3 病。
有关已观察到 STAC3 病的其他人群，请参阅Clinical Description。
遗传相关（等位基因）疾病
除本 GeneReview 中讨论的表型外，没有已知表型与 STAC3 中的胚系致病变异相关。
鉴别诊断
Table 3
在 STAC3 病的鉴别诊断中需要考虑面部无力和肌张力减退的疾病
| 疾病 | 基因(s) | MOI | 鉴别诊断疾病的其他临床特征 | |
|---|---|---|---|---|
| 与STAC3 病共同点 | 与STAC3 病区别点 | |||
| 中央轴空病 (OMIM 117000) | RYR1 | AD AR |
|
|
| RYR1相关先天的 纤维型紊乱 | AR | |||
| RYR1相关的多小核疾病 | AR | |||
| RYR1 相关King-Denborough 综合征 1 (见 Malignant Hyperthermia Susceptibility) | AD | |||
| Carey Fineman Ziter 综合征 2 (OMIM 254940) | MYMK | AR |
| 迄今为止没有记录对 MH 的易感性 |
| Moebius 综合征 3 (OMIM 157900) | 多数情况案例病因不明 4 PLXND1 REV3L 5 | 多数情况案例病因不明; AD in small # of patients 4 |
|
|
- 1.
- 2.
- 3.
Moebius 综合征由 Moebius 综合征基金会研究会议定义，其最低标准为先天的、非进行性面部无力，单眼或双眼外展受限[Miller 2007].
- 4.
已经提出了遗传和环境病因。 此外，已知产前暴露于米索前列醇和其他药物会导致莫比乌斯综合征表型。
- 5.
PLXND1 和 REV3L 中的杂合 de novo致病变异已在少数患有 先天的面部无力的个体中发现，与与 Moebius 综合征谱重叠的各种额外发现相关 [Tomas-Roca et al 2015].
处理
初步诊断后的评估
为了确定被诊断患有 STAC3 病的个体的疾病程度和需求，建议进行Table 4中总结的评估（如果未作为导致诊断的评估的一部分进行）。
Table 4
STAC3 病患者初步诊断后的推荐评估
| 系统/关注点 | Evaluation | 备注 |
|---|---|---|
| 一般检查 | 测量身高、体重、头围。 | 评估未能健康成长的证据。 |
| 神经肌肉 | 参考儿科或成人神经科医生。 | 评估肌肉无力的严重程度。 |
| 参考神经肌肉诊所，包括物理医学和康复/PT/OT 评估。 | 评估对 PT 和/或 OT 和自适应设备的需求 | |
| 肌肉骨骼 | 骨科 / 物理医学与康复 / 多学科神经肌肉诊所的 PT / OT 评估 | 评估脊柱后侧凸、大脚畸形和关节挛缩。 |
| 上睑下垂 | 转诊给儿科或成人眼科医生； 可能是颅面团队的一部分 | 评估眼外运动、视力和视野。 |
喂养问题 | 咨询语言治疗师、OT、营养师或多学科颅面团队。 | 评估可能包括： 体格检查
|
| 腭异常 包括腭裂 | 参考多学科颅面团队。 | 团队将评估腭部异常对进食、语言发育和手术干预需求的影响。 |
| 呼吸系统 | 咨询肺科医生 |
|
| 各种各样的/其他 | 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师 | 回顾疾病的自然史， 遗传模式, 再发风险, & 预后 |
| 获取手术史 | 评估 MH 的证据。 |
MH = 恶性高热； OT = 职业治疗； PT = 物理治疗
治疗表型
目前，没有任何治疗可以阻止或逆转 STAC3病的表现； 治疗包括减轻症状和预防继发性并发症（见Table 5).
Table 5
STAC3 病个体表型的治疗
| 表现/关心 | 治疗 | 注意事项/其他 |
|---|---|---|
| 张力减退/肌病 | OT & PT | 考虑使用自适应设备来提高移动性。 |
| 挛缩 | 考虑：
| 避免长时间固定（例如，手术后）。 |
| 马蹄足 | 根据治疗骨科医生的建议 | 可能需要连续固定、夹板和手术干预。 |
| 脊柱侧弯 | 根据治疗骨科医生的建议 | 通常最初的支撑之后是需要手术的进行性脊柱侧凸。 |
| 上睑下垂 | 手术修复，例如提肌切除术或额肌吊带手术 | 未矫正的上睑下垂可能导致 ↓ 视力和 ↓ 视野。 优越的视野丧失是最常见的。 |
| 体重增加不佳/体重下降 | 热量摄入评估； 可能需要通过鼻饲或肠内喂养的高热量食物/配方食品和/或补充剂 | |
| 喂养不良 | 根据语言治疗师/OT、营养师或多学科颅面团队的建议 | 可能包括专用奶瓶、鼻胃管或肠内饲管, 1 喂养治疗 |
| 腭裂 | 腭裂专用裂瓶； 颅面团队确定的手术修复时间和类型 1 | 如果小颌也存在，可以评估 Robin 序列 |
| 语言问题 | 言语问题由言语语言病理学家作为多学科颅面团队的一部分进行评估 2 | 干预取决于言语问题的病因，可能包括言语治疗、手术和/或使用辅助通信设备。 |
| 呼吸功能不全 |
|
|
OT = 职业治疗； PT = 物理治疗
- 1.
如果担心误吸或受累的个体无法摄取足够的热量以促进生长，则可能需要肠内营养管。 一些有更严重呼吸问题的儿童可能需要手术饲管和/或手术来保护他们的肺部免受微吸入。
- 2.
由于肌病面容儿童言语评估的复杂性，有或无腭裂的结构差异，需要多学科颅面团队的言语语言病理学家来确定大多数儿童的影响因素。
监测
Table 6
STAC3 病患者的推荐监测
| 系统/关注点 | 评估 | 推荐频率 |
|---|---|---|
| 生长 | PCP 应监测生长情况，包括体重、身高和头围。 | 每次访问 |
| 神经肌肉 | 多学科神经肌肉临床监测：
|
|
| 多学科颅面团队：
|
|
| 喂食 | 多学科颅面团队与 PCP 相结合：测量生长参数 | 每次访问 |
| 每次访问 | |
| 呼吸 | 肺科医生：
| 至少每年进行一次临床评估，但在婴儿期或出现任何呼吸功能不全、误吸和/或睡眠呼吸暂停迹象时可能更频繁 |
| 语言 | 多学科颅面团队：
| 至少每年进行一次 |
MH = 恶性高热； PCP = 初级保健医生
要避免的药物/情况
患有 STAC3 病的人在接触某些用于全身麻醉的药物——最常见的挥发性麻醉气体（包括氟烷、异氟醚和七氟醚）和去极化肌肉松弛剂（例如，琥珀胆碱和十甲铵）时，发生恶性高热 (MH) 危机的风险增加 . STAC3 病患者必须在手术前与麻醉师和治疗医师讨论他们的诊断，以确保选择合适的麻醉剂以降低 MH 的风险。
评估有风险的亲属
有关为遗传咨询目的而对高危亲属进行测试的相关问题，请参阅Genetic Counseling。
正在研究的疗法
在美国和 EU Clinical Trials Register中搜索ClinicalTrials.gov ，以获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。 注意：可能没有针对这种疾病的临床试验。
遗传咨询
遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 以下部分介绍了遗传风险评估以及家族史和遗传测试的使用，以阐明家庭成员的遗传状况。 本部分的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或伦理问题，也不是代替与遗传学专业人员进行咨询。 —编者
遗传方式
STAC3 病以常染色体隐性遗传的方式遗传。
家庭成员的风险
先证者的父母
先证者的同胞
- 受累的患者每个同胞都有25％的机会发病，有50％的机会成为无症状的携带者，有25％的机会不受累。
- 杂合子（携带者）是无症状的，没有患上这种疾病的风险。
先证者的后代。 除非STAC3 病患者有孩子受累的或是携带者, 他/她的后代将是 STAC3 中致病性变异的杂合子（携带者）.
携带者检测
如果已知某个家庭的致病变异，则可以对有风险的家庭成员进行携带者测试。
相关的遗传咨询问题
家庭计划
DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。因为将来测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，所以应考虑建立受累的患者的DNA库。
产前检查和植入前遗传学诊断
医疗专业人员和家庭内部对于产前检测的使用可能存在观点分歧，特别是如果考虑进行检测是为了终止妊娠而不是早期诊断。 虽然大多数中心会认为有关产前检查的决定是父母的选择，但讨论这些问题是适当的。
资源
GeneReviews工作人员选择了以下特定疾病和/或雨伞支持组织和/或注册表，以保护患有该疾病的个人及其家人。 GeneReviews对其他组织提供的信息不承担任何责任。 有关选择标准的信息，请单击 here.
- Malignant Hyperthermia Association of the United States (MHAUS)11 East State StreetPO Box 1069Sherburne NY 13460Phone: 800-644-9737 (Toll-free Emergency Hotline); 607-674-7901; 315-464-7079Fax: 607-674-7910Email: info@mhaus.org
- Muscular Dystrophy Association - USA (MDA)222 South Riverside PlazaSuite 1500Chicago IL 60606Phone: 800-572-1717Email: mda@mdausa.org
- Muscular Dystrophy UK61A Great Suffolk StreetLondon SE1 0BUUnited KingdomPhone: 0800 652 6352 (toll-free); 020 7803 4800Email: info@musculardystrophyuk.org
分子遗传
分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于GeneReview中的其他信息：表中可能包含最新信息。 编者
Table A
STAC3 病：基因和数据库
| 基因 | 染色体定位 | 蛋白质 | HGMD | ClinVar |
|---|---|---|---|---|
| STAC3 | 12q13 | SH3 and cysteine-rich domain-containing protein 3 | STAC3 | STAC3 |
Table B.
STAC3 病的OMIM条目 (View All in OMIM)
基因结构.STAC3 跨越超过 7 kb 并编码至少三个交替剪接的转录本。最长的转录变异(NM_145064.2) 有 12 个外显子，由 1,668 个碱基对组成。
有关基因、转录本和蛋白质异型体的详细摘要，请参见 Table A，基因。
致病性变异。来自 20 个家庭的 28 人报告了分子证实的 STAC3 病。迄今为止，已鉴定出总共五种致病变异。
Horstick et al [2013] 在来自五个 Lumbee 美洲原住民家庭的五个 受累的个体中发现了纯合性 c.851G>C 错义变异。
Grzybowski et al [2017]在土耳其血统的一个个体中发现了 复合杂合致病性 STAC3 变异，包括 nonsense变化(c.862A>T) 和剪接供体位点变异 c.432+4A>T。
Telegrafi et al [2017] 报道了卡塔尔血统的两个受累的姐妹，她们的 c.851G>C 致病性变异是纯合性的。对于 c.851G>C 和 c.763_766delCTCTSTAC3 变异，波多黎各血统的两个受影响的同胞是复合杂合。
Zaharieva et al [2018] 报告了来自 12 个家庭的另外 18 个受累个体；其中，来自 11 个家庭的 17个受累个体是 c.851G>C错义变异的纯合性（非洲血统 5 个家庭，中东血统 3 个家庭，非洲加勒比血统 1 个，科摩罗群岛血统 1 个，以及南美血统）。另一个混合非洲和非洲-加勒比血统的个体是变异c.851G>C 和 c.997-1G>T 的复合 杂合子。
Table 7
GeneReview 中讨论的 STAC3 致病变异
| DNA 核酸改变 | 蛋白质改变 | 参考序列 |
|---|---|---|
| c.851G>C | p.Trp284Ser | NM_145064 NP_659501 |
| c.862A>T | p.Lys288Ter | |
| c.432+4A>T | ||
| c.763_766delCTCT | p.Leu255Ilefster58 | |
| c.997-1G>T |
关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews员工尚未独立验证变体的分类。
关于术语的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会 (varnomen
- .hgvs.org )的标准命名约定。 有关命名法的说明，请参见Quick Reference
正常基因产物。STAC3 编码 SH3 和富含半胱氨酸的结构域-蛋白 3 (STAC3)，由 364 个氨基酸 (NP_659501.1) 组成，计算分子量约为 41.41 kd。
STAC3 包含一个 N 末端富含半胱氨酸的结构域和两个 SH3 结构域。
STAC3 是肌肉兴奋-收缩耦合机制的一个组成部分，与三元复合物中的二氢吡啶受体 (DHPR) 和兰尼碱受体 1 (RYR1) 发生生化关联，这是骨骼肌肌质网正常钙释放所必需的，导致肌肉收缩。
异常的基因产物.STAC3 病是由双等位基因的 功能丧失性致病变异引起的。
- 在 Lumbee 美洲原住民家庭中发现的 c.851G>C 错义变异导致 Ca2+ 通道的数量、组织、稳定性和电压敏感性降低 [Horstick et al 2013]。
- cDNA 研究证实了淋巴细胞中 c.432+4A>T 剪接的两种异常转录产物，包括跳过外显子 4 和激活 内含子 4 中的新 剪接位点 [Grzybowski et al 2017].
- 对于 c.97-1G>T 变异， cDNA研究证实了外显子12 内的一个隐蔽受体位点的激活，导致来自成熟 STAC3 RNA 的 12 个核苷酸缺失 [Zaharieva et al 2018]。
参考文献
引用文献
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本章节备注
作者
Bryn Webb 是一位临床遗传学家、临床分子遗传学家和儿科医生，专门从事罕见先天的异常的遗传学研究。 她是西奈山伊坎医学院颌颅面项目的联合主任。Webb Laboratory
Irini Manoli 是一名临床和生化遗传学家和儿科医生，专注于罕见遗传综合征和先天性代谢错误的临床和转化研究。 她在美国国立卫生研究院的国家人类基因组研究所工作。
Ethylin Wang Jabs 是一位医学遗传学家，临床重点是畸形学，并在发育遗传学，特别是颅面疾病方面具有临床、转化和基础研究兴趣。 Ethylin Wang Jabs Laboratory
修订记录
- 2019 年 6 月 20 日 (bp) 实时发布综述
- 2018 年 8 月 13 日 (bw) 原稿提交