【初稿】 Loeys-Dietz 综合征

Loeys-Dietz Syndrome

Loeys-Dietz 主动脉瘤综合征
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, MD, PhD and , MD.

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翻译者：陈文,扶媛媛

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-04-27 02:14:10.

摘要

临床特征.

Loeys-Dietz综合征 (LDS) 主要特征有血管方面（脑，胸，腹主动脉瘤/夹层）和骨骼肌方面（漏斗胸或鸡胸，脊柱侧弯，关节松弛，蜘蛛样指，内翻足）。约75%的LDSI 型患者会有典型的面部特征（眼距宽，悬雍垂裂/腭裂，颅缝早闭）。约有25%的LDSII型患者有系统性特征但很少或无面部特征。LDS的主要自然特征表现为主动脉瘤破裂（平均死亡年龄26.1岁）和高妊娠相关并发症得发生率，包括死亡和子宫破裂。

诊断/检测

 LDS的诊断 是基于先证者及其家庭成员的临床特征和对于TGFBR1，TGFBR2， SMAD3，TGFB2的分子遗传学检测。携带TGFBR1 突变的患者和携带TGFBR2 突变的患者在临床表型上基本无差异；但是携带SMAD3 突变的患者发生骨关节炎的可能性更高，而携带 TGFB2突变的患者则呈现温和表型。

处理.临床治疗

: 在处理LDS的心血管方面时应着重考虑到：主动脉夹层发生时的主动脉直径会比马凡患者的更小；血管疾病不仅仅局限于主动脉根部，beta-肾上腺能受体阻 滞剂或其他药物可用于减少血流动力学的压力；在动脉瘤发生早期就应该采取积极地手术治疗。手术固定颈椎不稳在预防脊髓损伤方面有重要意义。可采取标准治疗 手法处理内翻足和严重的扁平足。对于腭裂和颅缝早闭最好交于颅面部的专家处理。

二级并发症的预防: 可能会使血液受到细菌污染的操作如牙科处理应注意亚急性心内膜炎的发生。由于颈椎的高不稳固性，在进行插管或其他涉及到脖子的操作之前应先对X-光扫描。

检测: 所有的LDS患者都应该经常做超声心动图检测以监测升主动脉的状态；应根据临床指征提高磁共振血管成像或计算机断层扫描血管成像对全身血管检查的频率。严重的颈椎不稳或脊柱侧凸患者还应听从骨外科医师的医嘱。

应当注意或避免的情况/药物: 肢体接触性运动，竞技体育，能损伤或疼痛的活动，刺激心血管系统的常规消肿剂。

亲属发病风险评价: 如果在先证者身上发现致病突变，也应对其亲属进行分子遗传学检测；如果未进行致病性突变检测，也应对其亲属的LDS指证进行评价，如有发现符合LDS症状或其它亚型症状时还应进行包括心脏超声和全面血管成像的检测。

怀孕管理: LDS女性患者怀孕会非常危险。建议在孕期及产后几周内增加主动脉影像学的检测频率。

遗传咨询.

LDS 是一种常染色体显性遗传病。约有25%的患者父母同样患病，75%的患者是由于新发突变致病。LDS患者孩子的发病率是50%。如果已知一家系的致病突变，那么对于LDS的产前诊断是有效的。

诊断

临床诊断

Loeys-Dietz 综合征 (LDS)的确诊包括一系列的临床特征，包括以下几个方面： [Loeys et al 2005]:

血管方面

  • 主动脉扩张或夹层。大于95%的患者会出现主动脉根部的扩张。

  • 其他动脉瘤或迂曲。最好的评价是从头到骨盆做磁共振血管造影(MRA)或CT血管造影(CTA)检查并对通过三维重构动脉树的方式识别动脉瘤或动脉迂曲。动脉迂曲通常在头部和颈部血管最突出。

注意：研究发现大约有50%的LDS患者有非主动脉根部瘤，而这些通常不会因心脏超声被发现

骨骼方面

  • 漏斗胸或鸡胸

  • 脊柱侧凸

  • 关节松弛或痉挛（尤其是手指）

  • 蜘蛛样指

  • 马蹄内翻足

  • 颈椎畸形或/和不稳

颅面方面

  • 眼距过宽

  • Bifid uvula/cleft palate双岐悬雍垂/腭裂

  • 颅缝早闭，所有缝线均可涉及：最常见的矢状缝(可导致长头症)，冠状缝(可导致短头症)和额缝缝合(可导致三角头) 

皮肤方面。在无颅面特征的患者中，重要的皮肤特征包括以下几方面：

  • 半透明皮肤

  • 易损伤

  • 营养不良瘢痕

两种基本的临床分型已被确定。目前认为LDS是一个统称，它包括：

  • LDSI 型(~75%)有典型的血管，骨骼，皮肤和颅面特征 

  • LDSII 型(~25% ) 有典型的血管，骨骼，皮肤特征

注意： (1)最低诊断标准还未建立。  (2)  TGFBR1，TGFBR2，SMAD3，TGFB2 的基因检测在诊断中有重要作用。

遗传学检测

基因 TGFBR1 和 TGFBR2 (编码转化生长因子β受体1和2)，LDS患者也会携带SMAD3和TGFB2 基因突变。

注意：携带TGFBR1 突变的患者和携带TGFBR2 突变的患者在临床表型上基本无差异

异质性进一步确认 LDS特征，但并无这四个基因的突变，其它LDS相关基因仍有待进一步研究。

表1.

Loeys-Dietz 综合征分子遗传学检测汇总

基因 1% 此基因致病比例检测方法突变检测 2
TGFBR1~20%序列分析3序列变异
缺失/重复分析4(LDS中非心血管特征性突变) 5
TGFBR2~70%测序分析 3序列变异
(LDS中非心血管特征性突变) 5
SMAD3~5%序列分析 3序列变异
用MLPA或 SNP array的方法进行缺失/重复分析 4  外显子或 全基因 缺失/重复 5
TGFB2~1%序列分析序列变异
用MLPA或 SNP array的方法进行缺失/重复分析 4  
外显子或 全基因 缺失/重复 5
1.

看表A. 基因和数据库 fo来查找 染色体 位置和蛋白。

2.

等位变异信息请查阅 分子遗传学 。

3.

 序列分析 所检测到的突变包括小的基因内插入/缺失， 错义突变， 无义突变和s剪切位点变异 ； typically, 整个外显子或全-基因 的插入/缺失一般检测不到。 更多序列分析结果中的注释问题，点击 这里。

4.

用 测序分析 不容易被检测出的编码区 ，内含子等区域，可以采用实时定量 PCR,，长片段PCR，多重连接探针扩增技术(MLPA)， 以及 染色体微阵列 (CMA)等方法进行检测 。

5.

关于TGFBR2 [Campbell et al 2011]， TGFBR1 [Redon et al 2006] 和   TGFBR1 [Breckpot et al 2010] 附近一个14.6 Mb 长的重复已被报道过； 然而，这些案例均未涉及到主动脉。其他几个有TGFBR1 或 TGFBR2 缺失的案例还未出现除动脉瘤，提示还有其它重要蛋白参与 其中 [Lindsay & Dietz 2011]。比如说，TGFBR1 或TGFBR2的 缺失/重复 并不会呈现LDS综合征得明显特征。

检查策略

证实/确认先证者. 先证者的可以通过致病性突变的确认来证实。

在下列情形下TGFBR1 / TGFBR 2 / SMAD 3 / TGFB2 采取序列分析的方法是可行的  [Arslan-Kirchner et al 2011]:

  • 有LDS三个典型特征的人: 眼距宽，腭裂/悬雍垂裂 和主动脉/动脉瘤或迂曲

  • 有主动脉/动脉瘤（尤其是早发主动脉瘤和有早死家族史的）同时具有其他特征包括蜘蛛样指，屈曲指，内翻足，颅缝早闭（各种型），蓝巩膜，萎缩瘢痕皮肤，易挫伤，关节松弛，主动脉瓣二瓣化（BAV），动脉导管未闭 (PDA)，房缺或室缺(ASD/VSD)的人

  • 个体表现为血管类 Ehlers-Danlos 表型 但III型胶原生化特性正常同时伴典型皮肤特征（薄皮肤，萎缩性瘢痕，易挫伤）以及关节松弛

  • 有类 马凡 表征的人

    • 那些无晶体异位但有主动脉/动脉瘤，颅面特征（颧骨平以及下颌后缩），像马凡综合征样骨骼特征（蜘蛛样指，胸部畸形，脊柱侧凸，关节松弛，细长指）。相比于马凡综合征，LDS综合征患者通常不会比常人高很多。

    • 未发现 FBN1 突变的人

  • 有常染色体显性 胸主动脉瘤的家庭，尤其是有早发主动脉/动脉夹层，主动脉根部以上动脉瘤（包括脑动脉），主动脉/动脉迂曲合并 ASD/VDS/PDA的家庭。 中度马凡型体征。

由于部分临床表征的重叠，很难预测到底涉及到了哪个 基因 (TGFBR1, TGFBR2, SMAD3,  TGFB2) 。如果 先证者或家人早发关节炎症状明显可以考虑尽在进行SMAD3基因检测。在中度表型的个体可对TGFB2进行分析。

预测性测试 患者家庭中的无症状成人都需要进行致病性突变的筛查。

产前诊断 和着床前基因诊断 (PGD) 怀孕或备孕妇女更应进行致病性突变的检查。


临床特征

临床描述

现有52个有TGFBR1或 TGFBR2 基因突变家庭的临床和遗传分子特征已被描述[Loeys et al 2006].


LDSI有典型的血管，骨骼和颅面部特征。大约25%的LDSII有典型的血管,骨骼和皮肤的特征，包括柔软的和透明的皮肤，容易挫伤，扩大萎缩性疤痕；子宫破裂；脑、胸和腹部血管树动脉瘤/夹层。目前认为I型和II型LDS一个临床表型续贯，同一突变即可能导致1型LDS，也可能导致2型LDS。

 The current belief that LDS types I and II are part of a clinical continuum is supported by the observation that identical mutations can lead to LDS type I or type II.

LDS I型和II型的特征是扩张性的动脉动脉瘤(平均死亡年龄为26.1岁)和怀孕相关的并发症的高发，包括死亡和子宫破裂(占孕妇的6/11)。相较于II型LDS，I型LDS患者的平均行手术时间更早(13.0 vs 26.9年)和死亡年龄也更早(22.1 vs 31.8年)。52个LDS患者共行手术54次，术中死亡率远低于血管型EDS [Loeys et al 2006].。尽管这些数字代表的临床危重事件更有可能发生在早期即明确患LDS的个体,而临床表征温和的女性也被观察到有灾难性的妊娠并发症。

在LDS患者中有SMAD3基因突变的患者在 表型上非常相似，包括：眼距宽，腭裂/悬雍垂裂，多发性动脉瘤和动脉迂曲。LDS患者的骨骼方面的表征与马凡综合征类似 [van de Laar et al 2011]。

在极少数的报道有TGFB2突变的个体中最大的相似点就是内翻足和二尖瓣疾病。

心血管方面  LDS患者的主要死于主动脉窦的扩张，主动脉夹层或破裂，二尖瓣脱垂 (MVP)伴有或无返流，肺动脉根部扩张。有TGFBR1, TGFBR2, SMAD3或 TGFB2 基因突变的大部分患者所涉及病变的主动脉分布广，大部分患者 会有多个主动脉异常的症状。

主动脉夹层会在儿童早期（年龄≥6个月）时观察到，伴有/无主动脉扩张，那时并不能确认是否有其他结缔组织的疾病，如马凡综合征。

动脉血管迂曲的发生部位分布广泛，但主要部位是头和颈部血管。脊椎和颈动脉夹层以及脑出血的情况曾经被报道过；然而，不涉及主动脉根部的单独的 颈动脉 夹层还未被报道过。

动脉瘤在动脉的所有分支上都有发现包括（但不限于）锁骨下动脉，肾动脉，肠系膜上动脉，肝脏处及冠脉。

目前还在讨论中的是有 SMAD3，TGFBR1或TGFBR2 突变的个体的血管状态比马凡患者的更糟糕（包括远离主动脉根部的节段）。 Attias et al [2009] 报道称TGFBR2 基因突变者的主动脉扩张比例，出现夹层的年龄，手术必要性与有FBN1突变的患者相似； 然而，有TGFBR2基因突变家庭的死亡率更高。 还有，有基因突变的患者的平均年龄比先前报道过的一个只有一个家系（不仅仅是包括先证者）的案例中的平均年龄要大一些，这也可能是选择偏倚造成的。

其他的常见心血管特征包括动脉导管未闭，房间隔缺损，主动脉瓣二瓣化。这些特征在普通人中也是常见的，但在LDS的患者群中发生率可能提高了5倍。

二尖瓣脱垂（MVP）伴二尖瓣返流的情况也在LDS中发现过，而这在马凡综合征的患者中更常见。

主动脉组织病理学  主动脉组织病理学检查发现了弹性纤维的断裂，弹力蛋白的缺失和无定型质的沉积。结构分析发现弹力蛋白和血管平滑肌之间缺乏空间上的紧密连接以及主动脉壁胶 原过量的情况。这些情况也在幼儿和无炎症反应的状况下发现，提示这是一种弹力蛋白成成的缺陷而不是继发的弹力纤维破坏。

LDS主动脉组织中的中层退化范围比马凡综合征或对照样品广泛（严重的多）。这种状况不是LDS特异的，适当的临床病理分析有助于与其他血管型疾病相区分 [Maleszewski et al 2009]。

骨骼 骨骼方面表现出类马凡综合征的骨骼特征，关节松弛或挛缩 [Erkula et al 2010]:

  • LDS的骨骼过度生长不如马凡综合征明显，通常手指受到的影响比长骨更明显。

  • 有些人会表现出蜘蛛样指，但是真正的细长指（臂展/身高比增加，上下节段比减少）不如马凡综合征常见。

  • 拇指和腕部特征都明显的个体占LDS的三分之一。

    注：（1）沃克-默多克腕征(The Walker-Murdoch wrist sign)是指在环绕手腕时将另一只手的拇指的远节趾骨与小拇指重合（2）  "拇指征" (Steinberg) 是指令患者拇指内收，横置于掌心伸直并握拳。如果伸展的拇指明显超出该手尺骨侧缘，则为阳性。

  • 过度生长的肋骨可将胸骨内推（漏斗胸）或外推（鸡胸）。

关节的过度生长很是常见，它包括 先天性 的髋骨脱位和复发性的关节半脱位。相反的是，有些患者的关节的活动性灰慢慢变少，尤其是手（屈曲指）和脚（内翻足）。

骨骼肌系统方面，包括肌张力减退已在 LDS新生儿患者中发现 [Yetman et al 2007]。

脊柱异常，包括颈椎的 先天性 畸形和颈椎不稳，这些特征在有更严重的颅面特征的患者中更为常见。前人有研究提示大约有三分之一（或者更多的）患病 者有结构性的脊椎畸形，至少50%的患者有结构不稳的现象。 

其它骨骼表现：

  • 脊柱侧凸或前移可能会很温和或者很严重还会不断发展。

  • 脊柱侧凸有时候会很温和但有时也会很痛或者不能发挥正常功能。

  • 扁平足，通常伴有脚踝内旋，可导致行走困难，下肢疲劳及肌肉痉挛。

先前证据表明，LDS患者骨质疏松发生率高，随之而来的是高骨折率和愈合慢 [Kirmani et al 2010].

颅面特征 在最严重的情况下，LDS患者会有眼距宽，颅缝早闭的现象。颅缝早闭由矢状缝过早闭合（能引起长头症）冠状缝（能引起短头症）和额骨缝（能引起三角头）早闭也有人提到过。

悬雍垂裂是恶劣中相对较温和的一种。有时悬雍垂会显得异常宽大伴有或无中缝。

其它颅面特征包括扁平的颧骨和后缩的下颌。

皮肤 皮肤表型类似于血管型 Ehlers-Danlos 综合征（详见 鉴别诊断），包括柔软的，薄的，半透明的皮肤以及胸部可见的血管，易挫伤（下肢除外），伤口愈合慢并呈营养不良性结疤。

眼睛 近视眼的发生率和恶性程度都比马凡综合征患者低。严重的屈光不正可导致弱视。视网膜脱离很少有人报道。其它常见眼部特征包括斜视和蓝巩膜。未发现有晶体异位者。 

其它 致病性临床表征有自发性脾脏和肠破裂，以及怀孕时子宫破裂。

两个最常见的神经放射学发现是脑硬膜扩张和相对较为罕见的Arnold-Chiari I 型畸形 。

少数患者发育迟缓，发现时，发育迟缓这一表征通常会合并有颅缝早闭和脑积水，提示认知障碍也是LDS患者的罕见基础表征。

其它罕见情况需要进一步检查包括颌下腺的鳃状囊中和牙釉质发育不佳。

怀孕 LDS女患者怀孕会很危险，包括主动脉夹层/破裂或怀孕分娩期的子宫破裂，或者在产后期发生主动脉夹层/破裂。

基因型-表型相关性

LDS中存在少量的基因型-表型 互作关系。 目前认为 LDS  I 和II 型在临床上是属于两个连续型提示是修饰基因或其它随机因子在调控表型。

TGFBR1 和TGFBR2 导致的表型 并无不同。 LDS  I 和II 型之间并无明显的表型-基因型 关联。

两个受体的胞内部分的突变簇是两个受体的一部分(丝氨酸-苏氨酸激酶受体)。很少有突变发生在胞外区域。

两个受体的氨基酸序列都很保守，大多数突变都是 错义 突变。 然而，通过分析在胞外 区域 的一个剪接位点突变和一个倒数第二个 外显子上的 无义 突变可知生成一个稳定的转录本而不是缺少一端激酶域的蛋白产物产生的效应与错义突变相同。

在LDS中发现的突变与典型的马凡综合征或 家族性 胸主动脉瘤和夹层(FTAAD)并无区别。 实际上，很多在在马凡综合征或 家族性 胸主动脉瘤和夹层患者中发现的位点在 LDS  I 和II 型患者中也有发现 [Loeys et al 2006，数据未发表].

在有SMAD3突变的家系早发骨关节炎的发生率高已被报道过。 然而有几例患者个体携带SMAD3突变却没有这种现象 [Wischmeijer et al 2013]。在其它结缔组织性疾病中早发骨关节炎的发生率高或许其它基因突变导致的。

有报告称在有TGFB2 突变的个体中系统性的发现或许疾病状态没那么严重并且很容易让人联想到马凡综合征 [Boileau et al 2012]；然而，典型的 LDS 颅面和骨骼特征以及主动脉根上部的早发夹层和/或主动脉/动脉疾病在有  TGFB2突变的个体中也有报道。

表2.

Loeys-Dietz 综合征 (LDS)与马凡 综合征 (MFS) 和Shprintzen-Goldberg 综合征(SGS)相比较的临床和相关基因特点。

临床特征MFSLDS I-IVSGS
                              致病基因
FBN1TGFBR1/TGFBR2SMAD3TGFB2SKI
发育迟缓−−−−++
晶体异位+++−−−−
腭裂/悬雍垂裂−+++++
眼距过宽−++++++
颅缝早闭−++−−+++
身材高++++++++
细长指+++++++++
畸胸++++++++++
扁平足−++++++
骨关节炎++++++−
主动脉根部瘤++++++++++
动脉瘤−+++++
动脉迂曲−++++++
早发夹层+++++++−
主动脉瓣二瓣化−+++++
二尖瓣发育不全+++++++
瘢痕++++++
硬脑膜扩张+++++

+ = 特征显著； 不止一个 “+” 意味着这种特征更明显， “+++” 意味着更为常见


- = 特征不明显

外显度

在同一家族中患者的临场表现不同已被报道过，文献记录以来几乎没有LDS呈 非外显的情况 。在一个案例中与体细胞嵌合有关，在另一报道中未发现有嵌合现象。

家族内异质性可能与基因修饰相关；调控TGFβ信号通路的基因编码因子极有可能是修饰变异的候选位点。

干预

对于LDS的干预暂时没有涉及。

术语

 2型马凡综合征 (MFS2). 当前文献中用"马凡综合征，2型"这一词条造成了一些困惑。“LDS”(而不是MFS2) 这一词条能更好地给医疗工作者传达有效信息。[Arbustini et al 2006]:

  •  MFS2 这一词条首先被应用在 Mizuguchi et al [2004] 一文中来描述“经典”的携带有 TGFBR2突变的马凡综合征。而这时候有别于LDS的特征还未被提到过。

  • 对93例典型的马凡综合征患者发现携带FBN1 突变的有 86 (93%)；剩余患者既不携带TGFBR1 突变也不携带 TGFBR2 突变[Loeys et al 2004, Loeys et al 2005] (详见Marfan Syndrome).

  •  根据作者经验，有TGFBR1 或 TGFBR2 的个体都不具有马凡综合征的临床诊断特征。 [Loeys et al 2006, Van Hemelrijk et al 2010].

发病率

LDS的发病率未知

民族和种族及性别差异未见报道。


遗传相关（等位基因）疾病

TGFBR1 和 TGFBR 很多疾病都被报道与 TGFBR1 或 TGFBR2 突变相关(详见 鉴别诊断).

唯一与LDS不相关的疾病是TGFBR1功能缺失性 变异导致的多发性自愈性鳞状上皮瘤，又被叫做 Ferguson-Smith 病 (FSD) [Goudie et al 2011].

SMAD3. SMAD3突变不涉及其它表型

TGFB2. TGFB2突变不涉及其它表型

鉴别诊断

52个有TGFBR1 或 TGFBR2 突变的家系的临床和分子表征已被报道过的  [Loeys et al 2006]:

  • 大约有75% 的人呈LDS 1 型(LDS type I) ，有LDS典型的血管，骨骼肌和颅面特征。都有与MFS,家族性主动脉瘤 (FTAA)不同的特点，包括眼距宽，唇腭裂/悬雍垂裂，动脉迂曲，主动脉根部瘤皮肤异常和颅缝早闭。
  • 大约有25% 的人呈LDS II 型(LDS type II )的皮肤特征类似于 血管型 Ehlers-Danlos 综合征 (EDS)，例如：柔软及半透明皮肤，胸部可见的血管，易挫伤，脑、胸、腹主动脉瘤/夹层。

涉及胸主动脉瘤的综合征

马凡综合征  是一种临床异质性较大的系统性疾病。基本临床表现涉及眼睛，骨骼和心血管系统  [Judge & Dietz 2005]。 FBN1 突变涉及的表型范围很广，包括临床上可见的 不同 特征 [Dietz et al 1991] 到新生儿即表现的多器官的严重疾病。斜视是眼部基本特征 ，有60% 的患 者有晶状体异位。马凡综合征患者的视网膜脱落，青光眼， 早发白内障风险很高 。骨骼肌方面涉及到长骨的过度生长及关节松弛。四肢与躯干比不对称的长（细长指）。过度生长的肋骨可将胸骨内推（漏斗胸）或外推（鸡胸）。脊柱侧凸或表现 温和或较严重都很常见。造成马凡主要病态及 生存时长短的主要原因是心血管系统。心血管的临床表现主要有主动脉根部扩张，主动脉易破裂，二尖瓣脱垂伴有或无返流，三尖瓣脱垂，近心肺动脉扩张。处理得 当，马凡患者的寿命可与常人无异。 

FBN1 基因 是目前已知的唯一与马凡综合征相关的基因，对先证者进行基因检测，阳性率约为70%-93% 。遗传方式常染色体显性遗传。约有三分之一的患者有 新发 新发突变。

MASS 表型 主要包括二尖瓣脱垂，斜视，非入侵性主动脉扩张和与马凡综合征类似的得非特异性皮肤和骨骼及特点。非常明确的一点是临床表现在多代际之间表现相似。然而，这些家庭中的有些个体的血管情况会更严重，因此要定期进行心血管影响学的检查。所以在评估单个 案例的MASS 表证时很难与 "急性" 马凡综合征相区分，尤其是在儿童期。FBN1 杂合突变可致病。遗传方式是常染色体显性遗传。

Shprintzen-Goldberg 综合征 (SGS) 的主要表征是颅缝早闭（包括矢状缝，冠状缝和额骨缝），与众不同的颅面特征，骨骼（细长指，蜘蛛指，屈曲指，扁平足，鸡胸或漏斗胸，脊柱侧凸，关节松弛，挛缩），神经异常，轻中度智障，脑病变（脑积水，侧室扩张，查理氏畸形）。可能并发心血管畸形（包括二尖瓣脱垂/返流，主动脉瓣返流），但主动脉根部扩张不如MFS 或 LDS常见且表型更温和。皮下脂肪极少，腹壁缺损，隐睾症和近视眼也是其主要特征。(相较于LDS) SGS患者的另一主要特征为生长发育都很迟缓。.


Shprintzen-Goldberg 综合征的诊断要素包括有典型临床表现的人，超声显示 C1-C2 级畸形，前卤门宽，肋骨细，13对肋骨，躯干骨方形，骨质缺乏。对典型的SGS进行遗传学分析未发现 TGFBR1 或 TGFBR2 突变[Loeys et al 2005]. 遗传方式多为 散发, 也有一些 常染色体显性 的遗传方式被报道。

对先证者和健康父母进行外显子和 桑格测序 发现大部分患者都有SKI基因上的新发 错义 [Carmignac et al 2012, Doyle et al 2012。SKI 蛋白是TGFβ 信号通路上的阻遏物, 在功能上将 SGS 与 LDS连接起来。

注： Kosaki et al [2006] 报道的一例SGS似乎也有LDS，因为该患者也有动脉迂曲和悬雍垂裂 [Robinson et al 2006]。

Ehlers-Danlos 综合征(EDS) 是异质性较强的的一种疾病，目前的分类依据是维尔弗朗什疾病分类学[Beighton et al 1998], 先前的分类系统被有描述主要临床表征的名称所替代。先前的分类有I/II, III, IV和 VI 型，现在为经典型，灵活型，血管型和脊柱后侧凸型。
  • 经典型EDS 通常是由编码V型胶原的基因(COL5A1, COL5A2)； 细胞粘合素 X (TNX)；极少数得I型胶原(COL1A1) 突变所致。相当一部分的EDS, 经典型和 超灵活型EDS 有主动脉根部的扩张，但是扩张是否再发展以及是否有主动脉夹层发生倾向未确认 [Wenstrup et al 2002]。关于主动面扩张是否激进性的争论主要是无猝死案例发生过。
  • 血管型EDS (EDS IV) 的主要特征是薄的半透明皮肤，易挫伤，典型面部特征和动脉、肠道、子宫脆性[Pepin et al 2000]。有血管破裂或夹层，消化道穿孔或器官破裂症状者占成年患者的70%。 主动脉破裂可能有瘤，动静脉瘘，夹层导致，亦有可能是自发性的。新生儿可能会表现出扁平足和/或髋部先天性 错位。在儿童期，腹股沟疝，气胸及复发性关节移位或半脱位也很常见。中位数死亡年龄是48岁。

  • 血管型 EDS的诊断是基于临床特征和III 型胶原的生物合成异常和/或发现有 COL3A1的致病突变。COL3A1基因 是目前已知的唯一与血管型遗传方式是常染色体显性遗传。

    有血管型EDS嫌疑, III 型胶原的生物合成正常且无 COL3A1的致病突变的人，在诊断为II 型LDS 时可以借助于TGFBR1 和 TGFBR2 的基因检测。

    COL1A1 基因上的精氨酸-半胱氨酸突变已在一些患者中被发现，这些人有典型的腹主动脉和髂动脉瘤容易让人想到是LDS。胶原电泳却很异常    [Malfait et al 2007]。
  • 血管型EDS 由COL1A2基因突变导致，是LDS的一种 常染色体隐性 形式，伴有关节超灵活性，皮肤过度以及严重的心血管缺陷[Schwarze et al 2004].
  • 脊柱侧凸型EDS (EDS VI) 是是一种一般的结缔组织性疾病，包括脊柱侧凸，关节松弛，肌张力减退，有些人还可能有眼睛问题。智力和寿命正常，但有些人也可能有中号血管破裂的风险。脊柱后侧凸严重的话还可能会压迫呼吸，主动脉扩张或破裂也有可能会发生。
  • 脊柱侧凸型EDS主要是由元骨胶原-赖氨酸酶：2-氧戊二酸双加氧酶1 (PLOD1: 赖氨酸羟化酶1)活性缺乏导致的。 脊柱侧凸型EDS的诊断, 依赖于用HPLC法测得的尿中脱氧吡啶诺林和吡啶啉的比率。皮肤成纤维处的赖氨酸羟化酶检测试验也可用于诊断。PLOD1, 编码赖氨酸羟化酶1的基因 也是致病原因。 遗传方式是常染色体显性遗传。

先天性挛缩性细长指 (CCA) 的主要症状与马凡类似（高，体型细长，臂展长于身高），手脚指细长 (又叫蜘蛛指)。大部分患者外耳呈螺旋状"褶皱" ；大部分人在出生时主要关节（膝盖和脚踝）挛缩。手脚指间关节同样呈挛缩态。臀部挛缩，大拇指内收，扁平足也时有发生。大多数患者都有肌发育不全的症状。挛缩可能会随着成长而改善。发病时间很早例如婴儿期，并具有激进性，是CCA发病的主要时期。不断扩张的升主动脉已被报道过，但并无主动脉扩张形成夹层或破裂的证据[Gupta et al 2002]。

CCA的诊断主要基于临床指证。编码基质微纤维原纤蛋白的基因FBN2是目前已知与 CCA相关的基因 [Putnam et al 1995]。遗传方式是常染色体显性遗传。

动脉迂曲综合征 (ATS) 是一种罕见的 常染色体显性 结缔组织疾病，主要特征有严重的主动脉及中型动脉迂曲，缩窄，瘤化 [Wessels et al 2004]。此外，涉及到谷歌和皮肤的也很多。内在的基因机制是 In SLC2A10基因的 功能缺失性 突变，该基因编码葡萄糖载体 GLUT10 [Coucke et al 2006]。虽然葡萄糖载体缺陷会导致动脉形状畸形让人很意外，也有研究称它预示着TGFβ 信号通路的上调[Coucke et al 2006]，与 LDS和Marfan 综合征的病理机制相同。

其他与升主动脉瘤相关的综合征

唐纳综合征, 一中最常见的 染色体 异倍性 综合征 ，主要原因是缺失了X 染色体 (45,X)。最主要的特征是身材矮小，性腺发育不良，颈蹼，肾脏及心血管异常发生率高。 后者包括主动脉瓣二瓣化 (BAV),主动脉缩窄和胸主动脉瘤。唐氏综合征女性中主动脉根部扩张这达40%，但最终可导致主动脉扩张的频率未知。当下的健康监督规范推荐唐氏综合征的至少5年的例行检查包括用心脏超声或核磁来评估主动脉根部和升主动脉直径。

努南综合征 主要特征包括身材矮小； 先天性 心脏缺陷；宽的或蹼状颈；胸骨畸形；不同程度的发育迟缓；隐睾症和典型面相。多型凝血缺陷及淋巴系统发育不良也很常见。患者中的先心病患病率约50%-80%。肺 动脉瓣狭窄通常伴有发育不良是先心病的最常见形式，占患者人群的20%-50% 。肥厚性心肌病占患者人群的20%-30% 可在出生时，婴儿期或儿童时期发现。其他心脏结构缺陷包括房缺和室缺，肺动脉狭窄，法洛四联症。极少有主动脉瘤出现。有三分之一的患者的出现有中度智力障 碍。出现眼睛问题包括斜视，屈光不正，弱视，眼球震颤的患者约占95% 左右。

努南综合征的诊断依据于临床证据。PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1, 和 NRAS 是5个与该病相关的基因。患者发生这下基因突变的频率分别约为 50%, 5%,  10%-13%, 3%-17%,和目前未知。遗传方式是常染色体显性遗传。

皮肤松弛症. 常染色体显性的皮肤松弛症 (ADCL) 以前被认为是单纯的皮肤松弛而不伴有其他系统异常， 与 常染色体隐性 的皮肤松弛症(ARCL)相比，ADCL具有更高的发病率和死亡率。

非综合征性家族性胸主动脉瘤和夹层

主动脉瓣二瓣化伴胸主动脉瘤 (BAV/TAA)。许多有主动脉根部扩张的案例都伴有潜在的 BAV。二瓣化的主动脉瓣在人群中的发生率约为1%-2% 。而在对主动脉夹层个体的尸检中发现伴有 BAVs的概率是8%。组织学研究发现了弹力蛋白的退化以及囊性中央区坏死现象。很长一段时间以来，都认为动脉瘤产生于升主动脉的“狭窄后扩张”。然而， 对有正常功能的BAVs的年轻人进行超声检查发现 主动脉根部扩张现象很常见 (52%) [Nistri et al 1999]。值得一提的是，主动脉扩张通常发生在主动脉根部。 

BAVs患者的一级亲属中同样有此症状的占9% 。有BAV伴主动脉瘤先证者的亲属中可能有主动脉瘤或夹层但并不伴有瓣膜畸形的情况，提示  BAV 而主动脉瘤都是潜在基因缺陷的基础临床表现。 [Loscalzo et al 2007]。在家系研究中， 外显度 不高的情况很常见。详见胸主动脉瘤和夹层。

迄今为止，在少先天性 心脏畸形患者中发现了NOTCH1 和 KCNJ2的基因突变。NOTCH1 突变出现在特定患者和家系中伴有明显的瓣膜钙化和缩窄，而此现象在大多数的 BAV/TAA家系中并不常见。连锁分析提示  18q, 5q和13q的位点是杂合的 [Martin et al 2007]。

持久性动脉导管未闭伴胸主动脉瘤 (PDA/TAA) 一个报道有179位家庭成员的高发胸主动脉瘤或夹层伴持久性动脉导管未闭的大家系提示在这个大家系中的两个血管病变都有新发的基因缺陷。连锁分析排除 家族性TAAD 或 常染色体隐性 PDA中的已知致病基因和位点。该疾病与 染色体 16p12 位点相关[Khau Van Kien et al 2005]。编码肌球蛋白重链蛋白 11的基因MYH11突变可致病。结构缺陷导致主动脉顺从性低，平滑肌细胞减少，弹性组织离解，但具体的病理生理机制还不清楚 [Zhu et al 2006]。详见 胸主动脉瘤和夹层。

肌纤维发育不良(Fibromuscular dysplasia, FMD) 是一种非动脉粥样硬化性，非炎症性血管病并可影响到全身各处的血管，但主要影响肾和脑血管基本上，在狭窄的中动脉表面可形成“珠串样”外观。大的瘤和夹层是该疾病的并发症。基因很可能在其中发挥了重要作用：肾动脉的肌纤维发育不良也在患者的一级亲属中发现。

家族性胸主动脉瘤和夹层 (FTAAD).  FTAAD 的心血管临床表现有：

  • 升主动脉或主动脉部的主动脉扩张
  • 包括升主动脉或降主动脉的处的胸主动脉瘤或夹层

TAAD 的诊断基于有胸主动脉瘤或夹层且无马凡综合征和其它结缔组织性异常，另外还要有明显的家族史。

心血管异常通常是其唯一表现。患者的典型特征是升主动脉的不断扩张引发升主动脉夹层（A型夹层）或 随之发生的撕裂。主动脉扩张的的发生时期和比率变异度很大；一般而言，有 家族性 TAAD 的患者表现出主动脉疾病的中位数年龄是 56.8 岁，早于 散发 TAAD (64.3 岁),但比马凡患者的发病年龄要晚 (24.8 岁) [Coady et al 1999]:

  • TAAD1 是第一个发现的 基因位点 。在一个15个家系研究中，TTAD以常染色体显性的形式发生共分离，但外显度 不高，其中有9个家系都连锁到5q13-q14位置上 [Guo et al 2001]。TAAD1 已经被证实是 TAAD的易感基因，芬兰的11个家系中有7个表现出了相同位点的连锁关系 [Kakko et al 2003].
  • FAA1 是第二个发现的 基因位点 。在一个大家系研究中发现与 11q23-q24位置连锁 [Vaughan et al 2001]. 相较于 TAAD1，与 FAA1 相关的血管疾病范围更广，会涉及到胸主动脉，腹主动脉以及其他动脉。
  • TAAD2是第三个发现的 基因位点 (3p24-p25) [Hasham et al 2003]，即目前所知的TGFBR2 [Pannu et al 2005]. TGFBR2 基因突变在80个独立家系中发现都是影响了同一个密码子 (p.Arg460His 和 p.Arg460Cys) 虽然这些家系中的主要血管疾病是升主动脉瘤引发A型夹层，但也有患者家属有其他类似于LDS的特征如：升主动脉疾病和其它动脉疾病 (如：脑动脉，颈动脉和腘动脉) 以及其它结缔组织疾病 (如：胸部畸形和关节超灵活性)。此外在不同家系中发现明确有TGFBR2 突变的 FTAAD 患者也会有一些 LDS特征 [Loeys et al 2006; 数据未发表]。目前为止， TGFBR2 突变是否会导致特定类型的主动脉瘤表征 (如： FTAAD)还不清楚；因此，用 FTAAD这一词条代指 TAAD 的家系并有 TGFBR2 突变的疾病类型并不十分妥当。
  • ACTA2，编码平滑肌肌动蛋白，其突变已被确认占常染色体显性 胸主动脉瘤家系的 14% 。有些个体还会表现出网状青斑，虹膜谱斑，脑瘤，主动脉瓣二瓣化和持久型动脉导管未闭 [Guo et al 2007]。
  • 通过对一个低扩张风险的胸主动脉瘤家系进行全基因组连锁分析发现了一个新发的位于12号染色体 上的 基因位点  [Guo et al 2011]。
  •  MYLK，编码肌球蛋白轻链激酶， 已被证实与少数FTAA发病有关 [Wang et al 2010]。

管理

初步诊断后评估

确推荐以下评估标准诊断 Loeys-Dietz 综合征 (LDS)

  • 超声心动图. 主动脉根部扩张的评估一定要考虑到年龄和体型背景 [Roman et al 1989]。心脏医师或心胸外科医生一定要及时关注任何异常状况异常 (例如：严重的主动脉扩张)。

  • 利用3 D重构的MRA 或 CT 从头到盆骨处进行扫描，可通过动脉树了解动脉瘤或动脉迂曲的情况。

    注：研究发现大约有一半的LDS患者成瘤除远离主动脉根部，仅做心脏超声未必能检测出来。

  • 骨科医生要注意通过核线照片来检测骨骼状况（例如：严重的脊柱侧凸，颈椎不稳）

  • 腭裂和颅缝早闭需要通过颅面检查作为依据。

  • 需要有结缔组织性疾病经验的眼科医师进行眼科检查，包括：裂隙灯检查，通过最大限度散瞳排除瞳孔(下)脱位；仔细的折射和视觉修正，尤其是在有弱视的风险的儿童中；进行视网膜脱离和蓝色的仔细检查。

对症处理

多学科专家的康复诊疗小组共同诊治对于LDS最有效，这些学科专家应包括：医学遗传学家，心脏学家，眼科医师，骨科医师，心胸外科医师。

心血管

  • LDS的全部患者都应到熟悉此类疾病的医疗中心进行诊治。

  • 基于LDS心血管特征的2个重要考虑的方面：

    • 主动脉夹层发生时的主动脉直径小于 马凡综合征。

    • 血管疾病不仅仅会发生于主动脉根部。有必要利用3 D重构的MRA 或 CT 从头到盆骨处进行扫描

  • Beta-肾上腺能阻滞剂或其他药物可用来降低血流动力学压力。

  • 动脉瘤需要尽早的有效的手术干预 (对于 血管型EDS 而言，手术室万不得已的选择，因为手术并发症及术中死亡率极高)。许多患者都可以行瓣膜保留处理，而不需要长期服用抗凝药。

  • 考虑到瓣膜保留处理过程中的安全性和有效性：

    • 对于有严重系统性问题的LDS儿童，升主动脉手术修复必须考虑到一旦最大最大尺寸超过第99百分位，主动脉环要超过1.8-2.0厘米，以便替换的瓣环能与其生长相适应。surgical repair of the ascending aorta should be considered once the maximal dimension exceeds the 99th percentile and the aortic annulus exceeds 1.8-2.0 cm, allowing the placement of a graft of sufficient size to accommodate growth. 其他因素包括家族史，主动脉根部的生长速度，主动脉的功能都可影响手术时间。

    • 对于青少年和成年人，升主动脉直径达4.0cm时可考虑手术修复。此推荐是基于大量的主动脉根部直径低于或等于4cm的发生夹层的成年案例以及有效的预防性手术记录。若有较多的家庭成员有较大的主动脉直径却未发生夹层的情况可适当推迟手术。 

      注：此处并未排除有夹层和死亡的风险，基于家族史和患者个人情况进行的风险受益评估都应纳入考量。

骨骼

  • 对颈椎不稳实施手术来避免脊髓损伤是必要的。

  • 畸形足可通过实施骨科手术纠正。

  • 骨的过度生长及韧带松弛可导致很多严重的问题(包括严重的脊柱侧凸) ，应该由骨科医师处理，也需要手术纠正脊柱不稳。

  • 漏斗胸状况可能会很严重；少数情况下手术干预是为了健康而不是美观。

  • S髋骨突出很少有进行手术干预的情况。一般都行进疼痛治疗。

  • 非常严重的扁平足才需要试试矫正术。有些人更喜欢用足弓垫；有些人却不喜欢；这些选择都应该根据个人喜好实行。

颅面部 腭裂和颅缝早闭需要颅面专家团队处理。治疗方式与其他有该情况的疾病一致。

眼睛 需要有结缔组织性疾病经验的眼科医师进行眼科治疗。对于有弱势危险的幼儿仔细有效的折光和视觉矫治是必须的。

其它

  • 硬脑膜扩张通常是无症状的。目前对于有症状的硬脑膜扩张暂无治疗方法。

  • 手术治疗疝气有复发的可能。在术中修复时使用支撑性钢圈可最大化的降低 复发风险。

  • 气胸的优化管理如药物、胸膜固定术或手术移除肺泡可以预防复发。

  • 推荐开展关于致命表征如脾和肠突然破裂、怀孕相关风险的咨询服务。

继发性并发症的预防

有结缔组织性疾病和有据可依的二尖瓣和/或主动脉返流的患者进行牙科手术或其他能使血流污染细菌的操作都应进行亚急性细菌性心内膜炎 (subacute bacterial endocarditis, SBE)的预防 。

鉴于脊柱不稳的高危险性，建议在行插管或其他涉及脖子的操作前应先进行X-光透视。

监督

所有的LDS 都间断性的做心脏超声检查以监测升主动脉情况。行 MRA 或 CTA检查的频率应根据临床状况而定。

有严重颈椎不稳和脊柱侧凸的患者应由骨科医师监护。

应避免的情况/药物

下列情形应对避免：

  • 肢体接触性运动，竞技体育，等长运动

    注：患者可以且应该进行适当的有氧健身活动。

  • 刺激心血管的药物，包括常规消肿剂

  • 能引起关节损伤或疼痛的活动

  • 有再发气胸风险的患者不可进行呼吸阻抗性活动 (如，演奏铜管类乐器) 或正压通气(如，驾驶轻便潜水器)

亲属的风险评估

若先证者出现有 TGFBR1, TGFBR2, SMAD3,或 TGFB2 的随机突变，可进行 分子遗传学检测 来检测家属的遗传背景，确认谁需要进行常规的心血管观察，以便尽早监测到主动脉瘤和进行药物和手术干预。

若致病突变未知，有患病风险的亲属应进行疾病指征的评估。可进行心脏超声及大范围的血管成像等手段排除LDS的嫌疑。

其他事宜请参见 遗传咨询 章节。

怀孕管理

LDS女性怀孕极其危险。并发症包括主动脉夹层/破裂或怀孕分娩期的子宫破裂，或者在产后期发生主动脉夹层/破裂。应在孕期及产后几周内增加主动脉影像学的检查频率。但是，在适当的监督和高危妊娠病人管理条件下，LDS女性也可以怀孕和生产   [Gutman et al 2009]。

还在调研阶段的治疗方法

实验证明LDS的症状与 TGFβ生长信号通路的过度激活有关。

  TGFβ 信号通路的对抗剂的动物实验正在研究中，如1型血管紧张素酶 II 受体阻滞剂可以降低和阻止LDS的发病程度。人体试验的安全性和有效性还未评估。

搜索 ClinicalTrials.gov 获取更多临床研究资料。

遗传咨询

遗传咨询是一个为个人和家庭提供有关疾病信息，遗传，和遗传病的影响的过程,以帮助他们做出明智的医疗和个人决策。以下部分是关于使用家族史和基因检测来阐明家族成员遗传状态的遗传风险评估。本节并不能解决个人所可能遇到的私人、文化或伦理问题。 —ED.

遗传方式

Loeys-Dietz syndrome (LDS) 的遗传方式为 常染色体显性遗传 。

家属的风险

 先证者 父母

  • 约有25% 的先证者有一位 患病的 父母。
  • 约有75% 的先证者有 新发 基因 突变导致疾病。
  • 若已知先证者 有TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, 或TGFB2 突变 ，父母双亲都应进行 分子遗传学检测 。若突变未知，应对父母进行适当的LDS临床表征评估，包括全面的临床检查。

 先证者的同胞

  •  同胞的风险取决于父母的遗传状态。
  • 若父母的其中一方 患病，同胞的发病风险是50%.
  • 若父母体健，则同胞的风险会低很多但仍比普通人高很多（已有体细胞突变和生殖细胞嵌合的案例报道）。

 先证者的后代

  • LDS的每个孩子都有50% 的几率遗传该突变和疾病。
  • 致病的 TGFBR1, TGFBR2, SMAD3和 TGFB2 基因突变的外显度基本为100%；因此遗传父母致病 位点的孩子几乎都会有 LDS，纵使疾病的严重度无法预测。

 先证者的其他家庭成员 其他家庭成员的风险取决于父母的遗传状态。若父母患病，其他成员也会有较大的患病风险。

遗传咨询的其他相关问题

早期诊断，治疗目的的人士请参见 亲属风险评估 一章。

有明显 新发 突变的家庭应考虑 患者的任何一方父母有 常染色体显性 的致病背景和/或有临床依据的疾病，患者也极有可能携带该突变。

家庭计划

  • 确定遗传风险，讨论产前检测有效性的时期应该是在怀孕前。
  • 遗传咨询 (包括下一代发病风险的讨论和生殖选择) 对于有患病风险的年轻人来说是必须的。

DNA标本库是将DNA储存起来（通常是从白细胞中提取出来的）以备将来使用。因为很可能未来的检测方法及我们对基因、等位基因变异和疾病的理解都会得到提高和改善，应该考虑将个体的DNA储存起来。

产前检测

分子遗传学检测 若患者家庭中的致病突变已明确，从临床实验室获取有效的兴趣基因 检测或 传统的产前检测是可行的。

超声检查 在孕期前三分之二时段内应针对LDS行密切检查，也有在胎儿出生前出现主动脉夹层的案例报道。


针对于LDS的产前检查非同寻常。也有以下医疗中心认为产前检测的决策会考虑父母的意见，这样讨论的结果才会更恰当。

植入前遗传学诊断 (PGD) 对于已经鉴定出致病突变的某些家庭来说可能是一种选择。

资源

为了患病个体及其家庭的利益，GeneReviews的工作人员选择了下列疾病特异性和/或保护组织和/或登记备案系统。GeneReviews对于其他组织提供的任何信息都不承担责任。对于选择标准的相关信息，请点击这里。

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  • My46 Trait Profile
  • American Heart Association (AHA)
    7272 Greenville Avenue
    Dallas TX 75231
    Phone: 800-242-8721 (toll-free)
    Email: review.personal.info@heart.org
  • Medline Plus
  • National Marfan Foundation (NMF)
    The National Marfan Foundation provides education and support for other heritable connective tissue disorders that share some features of Marfan syndrome.
    22 Manhasset Avenue
    Port Washington NY 11050
    Phone: 800-862-7326 (toll-free); 516-883-8712
    Fax: 516-883-8040
    Email: staff@marfan.org
  • National Registry of Genetically Triggered Thoracic Aortic Aneurysms and Cardiovascular Conditions (GenTAC)
    Phone: 800-334-8571 ext 24640
    Email: gentac-registry@rti.org

分子遗传学

分子遗传学和OMIM数据库表格中的信息可能与GeneReview其他地方有差别：表格可能包含更新的信息 —ED.

表A.

Loeys-Dietz 综合征: 基因和数据库

基因染色体位置蛋白位点特异性HGMD
SMAD315q22​.33细胞信号转导因子3SMAD3 @ LOVDSMAD3
TGFB21q41转化生长因子 beta-2TGFB2 homepageTGFB2
TGFBR19q22​.33TGF-beta 受体1型TGFBR1 databaseTGFBR1
TGFBR23p24​.1TGF-beta 受体2型The UMD-TGFBR2 mutations databaseTGFBR2


数据编辑自下列标准参考文献：基因来着HGNC；染色体基因座，基因座名称，关键区域，互补群来自OMIM；蛋白来自UniProt。提供链接的数据库简介（基因座特异性，HGMD），请点击这里 。

表B.

  Loeys-Dietz综合征 OMIM词条 (查看全部词条)

190181TRANSFORMING GROWTH FACTOR-BETA RECEPTOR, TYPE I; TGFBR1
190182TRANSFORMING GROWTH FACTOR-BETA RECEPTOR, TYPE II; TGFBR2
190220TRANSFORMING GROWTH FACTOR, BETA-2; TGFB2
603109MOTHERS AGAINST DECAPENTAPLEGIC, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 3; SMAD3
609192LOEYS-DIETZ SYNDROME 1; LDS1
610168LOEYS-DIETZ SYNDROME 2; LDS2
613795LOEYS-DIETZ SYNDROME 3; LDS3
614816LOEYS-DIETZ SYNDROME 4; LDS4

TGFBR1

基因结构. TGFBR1 (也指 activin receptor like kinase 5,  ALK-5)包含9个外显子。基因和蛋白的详细信息，请参见 表 A, 基因。

良性等位基因变异.  除 外显子 1上的一段聚丙氨酸多态性重复外，TGFBR1 编码区 的良性突变很少  (参考序列 NM_004612.2).

致病性等位基因变异. 目前为止鉴定出的主要基因突变位于编码胞内丝氨酸-苏氨酸激酶 域 上。最常见的是  错义 突变； 只有少数 无义 突变被发现。

正常 基因产物. TGFBR1 编码含503个氨基酸的蛋白 (参考序列 NP_004603.1)。TGFβ 绑定于细胞表面受体的三种亚型： I，II和 III型。 I 和 II 型受体都是丝氨酸/苏氨酸激酶受体区别在 I 型是在富含甘氨酸/丝氨酸时容易形成贴膜 域 (GS域)，这是其激活的充分条件。一旦与持续活跃的II型受体的配体结合,TβRI在GS域被募集并磷酸化,从而刺激其蛋白激酶活性。激活I型受体通过磷酸化受体调控型-SMADS(R-SMADS)SMAD2或SMAD3在细胞内传递信号。激活或磷酸化R-SMADS与SMAD4结合并转移到核内控制基因的表达。

异常的 基因产物. 请参考TGFBR2, 异常的基因产物。

TGFBR2

基因结构. TGFBR2有7个外显子 (NM_001024847.2)。基因 和蛋白的详细信息，请参见 表 A，基因。

良性等位基因变异.  TGFBR2基因上存在一些多态性位点。

致病性等位基因变异. 目前为止鉴定出的主要基因突变位于编码胞内丝氨酸-苏氨酸激酶 域 上。最常见的是  错义 突变； 只有少数 无义 突变被发现。

正常 基因产物. TGFBR1 编码含567个氨基酸的蛋白(NP_001020018.1)。

异常的 基因产物.在最先描述 TGFBR2 突变导致马凡综合征的报道 [Mizuguchi et al 2004] 中发现，细胞中的重组变异蛋白不与 TGFβ 受体结合故而不在TGFβ信号通路中起效。 这些数据可推论出 半倍剂量不足 导致TGFβ信号通路受抑制的致病机制。与此假说相符的是一位类马凡综合征的病人在TGFBR2上有易位断点。使这一假说变得复杂的是，在LDS或相关疾 病中并未发现有两种受体的无义/移码突变。突变的受体亚基或许不能到达细胞表面也不能流动，直接导致“功能性半倍剂量不足”。此外，报道无义突变的唯一 案例是在据倒数第二个外显子的很远的边缘地区。与其他大多数的无义突变相比，这种变异通常不会导致无义突变介导 mRNA 衰退 (NMD) 以及异形转录本的清除。因此，大多数 (如果不是全部)的 TGFβ 受体基因突变与血管的表型相关并且可以到达细胞膜表面与胞外配体结合，但无法再胞内传递TGFβ 信号。

那些只表达TGFβ 信号通路中突变手提的研究可能无法阐释  患者 携带 杂合突 变的状况。缺乏的但并不是没有功能性TGFβ 受体或许可以启动慢性特异代偿机制，导致TGFβ 信号过多。事实上，LDS患者成纤维细胞来源的杂合突变模型未能揭示有关急性反应缺陷的结果，并在配体缺乏状态24小时后表现出TGFβ信号增多，回复配 体后TGFβ信号又逐渐减少的情况。 还有人发现，在无马凡或LDS的人主动脉壁中增加的 pSmad 的富集， TGFβ-依赖性 基因产物如胶原和 CTGF也会增加。综合来看，这些数据证明在LDS的患者中的脉管系统 提高TGFβ 信号直接与体内的组织发育和内稳态相关。通过转基因的方式表达突变基因，TβRII激酶结合域缺失可导致TGFβ信号增加,包括细胞内的信号级联的刺激和提高TGFβ响应基因的表达等都支持这一假说： 在LDS中TGFβ受体突变属 获得性功能突变 。

SMAD3

基因结构. NM_005902.3 是最长的转录本 (9 个外显子) 编码 425 个氨基酸 (NP_005893.1)。更多基因 和蛋白的详细信息，请参见 表 A，基因。

致病性等位基因变异.  大多数的 SMAD3 突变可能会导致其功能丧失。其证据是目前为止约有一般的突变可导致 无义 或移码突变 [Wischmeijer et al 2013]。

正常的基因产物. 参考序列 NP_005893.1 有425个氨基酸。

SM4AD 蛋白是可调节多个信号通路的信号转化器和转录调控元件。 此蛋白的功能可由转化生长因子-beta 激活[provided by RefSeq, Apr 2009]。

异常的 基因产物. 尽管大多数SMAD3 突变都预测为 功能缺失性突变 ，但在患者的主动脉壁上也有发现在TGFbeta 信号通路中过表达的情况 [van de Laar et al 2011].

TGFB2

在一个无FBN1, TGFBR1, TGRBR2和 SMAD3突变的86位马凡患者中分析这个 基因 ，发现了2个位于1q41 处的重合缺失。除了2个人有缺失突变还发现了另外6个突变 (无义突变, 错义突变,和小片段删除)  [Lindsay et al 2012]。此基因也在另外一个大家系中经 外显子测序 发现，携带者是两个远亲[Carmignac et al 2012]。

基因结构. TGFB2含有8个外显子 (NM_001135599.2)。更多基因 和蛋白的详细信息，请参见 表 A，基因。

致病性等位基因变异. 与SMAD3类似，功能缺失性突变是其可能得致病机制。这个假说的证据基于整个基因缺失， 无义 突变以及位于TGFB2细胞因子重要激活位点 突变而来的 [Lindsay et al 2012].

正常的基因产物. 参考序列为 NM_001135599.2 有 442个氨基酸。TGFB2 属于 TGFB配体超家族中的一员，有三种异构体: TGFB1, TGFB2和TGFB3。 TGF-β 家族由3种细胞因子组成，可调控细胞多方面的行为，包括增殖，分化，迁移及特殊的合成指令。出生后， TGF-β 活性主要与伤口愈合，免疫系统调控，以包括癌症组织纤维化等多种病理过程相关。

异常的 基因产物.与SMAD3类似，尽管预测为TFGB2的功能缺失性突变，但在有TFGB2突变患者的主动脉壁中TGFbeta 信号是增强的 [Lindsay et al 2012]。

参考文献

文献引用

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