【初稿】 3-M综合征

3-M Syndrome

英文原文链接

, MD, PhD
Clinical Genetics Department
Hôpital Jeanne de Flandre
Centre Hospitalier Régional Universitaire de Lille
Lille, France

翻译者：胡旭昀,沈亦平

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2017-12-05 07:59:34.

摘要

临床特征.

3-M综合征的特征是严重的出生前和出生后生长迟缓（最终高度低于平均值5-6SD，即120-130cm），特征面容和正常智力。 3-M综合征的额外特征包括短宽的颈部，突出的斜方肌，胸骨畸形，胸廓短，方肩，翼状肩胛骨，脊柱前凸过度，第五指短，脚后跟突出和关节松散。3-M综合 征的男性具有性腺机能减退，偶尔出现尿道下裂。.

诊断/检查.

推荐对有以下全部表型的孩子做3-M综合征的诊断：

  • 出生体重低
  • 严重的生长迟缓
  • 特征面容 （相对大头，三角脸，面中部发育不良，眉毛浓密，肉质鼻尖，长人中，嘴唇突出，尖下颌）
  • 特征性放射学检查结果（长骨纤细，伴随骨干缩窄和干骺端 扩张，随着时间的推移逐渐缩短的高椎体，胸椎前体楔形，上下基板不规则，胸椎后凸，脊柱裂，小盆骨，小髂骨翼，胸廓 宽伴细长成水平的肋骨，骨龄略延迟）

三个基因中的任意一个基因上的致病变异可引起3-M综合征： CUL7,OBSL1和 CCDC8.

管理.

对症治疗: 外科骨延长术可能是一种选择。适应性帮助对身材矮小的人来说是适当的。明显的关节松弛应提示骨科评价并采取措施控制关节炎的发展。3-M 综合征男性在青春期应该接受关于性腺功能的内分泌评定。

监护: 每6-12个月在标准生长曲线上监控生长情况，特别注意生长速度情况。

遗传咨询.

3-M 综合征是一种常染色体隐性疾病。3-M 综合征先证者的每个同胞有 25%的机会患病，50%的几率是无症状的携带者，25%的几率是不患病的非携带者。对于家族中有患病的家系成员已经鉴定出致病变异的，对高危亲属做携带者检 查和对高危孕妇做产前诊断是可行的。产前超声检查显示的所有长骨生长缓慢。 

 

诊断

临床诊断

具有以下的儿童建议做3-M综合征的诊断:

  • 典型的面部特征，包括相对大头，三角脸，面中部发育不良，眉毛浓密，肉质鼻尖，长人中，嘴唇突出，尖下颌。受累个体面部各异。 [ van der Wal et al 2001, Marik et al 2002].
  • 额外特征，如短宽的颈部，突出的斜方肌，胸骨畸形，胸廓短，方肩，翼状肩胛骨，脊柱前凸过度，第五指短 [ van der Wal et al 2001]
  • 脚后跟突出和关节松散
  • 男性性腺机能减退和尿道下裂

放射学检查结果.3-M综合征的诊断可通过以下非特异性的影像学结果来确定，这些结果可能两岁前不会出现。

  • 长骨纤细，伴随骨干缩窄和干骺端 扩张，此为3-M综合征的主要影像学结果。射线透过性增加不常见 [ van der Wal et al 2001]。用来证明长骨纤细的掌骨指数通常很高。
  • 椎体增高，伴随前-后和横径减少，尤其是在腰椎区域。椎体的缩短变得随着年龄的增加更明显。不同年龄段椎体指数的计算揭示了 L1 椎体指数是一个证明 3-M 综合征有用的工具，虽然高腰椎是非特异性指征，可能继发于脊柱侧凸或张力减退。 胸椎前体楔形，上下基板不规则，胸椎后凸，脊柱裂也是3-M 综合征的特征。
  • 骨盆小，特别是耻骨和坐骨。髂骨翼展开，闭孔孔小，虽然后者可能是位置性的。股骨颈可能很短。
  • 胸廓宽并伴随细长成水平的肋骨
  • 骨龄轻微延迟
  • 其他发现包括长头畸形，冠状缝扁平，眶内距离变窄，肘发育不良，尺骨缩小，第二掌骨假性骨骺，小指弯曲，臀部脱位和距骨突出。

分子诊断

.CUL7,OBSL1和 CCDC8是所有的已知其致病突变可以引起3-M综合征的 [ Huber et al 2005, Hanson et al 2009, Huber et al 2009, Hanson et al 2011]. 见 表 1和 表 A.和数据库

更多 异质性的证据.因为目前三个上的致病变异不能解释100%的3-M综合征，推测会有其他（可能是该通路上的其他成员）涉及 [ Huber et al 2011].

表1.

3-M综合征所用分子诊断总结

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1该上致病变异占3-M综合征比例检测方法所测变异 2
CUL777.5%  3测序分析 4序列变异
/ 分析 5和整个 6
OBSL116%  3测序分析 4序列变异
/ 分析  5和整个 6
CCDC8未知 7测序分析 4序列变异
1.

和蛋白质信息见 表A. 和数据库.

2.

变异信息见 分子诊断.

3.
4.

测序可检测到良性、可能良性、 临床意义不明、可能致病性、。可包括小的内/和、和剪切变异。一般而言， 或全 的/不会检测出。关于 结果解读，点击 这里。.

5.

检测 不能检测到的 或全 的/，以及侧翼的区域；包括多种检测方法: 定量 PCR，长片段PCR，多重连接探针扩增技术 (MLPA)和 微阵列分析(CMA)包括该/ 片段.

6.

CUL7或 OBSL1未报道过或导致3-M综合征. (Note: 按理 可以检出 组DNA的 测序分析 检测不出的重排变异)

7.

可能 <5%, 但是目前只有一篇文献; 见 Hanson et al [2011].

检测特点.检测特点信息见 Clinical Utility Gene Card[ Holder-Espinasse et al 2014] 包括 灵敏性和特异性。

检测策略

在 中建立诊断。 诊断建立在临床和放射影像学结果。

如果临床上不确定可使用分子诊断检查。如果考虑 ，和/或亲属检测。建议的检测顺序是根据检测出致病变异的可能性排序的：

1.

CUL7


2.

如果 CUL7未检出致病变异， OBSL1


3.

如果 OBSL1未检出致病变异， CCDC8

高风险亲属的需要先在中鉴定出致病变异。

注意：携带这个 常隐性疾病的杂合不会发展成为该疾病。

和植入前诊断(PGD)需要先在中鉴定出致病变异。

 

临床特征

临床描述

3-M综合征最显著的特征是严重发育迟缓，在子宫内就开始。出生长度为 40-42 厘米，而头部的大小是正常的，导致不相称的外观。不会发生追赶生长；最终身高低于平均值 5-6 SD （即120-130 厘米） [ van der Wal et al 2001].


女性性腺功能正常，3-M综合征男性可能有性腺功能低下，生育能力低下或不育症，如高FSH水平，低睾丸体积和精液分析异常 [ van der Wal et al 2001]. 在个别3-M综合征的男性中出现尿道下裂。

两例病例报告显示，3-M综合征联合高血压和脑内血管动脉瘤可能表明这是结缔组织的全身性疾病。

Temtamy et al [2006]报告新的口齿表型，包括切牙骨突出，上颌骨发育不良，厚嘴唇，高颚弓，中位裂缝的舌头，出牙迟，釉质钙化不全和咬合不良。

基因型-表型关联

至今没有基因型-表型关联的报道.

命名法

3-M这个名字来源于最初描述这个疾病的作者们。

Elliott et al [2002],描述的Dolichospondylic发育不良很可能就是3-M综合征。表型包括正常容貌，除了赘皮和眼距宽、 边缘智力和类似于3-M 综合征的影像学表现。

患病率

3-M综合征是罕见的。患病率尚不知晓。自 1975 年首例报道，大约 100 个患者在文献中报道过  [ Miller et al 1975].

 

基因上相关疾病

3-M综合征已知与 CUL7,OBSL1,或 CCDC8致病突变唯一相关的疾病。

鉴别诊断

宫内生长迟缓是非特异性的发现，发生在大约 0.17%的所有活产儿童。3-M综合征必须区别于其他形式的胎儿宫内生长迟缓畸形综合征，包括以下内容：

  • 沮丧脸综合征很可能和3M综合征是同一个疾病.。在一份病例报告，其面部特征和遗传方式是相同的；然而，没有影像学异常。没有随访信息；特征性的影像学表现可能出现在稍后的时间。
  • Russell-Silver综合征(RSS)特点是伴随产后生长发育不足的宫内发育迟缓。受累个体的出生重量通常是低于平均值的两个或更多的 SD， 产后低于平均的长度或高度两个或多个 SD 。受影响的个人通常有成比例身材矮小、 正常头围、 典型的面部特征，肢体长度不对称，可能是患侧生长减慢引起的偏侧肥大导致。 然后，可观察到相当大的临床变异性。约有10%的RSS患者由7号染色体单亲二倍体导致。
    在 50%以上的 RSS患者中可见肢体长度不对称，但3-M综合征患者中不可见。3-M 综合征独特的影像学表现未见于RSS。RSS一个家庭中通常在一个人中单独发生。
  • Dubowitz综合征包 括特征面部外观（伴随倾斜前额的小脸畸形，宽鼻孔，浅眶上脊，宽鼻尖，短睑裂，内眦距离过宽，上睑下垂，移位耳），小头症，智力缺陷和婴儿湿疹，以及产前 和产后增长不足。小头畸形，湿疹，特征性面部外观和智力障碍是区分Dubowitz综合征3-M综合征的主要特征。 Dubowitz综合征是以常染色体隐性的方式遗传的。
  • Mulibrey 侏儒症包括产前和出生后生长不足，具有相对较大的手，额部隆起的三角脸和低陷的鼻梁，小舌头，眼底黄点和心包收缩。也可以看到蝶鞍延长和胫骨的囊性骨变化。出生时，具有Mulibrey侏儒症的个体通常不如3-M综合征那样小。面部特征不同，具有高额头和假性脑积水头骨构型。 TRIM37的分子遗传学检测，可用于区分Mulibrey侏儒症与3-M综合征[ Avela et al 2000]。Mulibrey侏儒症是以常染色体隐性的方式遗传的。
  • 胎儿酒精综合征。小头畸形、 皮下脂肪减少、 多毛症、指甲发育不全、异常面容，智力残疾是鉴别这种疾病和3-M综合征的主要特征。孕产妇通常有酗酒史。
 

管理

初次诊断后的后续评估

为了确定诊断为3-M综合征的个体的疾病严重程度，建议进行以下评估：

  • 通过身体检查评估关节行动情况
  • 通过身体检查和FSH、LH和睾酮血清浓度评估青春期男性性腺功能
  • 临床遗传学咨询

治疗的指征


管理的主要问题是最终成年身高和成长：

  • 外科骨延长术对某些人可能是一种选择。
  • 对身材矮小患者的适应性辅助手段是适当的。明显的关节松弛应当进行矫形评估并采取措施控制关节炎发展。患有3-M综合征的男性青春期应进行性腺功能的内分泌评估。
  • 在存在生长激素缺乏的情况下进行生长激素治疗​​，对生长激素血清浓度正常的儿童进行生长激素治疗​​仅为实验性的。GH治疗应在具有治疗生长障碍疾病经验的中心进行。
    注意：（1）尽管大多数3-M综合征儿童被评估为生长激素缺乏症，但只报告了一名对生长激素（GH）刺激反应不完全的个体，表明GH部分缺乏 [ Miller et al 1975]。（2）几个身材矮小的个体已经用外源GH治疗，没有阳性结果 [ Miller et al 1975]。一份报告显示，高剂量GH治疗可能对3-M综合征有效[ van der Wal et al 2001]。 迄今尚未发现生长激素有效的明显证据[ Huber et al 2011]。
  • 已经报道过髋关节脱位，可能是继发于关节松弛[ Badina et al 2011, Huber et al 2011]。

监护

每6-12个月在标准生长曲线上监控生长情况，特别注意生长速度情况。

亲属风险评估

早期诊断有风险的同胞有利于早期骨科评估和关节炎发展的控制。

关于高风险亲属遗传咨询目的见 遗传咨询。

妊娠管理

患病妇女的怀孕管理与其他形式的侏儒症或身材矮小的妇女相同，主要是为了减少早产的风险。

当胎儿被产前诊断确诊（通常是由于有高危的同胞的分子遗传检测的结果）时，怀孕期间不需要进行特殊监测，并且没有有关分娩的特殊问题。

在研治疗

搜索ClinicalTrials.gov获取关于各种疾病和病症的临床研究的信息。注意：这种疾病可能没有临床试验

 

遗传咨询

遗 传咨询是向个人和家庭提供关于遗 传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 以下部分涉及遗传风险评估和使用家族史及遗传检测来明确家庭成员的遗传状况的内容。 本节并不意味着能解决患者面临的所有个人，文化或伦理问题，或替代遗传学专业人士的咨询。-ED。

遗传模式

3-M综合征以常染色体隐性遗传方式遗传。

 

资源

GeneReviews staff has selected the following disease-specific and/or umbrella support organizations and/or registries for the benefit of individuals with this disorder and their families. GeneReviews is not responsible for the information provided by other organizations. For information on selection criteria, click here.

  • Human Growth Foundation (HGF)
    997 Glen Cove Avenue
    Suite 5
    Glen Head NY 11545
    Phone:800-451-6434 (toll-free)
    Fax:516-671-4055
    Email:hgf1@hgfound.org
  • Little People of America, Inc. (LPA)
    250 El Camino Real
    Suite 201
    Tustin CA 92780
    Phone:888-572-2001 (toll-free); 714-368-3689
    Fax:714-368-3367
    Email:info@lpaonline.org
  • MAGIC Foundation
    6645 West North Avenue
    Oak Park IL 60302
    Phone:800-362-4423 (Toll-free Parent Help Line); 708-383-0808
    Fax:708-383-0899
    Email:ContactUs@magicfoundation.org
  • International Skeletal Dysplasia Registry
    UCLA
    615 Charles E. Young Drive
    South Room 410
    Los Angeles CA 90095-7358
    Phone:310-825-8998
    Email:AZargaryan@mednet.ucla.edu
 

分子诊断

Information in the Molecular Genetics and OMIM tables may differ from that elsewhere in the GeneReview: tables may contain more recent information. —ED.

表A.

3-M综合征：基因和数据库

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基因染色体位点蛋白位点特异数据库HGMD
CCDC819q13 ​.32Coiled-coil domain-containing protein 8 CCDC8
CUL76p21 ​.1Cullin-7CUL7 databaseCUL7
OBSL12q35Obscurin-like protein 1OBSL1 databaseOBSL1
 

Data are compiled from the following standard references: gene from HGNC; chromosome locus, locus name, critical region, complementation group from OMIM; protein from UniProt. For a description of databases (Locus Specific, HGMD) to which links are provided, click here.

表B.

3-M综合征的OMIM词条 ( View All in OMIM)

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273750THREE M SYNDROME 1; 3M1
609577CULLIN 7; CUL7
610991OBSCURIN-LIKE 1; OBSL1
612921THREE M SYNDROME 2; 3M2
614145COILED-COIL DOMAIN-CONTAINING PROTEIN 8; CCDC8
614205THREE M SYNDROME 3; 3M3

CUL7

基因结构。CUL7包含26个外显子

致病变异。已经在21个家庭中鉴定了45个不同的致病变异 [ Huber et al 2005, Huber et al 2009]. 在雅库特人群中的一个3-M综合征患者中发现CUL7中新的c.4581dupT纯合致病变异;它导致了移码突变并预测提前产生终止密码子 [ Maksimova et al 2007]。 见 表 2. 一名患有3-M综合征的个体有染色体6的单亲二倍体 [ Huber et al 2009]。

Table 2.

 该条 GeneReview中的 CUL7致病变异

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DNA核酸改变
(别名 1)		预测蛋白质改变
(别名 1)		参考序列
c.4333C>Tp.Arg1445TerNM_014780 ​.3
NP_055595 ​.2
c.4391A>Cp.His1464Pro
c.4581dupT
(4582_4583insT)		p.Arg1528SerfsTer26
(Arg1528LeufsTer26)

正常基因产物。CUL7编 码cullin-7，其包含1698个氨基酸。 Cullin-7属于cullin家族，由共享进化上保守的cullin结构域的结构相关蛋白组成。 Cullin-7组装了含有Skp1，Fbx29（也称为Fbw8）和ROC1的E3泛素连接酶复合物，促进泛素化。Cullin-7中心区域与Skp1 -Fbx29异二聚体相互作用 [ Huber et al 2005]。

异常基因产物。CUL7无义变体p.Arg1445Ter和错义变体p.His1464Pro使cullin-7无法募集ROC1，表明受损的泛素化可能在人类宫内发育迟缓的发病机制中起作用 [ Huber et al 2005]。

OBSL1

基因结构 。OBSL1包含22个外显子。可变剪接导致编码三种不同蛋白质亚型。

致病变异。迄今为止，所有鉴定的致病变异都发生在1-6号外显子中，无论是无义突变还是移码突变。

正常基因产物。OBSL1编 码obscurin-like1，其包含三个拼接形式，分别包含1896,1401和1025个氨基酸，分别命名为A，B和C。 Obscurin-like1是推定一种细胞骨架衔接蛋白，再常见细胞通路中与cullin-7作用。 Obscurin是局限于肌肉蛋白的sarcomeres，涉及细胞信号传导 [ Hanson et al 2009。

异常基因产物。所有鉴定的 OBSL1致病变异发生在前6个外显子中，并诱导无义突变介导的降解（NMD）途径。因此，所有突变的等位基因将不能产生 OBSL1蛋白。此外，在N末端附近的致病变异导致所有 OBSL1亚型缺失，解释了该基因的该区域中致病变异的聚集 [ Hanson et al 2009]。

CCDC8

基因结构 。CCDC8包含一个外显子。

致病变异。CCDC8变异导致提前产生终止密码子[ Hanson et al 2011]。

正常基因产物。CCDC8是编码含卷曲螺旋结构域的蛋白8的单外显子基因，其蛋白为538个氨基酸，卷曲螺旋结构域位于残基349-369和513-535之间，富含丙氨酸的结构域位于残基299和471。

异常基因产物。致病突变会产生截断的CCD8，导致功能丧失。这两种变体都不会导致无义突变介导的降解 [ Hanson et al 2011]。

 

参考文献

Literature Cited

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  • Holder-Espinasse M, Irving M, Cormier-Daire V. Clinical Utility Gene Card for: 3M syndrome – Update 2013. Eur J Hum Genet.2014; 22[ PMC free article : PMC3953895] [ PubMed : 23900270] [ Cross Ref]
  • Huber C, Delezoide A-L, Guimiot F, Baumann C, Malan V, Le Merrer M, Bezerra Da Silva D, Bonneau D, Chatelain P, Chu C, Clark R, Cox H, Edery P, Edouard T, Fano V, Gibson K, Gillessen-Kaesbach G, Giovannucci-Uzielli M-L, Graul-Neumann LM, van Hagen J-M, van Hest L, Horovitz D, Melki J, Partsch C-J, Plauchu H, Rajab A, Rossi M, Sillence D, Steichen-Gersdorf E, Stewart H, Unger S, Zenker M, Munnich A, Cormier-Daire V. A large-scale mutation search reveals genetic heterogeneity in 3M syndrome. Eur J Hum Genet.2009; 17:395–400.[ PMC free article : PMC2986175] [ PubMed : 19225462]
  • Huber C, Dias-Santagata D, Glaser A, O'Sullivan J, Brauner R, Wu K, Xu X, Pearce K, Wang R, Uzielli ML, Dagoneau N, Chemaitilly W, Superti-Furga A, Dos Santos H, Megarbane A, Morin G, Gillessen-Kaesbach G, Hennekam R, Van der Burgt I, Black GC, Clayton PE, Read A, Le Merrer M, Scambler PJ, Munnich A, Pan ZQ, Winter R, Cormier-Daire V. Identification of mutations in CUL7 in 3-M syndrome. Nat Genet.2005; 37:1119–24.[ PubMed : 16142236]
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Chapter Notes

Author History

Muriel Holder-Espinasse, MD, PhD (2002-present)
Robin M Winter, FRCP, F Med Sci; Institute of Child Health, London (2002-2004 *)

* Robin Winter was Professor of Clinical Genetics and Dysmorphology at the Institute of Child Health and Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust. He contributed nearly 300 papers to medical journals on a wide breadth of topics and was an editor of the journal Clinical Dysmorphologyand co-author of the London Dysmorphology and Neurogenetics Databases. Professor Winter died January 10, 2004 after a brief illness.

Revision History

  • 26 January 2012 (me) Comprehensive update posted live
  • 30 September 2010 (cd) Revision: and prenatal testing available clinically for CUL7mutations. Mutations in OBSL1also cause 3-M syndrome.
  • 30 March 2010 (me) Comprehensive update posted live
  • 23 June 2006 (ca) Comprehensive update posted to live Web site
  • 8 December 2005 (mhe) Revision: CUL7mutations associated with 3-M syndrome
  • 11 May 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 25 March 2002 (me) Review posted to live Web site
  • 31 January 2002 (mhe) Original submission