【初稿】 Hirschsprung病概览

Hirschsprung Disease Overview

神经节缺失性巨结肠，先天性巨结肠，先天性肠神经节缺失，赫希施普龙病（HSCR）
英文原文链接

, MD, PhD
Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development
National Institutes of Health
Bethesda, Maryland

翻译者：赵子夜

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2020-01-03 10:38:48.

概述

临床特点。

Hirschsprung病（HSCR）或称肠神经节细胞缺失是一种表现为部分肠道神经节细胞完全缺如出生缺陷。神经节缺失肠段包括远端直肠和向近端延续的一定长度的肠管。80%患者的神经节缺失仅限于直肠和乙状结肠（短节段型）；15%-20%的患者病变延伸至乙状结肠的近端（长节段型）；约5%的患者病变累及整个大肠（全大肠型）。极少情况下，神经节缺如会延伸到小肠甚至覆盖全部肠管（全肠型）。HSCR被认为是一种神经嵴病（一类累及分化自神经嵴的细胞和组织的疾病），可以存在或作为多系统疾病的一部分。患病婴儿在出生后前两个月经常出现肠蠕动不良相关症状，例如在出生48小时内无法排出胎粪、便秘、呕吐、腹痛或腹胀并偶尔出现腹泻。但由于HSCR的初诊可能会延迟到儿童后期或成年后，因此对任何顽固性便秘患者都应考虑到HSCR。HSCR患者罹患小肠-结肠炎和/或潜在致命肠道穿孔的风险增加。

诊断/检测。

HSCR的诊断需要组织病理学证明肠神经节细胞在远端直肠中缺如。直肠粘膜/粘膜下层抽吸活检在大多数医院是首选的诊断方法，因其可以安全地进行而无需全身麻醉。HSCR相关综合征可以通过临床表现、分析，或在某些情况下通过特定的分子/生化检测得以诊断。孤立性HSCR（即无相关系统性表现的HSCR）是牵涉许多致病基因的疾病。

遗传咨询。

发病风险取决于病因。

治疗。

对症治疗。神经节细胞缺失节段肠管切除及近段肠管-肛管吻合 ("pull-through") 是HSCR的标准治疗方法。发生不可逆肠衰竭的广泛性肠神经节缺失患者可以考虑进行肠移植。

定义

临床表现

Hirschsprung病（HSCR）或称肠神经节细胞缺失是一种表现为部分肠道神经节细胞完全缺如出生缺陷。神经节缺失肠段包括远端直肠和向近端延续的一定长度的肠管。

  • 80%患者的神经节缺失仅限于直肠和乙状结肠（“短节段型”）。
  • 15%-20%的患者病变延伸至乙状结肠的近端（长节段型）。
  • 约5%的患者病变累及整个大肠（全结肠型）。
  • 极少情况下，神经节缺如会延伸到小肠甚至覆盖全部肠管（全肠型）[Badner et al 1990]。

患病婴儿在出生后前两个月经常出现肠蠕动不良相关症状，例如在出生48小时内无法排出胎粪（50%-90%的HSCR新生儿）、便秘、呕吐、腹痛或腹胀并偶尔出现腹泻。但由于HSCR的初诊可能会延迟到儿童后期或成年后，因此对任何顽固性便秘患者都应考虑到HSCR。

HSCR患者罹患小肠-结肠炎和/或潜在致命肠道穿孔的风险增加。

短节段型 (占HSCR患者的80%) 的发病率在男性是女性的四倍；长节段型HSCR在两性发病人数基本相等 [Badner et al 1990]。

确立诊断

HSCR的诊断需要组织病理学证明肠神经节细胞在远端直肠中缺如。直肠粘膜/粘膜下层抽吸活检在大多数医院是首选的诊断方法，因其可以安全地进行而无需全身麻醉。在50-75个活检切片的粘膜下层证实神经节细胞缺如则可诊断。其他辅助发现包括粘膜下神经肥大和/或乙酰胆碱酯酶染色异常 [Kapur 1999]。

支持诊断的检查结果包括肛门直肠测压、腹部影像检查显示近端结肠扩张及直肠空虚、钡灌肠显示排空时间延迟以及存在于近端扩张肠管和远端狭窄肠管之间的漏斗状过渡区 [Amiel & Lyonnet 2001, De Lorijn et al 2005]。

尽管影像学检查可能有助于确定神经节缺如的近端范围，但确定疾病范围的精确界限仍有赖于术中手术切除过程中的肠道活检。

鉴别诊断

以下疾病应根据其他临床体征、特异性检查以及未显示出神经节缺如的抽吸活检结果与HSCR鉴别开来。

在有肠梗阻迹象的新生儿中，其他可能的病因包括：

  • 胃肠道畸形，例如闭锁、旋转不良或畸形
  • 继发于囊性纤维化的胎粪肠梗阻（参见CFTR相关疾病）
  • 引起神经节瘤病的情况，例如MEN 2B型 [Smith等 1999]
  • 与肠神经/肌肉系统异常有关的疾病（即慢性假性肠梗阻）（包括肠神经元发育不良[IND]） [Kapur 2001]。有关示例请参阅ACTG2相关疾病。

获得性严重便秘/梗阻可能是由诸如孕期感染等母体因素、酒精摄入或甲状腺功能低下等引起 [Amiel & Lyonnet 2001]。

患病率

HSCR在活产中的发病率大约是1/5000 [Badner et al 1990, Parisi & Kapur 2000]。发病率在不同种族中存在差异 [Torfs 1998]：

  • 北欧人：1.5/10,000
  • 非裔美国人：2.1/10,000
  • 亚洲人：2.8/10,000

EDNRB基因的在宾夕法尼亚州的门诺派HSCR患儿中占有显著的比例 [Puffenberger et al 1994]。

病因

染色体病因

大约12%的HSCR患者存在异常（表1）[Amiel & Lyonnet 2001]。

与HSCR相关最常见的异常是唐氏综合症（21号三体症），占所有HSCR个体的2%-10% [Moore & Johnson 1998]。相反，唐氏综合症患者中约有0.6%-3%患有HSCR [Burkardt et al 2014]。

一些畸变包含了HSCR相关基因的缺失：

识别HSCR患者并鉴定此类染色体缺失有助于发现这些基因，并进一步肯定该基因在HSCR患者发病机制中的模型。

其他异常（del 17q21/dup 17q21-q23 [Amiel et al 2008]；参见表1)在HSCR患者中也有描述；相关尚未鉴定出来。

表1. HSCR相关染色体异常

染色体异常特征染色体定位（基因）HSCR患者中的占比
唐氏综合征ID, 身材矮小, CHD, 颅面特征21号染色体三体0.6%-3%
10q11缺失ID, 肌紧张减退del10q11.2 (RET)不明
10q23缺失多数HSCR; 直肠瘘1人del10q23.1 (NRG3)不明
13q缺失ID, 生长障碍, 颅面特征del13q22 (EDNRB)不明
2q22缺失ID, 小头畸形, 颅面特征, 癫痫del2q22 (ZEB2)不明
4p12-p13缺失ID, 身材矮小, 颅面特征del4p12 (PHOX2B)不明
17q21缺失/重复ID, 多种异常del17q21/dup17q21-q23 (不明)不明

CHD = 心脏病


ID = 智力障碍

单基因病因

单基因病是由单个突变引起的疾病，并以、或X连锁方式遗传。在和非综合征型疾病HSCR中均存在单基因病因。

综合征型HSCR

与HSCR相关的综合征在下述以首字母顺序排列；每种综合征中HSCR的患病率差异很大，表2列出了估计值。

Bardet-Biedl综合征(BBS) 的表现包括进行性色素性视网膜病、肥胖症、轴后型多指症、性欲低下和肾脏异常，其智力障碍程度不一，通常为轻度。既往报道约有2%的BBS患者罹患HSCR [Beales et al 1999]。在大约10%的中，BBS与HSCR和McKusick-Kaufman综合征 (MKKS)重叠，症状包括子宫阴道积水和心脏病 [Davenport et al 1989]。BBS的致病基因总共鉴定了19个，包括MKKS，其致病变异引起McKusick-Kaufman综合征 [Stone et al 2000]。与HSCR相关的特定-相关性尚未确立。遵从方式。

软骨-毛发发育不全。 这种骨发育不良在老派阿曼派和芬兰人中普遍存在，其特征是短肢侏儒症、头发稀疏、发育不良性贫血和多种免疫缺陷。HSCR的发生率约为7%-9%，并可能与该疾病的严重表型相关 [Mäkitie & Kaitila 1993, Mäkitie et al 2001]。其致病是核糖核酸内切酶RNase MRP(RMRP)，该蛋白在细胞核核糖体RNA加工和线粒体DNA合成中发挥重要作用 [Ridanpää et al 2001]。遵从模式。

先天性中枢性低通气综合征(CCHS)。经典型CCHS的特征是清醒时通气充分而以正常频率呼吸时出现通气不足、睡眠时呈现浅呼吸；症状重者在清醒和睡眠时均出现通气不足。上述两种表型都出现在新生儿期。罹患CCHS的儿童通常具有广泛的自主神经系统功能障碍的生理和解剖学表现，神经嵴起源肿瘤，包括神经母细胞瘤、神经节神经瘤及神经节神经母细胞瘤引起的神经嵴衍生结构发育（即Hirschsprung病）。大约有20%的CCHS患者存发生HSCR，两者的组合称为Haddad综合征 [Trang et al 2005]。

90%的CCHS患者被发现了PHOX2B基因的新发致病变异 [Amiel et al 2003, Matera et al 2004]。另有部分CCHS患者存在RET、EDN3、GDNF、BDNF基因的杂合变异（表3）[Bolk et al 1996, Amiel et al 1998, Sakai et al 1998, Weese-Mayer et al 2002]。一项研究表明，RET可作为CCHS患者发生HSCR的调控 [de Pontual et al 2006]。

家族性自主神经障碍(FD, Riley-Day综合征) 影响感觉、交感和副交感神经元的发育和存活，是一种从出生开始发病的衰竭性疾病，进行性神经元变性持续终生。患者有胃肠道功能障碍、呕吐、反复发作的肺炎、对疼痛和温度的敏感性改变以及心血管问题。患者中约有40%发生自主神经危象。FD在德裔犹太人中的发病率较高（1/3700的活产）。在某些患者中，FD与HSCR有关 [Azizi et al 1984]。

遵从模式。疾病相关ELP1 (IKBKAP) 是一种具有免疫调节作用的分子 [Anderson et al 2001, Slaugenhaupt et al 2001]，定位于9q31，即在多个HSCR家族中鉴定的推测遗传修饰 [Bolk et al 2000]。

Fryns综合征的特征是远端指骨发育不全、粗糙面容、程度不同的膈疝以及涉及心脏、胃肠道、泌尿生殖系统和中枢神经系统的多种其他异常 [Slavotinek 2004]。除了具有Fryns综合征的特征外，至少有6名患者同时患有HSCR，这表明Fryns综合征可能像HSCR一样是一种神经嵴病变 [Alkuraya et al 2005]。一项研究指出在新生儿期幸存的11名Fryns综合征患者中，有3名罹患HSCR [Dentici et al 2009]。 尽管尚未确定Fryns综合征的特定遗传病因，但一般认为其遗传模式为。

Goldberg-Shprintzen综合征具有Mowat-Wilson综合征的多种临床特征，包括小头畸形、智力障碍、面部畸形和HSCR，但个体也可能患有腭裂和先天性虹膜缺损，并且根据对多名配对患者同胞的观察，推测该疾病以的方式遗传 [Goldberg & Shprintzen 1981, Hurst et al 1988, Brooks et al 1999]。在两个具有小头畸形、智力障碍、泛发性多小脑回畸形和程度不同的HSCR家系中检测到KIF1BP (KIAA1279)基因的变异，从而表明编码KIF结合蛋白（KBP）的KIF1BP基因突变可能导致Goldberg-Shprintzen综合征 [Brooks et al 2005].这一发现在另外几个Goldberg-Shprintzen综合征家庭中得到了证实 [Drévillon et al 2013]。

注意：Goldberg-Shprintzen综合征不同于Shprintzen-Goldberg综合征。

肠神经元发育不良B型 (IND) 是表现为重症肠梗阻，尽管发病年龄较晚（6个月至6岁），但其与HSCR在临床症状上可能无法区分 [Kapur 1999, Kapur 2001]。与HSCR不同，IND的病理表现包括肠神经节增生（HSCR为神经节细胞缺如），另有诸如“巨大神经节”之类在许多病理学家之间尚存争议的其他特征节 [Kapur 2003]。在大约20%的HSCR患者中，IND可以孤立存在或靠近神经节缺如肠段。在IND患者或IND/HSCR混合队列的多个研究中，寻找已知HSCR相关基因致病变异的尝试均未获成功 [Gath et al 2001, Tou et al 2006]。

L1综合征。L1CAM基因致病变异已被报道见于多名HSCR和X连锁中脑导水管狭窄患者 [Okamoto et al 1997, Vits et al 1998, Parisi et al 2002, Okamoto et al 2004, Basel-Vanagaite et al 2006, Nakakimura et al 2008]。RET基因尚未检出 [Parisi et al 2002]；其他HSCR相关基因变异是否参与该疾病的发生尚不清楚。脑积水和HSCR的关联表明，神经元细胞粘附分子L1CAM可能对肠道神经节细胞的存活具有重要意义。此外，有报道发现HSCR患者的外源性神经支配神经节缺如肠管中的L1CAM表达降低 [Ikawa et al 1997]。尽管HSCR在男性高发，但与HSCR相关的X连锁仅有L1CAM；但在HSCR男性患者的研究中却没有发现L1CAM致病变异 [Hofstra et al 2002]。

Mowat-Wilson综合征(Hirschsprung病 - 智力障碍综合征)。临床特点包括小头畸形、智力障碍、癫痫发作和独特的面部特征，包括眼距过宽、眉毛粗大、鞍鼻、耳小且耳垂上翘和尖下巴 [Lurie et al 1994, Mowat et al 1998]。既往报道HSCR在此类中的存在比例为41%-71% [Mowat et al 2003, Zweier et al 2003, Cerruti Mainardi et al 2004, Zweier et al 2005]。许多患者还表现出身材矮小、眼部异常、胼胝体发育不良、心脏缺陷和/或泌尿生殖系统异常。Mowat-Wilson综合征与位于2q22的ZEB2 (zinc finger homeobox 1B)基因的缺失或致病变异有关 (参见表1) [Amiel et al 2001, Cacheux et al 2001, Wakamatsu et al 2001]。

多发性内分泌肿瘤2型 (MEN 2)

  • MEN 2A型是病，特征表现为甲状腺C细胞来源肿瘤（甲状腺髓样癌/MTC）、甲状旁腺增生和肾上腺髓质肿瘤（嗜铬细胞瘤）。在MTC（FMTC）家系，至少有4个家庭成员发生甲状腺髓样癌，而没有MEN 2A型的其他表现。在大多数MEN 2A型或FMTC患者及其家庭中，疾病由发生在RET基因5个密码子之一的单碱基对替换引起。这些变异导致对应位点的半胱氨酸残基被其他氨基酸取代，而半胱氨酸残基是受体二聚化从而获得固有活性的关键 [Eng et al 1996, Eng & Mulligan 1997, Sijmons et al 1998]。在一些携带RET基因半胱氨酸残基密码子609/611/618/620致病变异的家庭中，MEN 2A型或FMTC与HSCR相关 [Sijmons et al 1998, Eng 1999, Hansford & Mulligan 2000]，尽管在一项研究中，这种关联仅在1%的个体中存在 [Yip et al 2003]。
  • 尽管大多数MEN 2A型患者没有神经节缺如，反之亦然，一些研究估计有2.5%-5%的HSCR患者携带MEN 2A型相关的RET基因。由于HSCR可能是这些患者的最初表现，进行可能识别到与MEN 2A型和癌症易感性相关的RET基因致病变异，这对及其家庭的医疗照护具有显著的意义 [Amiel & Lyonnet 2001, Pakarinen et al 2005]。
  • MEN 2B型 表现为消化道弥漫性神经节神经瘤、类马凡样骨骼异常、MTC和嗜铬细胞瘤。超过90%的MEN 2B型患者携带RET基因（p.Met918Thr），该变异改变了其底物特异性。MEN 2B型患者可能在新生儿期出现肠梗阻，临床上类似于HSCR，但其实是由弥漫性神经节神经瘤病引起的 [Smith et al 1999]。既往文献仅有一例MEN 2B型患者携带p.Met918Thr致病性变异且同时罹患HSCR的报道 [Romeo et al 1998]，此类患者通常不会罹患HSCR。

神经纤维瘤病1型 (NF1) 是一种病，特征表现是牛奶咖啡斑、皮褶雀斑、神经纤维瘤以及其他神经外胚层特征。 胃肠道受累表现包括肠神经元发育不良伴有肌间神经丛肥大 [Saul et al 1982] 以及HSCR [Clausen et al 1989]。在一个家系中，NF1和巨结肠表型的共分离与一个亲本的异常NF1和来自另一亲本的异常GDNF等位基因相关 [Bahuau et al 2001]，从而佐证了多相互作用在HSCR发病中扮演的角色。

Pitt-Hopkins综合征 (PTHS) 的特征是智力障碍、独特的面部特征、癫痫发作和呼吸异常（过度通气/屏气）。虽然只有1名被报道罹患HSCR [Peippo et al 2006]，但是严重便秘却是一种常见表现。TCF4基因单倍剂量不足与该疾病有关，并且该蛋白在PHOX-RET通路中的已知作用为过度换气和便秘的临床表现提供了解释，类似于在CCHS中的情况 [Zweier et al 2007]。

Smith-Lemli-Opitz综合征 (SLOS) 的特点是小头畸形、心脏病、生长发育迟缓、独特的面部特征、男性化不足并伴有尿道下裂，并且具有特征性的两/三趾并趾畸形。既往报道HSCR见于多名SLOS患者且表型较重 [Curry et al 1987, Cass 1990]，而轻表型SLOS更可能与HSCR相关 [Mueller et al 2003]。DHCR7编码胆固醇生物合成最后一步的酶，其致病变异引起SLOS。SLOS遵从模式。

Waardenburg综合征4型 (WS4, Waardenburg-Shah综合征) 的临床特征包括HSCR、感音神经性耳聋和色素异常（例如虹膜异色症、花斑病）。由于黑素细胞和对耳蜗功能至关重要的内耳毛细胞均来自神经嵴细胞，因此WS4被认为属于广义的神经嵴病变。

尽管既往报道WS4可携带EDN3、EDNRB和SOX10 [SRY (性别决定区Y)-box 10]基因的致病变异，但没有证据表明RET基因致病变异是WS4的病因。

通常认为WS4是由EDN3或EDNRB基因的纯合致病变异引起的，杂合子则表现为孤立性HSCR而没有其他特征。但这种相关性并不总是直接的 [Edery et al 1996, Hofstra et al 1996, Syrris et al 1999]。

相比之下，迄今在WS4患者中报道的所有SOX10等位基因致病变异都是新发变异或遵从方式 [Pingault et al 1998, Southard-Smith et al 1999]。SOX10缺陷仅见于少数HSCR患者，且都不是HSCR [Sham et al 2001]。一些携带SOX10基因终止致病变异的WS4患者表现出周围神经病的其他神经系统症状，并伴有中枢神经系统脱髓鞘表现和发育延迟，被称为PCWH (周围性脱髓鞘性神经病, 中枢性髓鞘形成不良性脑白质营养不良, Waardenburg综合征及HSCR) [Inoue et al 2000, Pingault et al 2000, Inoue et al 2004]。值得注意的是，SOX10所编码的由后脑神经嵴细胞在从其离开神经管到定殖的整个过程中表达 [Bondurand et al 1998]。

表2. 单基因综合征型HSCR

综合征特征遗传模式染色体定位1/基因HSCR占比
Bardet-Biedl综合征视网膜营养不良, 肥胖, ID, 多指趾畸形, 性欲低下, 肾脏异常AR至少14个位点/基因2%-10% 2
软骨-毛发发育不良谱系疾病短肢侏儒症, 毛发稀疏, 免疫缺陷AR9p13.3 / RMRP7%-9%
先天性中枢性低通气综合征 (CCHS)缺氧, 通气驱动减退, 神经母细胞瘤可变4p13 / PHOX2B
10q11.21 / RET
5p13.2 / GDNF
20q13.32 / EDN3
11p14.1 / BDNF		20%

家族性自主神经障碍

(Riley-Day综合征)

感觉和自主神经功能障碍（包括流汗、流泪和唾液分泌异常）AR9q31.3 / ELP1 (IKBKAP)不明
Fryns综合征远端指骨发育不全, 膈疝, CHD, 颅面异常, IDAR不明不明
Goldberg-Shprintzen综合征颅面异常, 小头畸形, ID, PMGAR10q22.1 / KIF1BP (KIAA1279)
Others?		常见
肠神经元发育异常肠神经支配异常伴巨大神经节不明不明≤20% 2
L1综合征ID, 脑积水, ACC, 拇指内收XLRXq28 / L1CAM罕见
MEN 2A型/FMTCMTC, 嗜铬细胞瘤, 甲状旁腺功能亢进3AD10q11.21 / RET≤1%
MEN 2B型MTC, 嗜铬细胞瘤, 粘膜和肠神经瘤, 骨骼异常, 角膜改变AD10q11.21 / RETRare
Mowat-Wilson综合征ID, 小头畸形, 颅面异常, CHD, ACC, 癫痫, 身材矮小AD2q22.3 / ZEB241%-71%
神经纤维瘤病1型牛奶咖啡斑, 神经纤维瘤, Lisch结节AD17q11.2 / NF1,
5p13.2 / GDNF?		不明
Pitt-Hopkins综合征颅面异常, ID, 癫痫过度通气, 通气不足, 便秘AD18q21.2 / TCF4不明
Smith-Lemli-Opitz综合征ID, 尿道下裂, 2/3 并指畸形, CHD, 颅面异常AR11q13.4 / DHCR7不明

Waardenburg综合征4型

（Waardenburg-Shah综合征）

色素异常, 耳聋AR (通常)13q22.3 / EDNRB
20q13.32 / EDN3		常见
AD22q13.1 / SOX10几乎 100%

ID = 智力障碍


CHD = 心脏病


PMG = 多小脑回畸形





pheo = 嗜铬细胞瘤


MTC = 甲状腺髓样癌


DHCR7 = 7-脱氢胆固醇还原酶


ACC = 胼胝体发育不良


ZEB2 = zinc finger E-box binding homeobox 2


RMRP = RNA酶线粒体RNA加工


BDNF = 脑源性神经营养因子


L1CAM = 神经细胞粘附分子L1


NF1 = 神经纤维蛋白


CCHS = 中枢性低通气综合征


MEN = 多发性内分泌肿瘤

1.

来自OMIM的染色体信息。

2.

有限数据可用。

3.

FMTC个体未罹患嗜铬细胞瘤或甲状旁腺功能亢进。

非综合征型HSCR


非综合征型HSCR（不伴有其他异常）已被证明与多种基因的致病变异有关 [Wartiovaara et al 1998, Kapur 1999, Parisi & Kapur 2000, Amiel et al 2008] (表3)。HSCR相关的基因分为4大类：RET及其配体GDNF和NRTN；EDNRB及其相关基因EDN3和ECE1；NRG信号通路（NRG1和NRG3）；SEMA信号通路（SEMA3C和SEMA3D）。单击这里 (pdf) 以获得孤立性HSCR相关基因的更多信息。

表3. 非综合征型HSCR相关基因

基因 /
OMIM		蛋白质染色体定位 1遗传方式频率HSCR类型综合征型? 2
RET 3 /
164761		原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体ret10q11.21AD17%-38%短节段型是
70%-80%长节段型 4
50%家族型
3%-10% 5单纯型
GDNF 6 /
600837		胶质细胞系源性神经营养因子5p13.2AD<1% 7可变是
NRTN 6 /
602018		神经氨酸19p13.3AD<1% 7可变不明
EDNRB /
131244		内皮素受体B13q22.3AD/AR3%-7%可变是 8
EDN3 /
131242		内皮素-320q13.32AD/AR5%可变是 8
ECE1 6 /
600423		内皮素转化酶1p36.12AD<1% 7可变不明
NRG1 9 /
142445		神经调节素 18p12AD<1% 7可变否 10
NRG3 11 /
605533		神经调节素 310q23.1AD<1% 7短节段型否 12
SEMA3C /
602645		Semaphorin 3C7q21.11AD<5% 13短节段型否
SEMA3D /
609907		Semaphorin 3D7q21.11AD<5% 13短节段型否
1.

染色体信息来自OMIM。

2.

致病变异也被报道见于HSCR (参见表2)。

3.

除了明显引起HSCR的致病性变异之外，RET基因中的其他良性变异（本身可能不是致病性的）也增加了对HSCR的易感性。在接近80%的HSCR患者中发现了这样的一种变异，其与病例（即家庭中的唯一患者）、男性和短阶段型/长阶段型HSCR（非全结肠型）相关。单击这里 (pdf) 了解更多详细信息。

4.

在某些病例中，纯合致病变异与全结肠型病变有关。

5.

在某些转诊病例系列报道中，HSCR病例患者（即家庭中的唯一病例）的RET基因致病变异携带比例较高（10%-35%）。单击这里（pdf）了解更多详细信息。

6.

在大多数情况下，该的突变本身不足以引起疾病。单击这里（pdf）了解更多详细信息。

7.

可用数据有限。

8.

通常与该的致病变异相关。

9.

虽然在NRG1中已经鉴定出罕见的编码区致病变异 [Tang et al 2012a]，NRG1基因良性变异与RET基因变异的同时存在推测可增加HSCR的易感性，尤其是在中国人群中 [Garcia-Barcelo et al 2009]。

10.

大多数致病变异与非综合征型HSCR相关；但是这些报道病例中有一部分还有其他异常，所以这些病例也可能是的。

11.

该的拷贝数变异（主要是缺失）也与HSCR有关。大多数已报道缺失发生在基因内而不是大范围的拷贝数变异 [Tang et al 2012b]。

12.

1人患有直肠瘘。

13.

在一项针对短节段型HSCR患者的调查中，SEMA3C和SEMA3D基因推测致病变异的合并频率为4.7% [Jiang et al 2015]。

不明病因

大约有18%的HSCR患者额外具有至少一种异常 [Amiel & Lyonnet 2001]。伴有其他出生缺陷的HSCR通常是由其他神经嵴衍生物异常导致的综合征的一部分表现 (参见表2)。特定综合征在通常情况下无法识别出(表4)。

一些最常见的异常包括心脏缺陷（在排除唐氏综合症的HSCR患者中≤5%）、胃肠道畸形（包括Meckel憩室、旋转不良和肛门闭锁，发生率≤4%）、中枢神经系统异常（病种广泛，≤4%）和泌尿生殖系统异常（包括隐睾症、尿道下裂和肾畸形，≤7%）。颅面部异常和脊柱裂也与HSCR相关 [Badner et al 1990, Ryan et al 1992, Sarioglu et al 1997, Parisi & Kapur 2000, Amiel & Lyonnet 2001]。

表4. 伴有不明原因先天性异常的HSCR

异常特征遗传模式遗传位点/基因HSCR占比 1
中枢神经系统ID, Dandy-Walker畸形, 小头畸形不明不明3.6%-3.9%
先天性心脏病ASD, VSD, PDA, 法洛四联症不明不明2.3%-4.8%
消化道旋转不良, 肛门闭锁, Meckel憩室, 骶直肠瘘不明不明3.3%-3.9%
泌尿生殖系统隐睾症, 腹股沟疝, 尿道下裂, 肾畸形, 尿道瘘不明不明5.6%-7.3%

ID = 智力障碍


ASD = 房间隔缺损


VSD= 室间隔缺损


PDA = 动脉导管未闭

1.

发病率数据来自下述研究Badner et al [1990]、Ryan et al [1992]、Sarioglu et al [1997]，并排除唐氏综合症病例。最后一列表示HSCR患者中至少具有一项此类别中的异常的百分比。


评估策略

确定Hirschsprung病 (HSCR) 的病因有助于确立中的预后判断和。

为了帮助确定病因，对HSCR患者的检查须包括以下内容：

  • 详细的家族史，询问重点是有肠梗阻表现及其并发症的婴儿和患有慢性便秘的成年人
  • 进行体格检查，寻找有助于下列目标的表现:
  • 分子遗传学检测。方法可以包括单检测、微阵列分析 (CMA)、以及更全面检测。注意：如果有异常发现，则需建议其父母进行检测，这将有助于对发病风险进行评估。一种遗传学检测算法已经被提出 [Panza et al 2012]，但被广泛接受的操作指南目前尚未建立；此外HSCR相关致病变异降低的使对遗传学检测结果的解读变得更加复杂。
    • 单检测可以用来确立可疑单基因病的诊断，包括 (表2) 和非综合征型 (表3)。
      对于单基因非综合征型HSCR，首要考虑对RET基因进行。
      一些组织建议对所有HSCR患者进行MEN2相关RET基因致病变异检测。
      如果RET基因未检测到，则可以考虑进行EDN3和/或EDNRB基因的。
    • 染色体微阵列分析 (CMA)。如果不倾向于考虑单基因病因且患者存在多种异常、生长障碍和/或发育迟滞，则应考虑使用微阵列分析 (CMA) 以确定是否存在潜在的染色体重排 (表1)。
    • 包含一些已知HSCR致病基因和其他关注基因的(参见鉴别诊断) 可也以考虑使用。注意：多基因检测套餐所包含的基因细节及其会因实验室和使用时代不同而异。
    • 更全面检测​​​​​​​ (当可用时) 包括、线粒体测序和，当单检测（和/或多基因检测套餐）未能在疑似HSCR患者中发现可以确定诊断的结果时可以考虑使用。有关基因组检测结果解释中要考虑的问题，请单击此处。

遗传咨询

遗传咨询通过向患者及其家人提供遗传病的自然史、遗传特点及其影响等信息，来帮助他们在医疗和个人选择上做出有依据决定。下述内章节主要关注遗传风险评估、家族史和遗传检测方法的采集和使用，进而阐明家庭成员的遗传风险。本章内容无法尽数阐明患者可能面对的个人、文化、伦理问题，也无法替代与遗传病专家进行的咨询。—ED。

遗传模式

如果被遗传或者新发生了异常、罹患与HSCR相关的特定综合征（参见表2）或者携带RET、EDN3、EDNRB基因的（参见评估策略），则应该进行针对该疾病的遗传咨询。

在没有明确病因的非综合征型HSCR先证者中，HSCR被认为是一种疾病，表现为降低、以及好发于男性（4:1）。

家系成员风险 — 非综合征型HSCR

的父母

的同胞

  • 非综合征型HSCR
    • 非综合征型HSCR同胞的风险取决于先证者父母的遗传学状态。
    • 如果父母之一是或者携带，那么同胞获得致病性变异的风险是50%。因为低，携带致病变异的同胞可能不出现HSCR的表现，而对于出现发生疾病的同胞，其疾病严重程度也不可预测。
  • 病因不明非综合征型HSCR：经验风险
    • 同胞的总体风险是4%（一般人群的HSCR发病率为0.02%）[Badner et al 1990]。
    • 长节段型先证者同胞的风险较高，并且取决于及其同胞的性别（表5）。
    • 短节段型先证者同胞风险较低，并且类似于隐性或遗传模式相关风险（表5）。

表5. 基于病变范围的HSCR同胞患病风险

先证者

性别

同胞

性别

同胞患HSCR风险

先证者为

长阶段型HSCR

先证者为

短阶段型HSCR

男性男性17%5%
女性13%1%
女性男性33%5%
男性9%3%

的后代

的其他家庭成员

  • 其他家庭成员的风险取决于父母的遗传学状态。
  • 如果父母之一是，那么他/她的家庭成员可能也存在风险。

相关遗传咨询问题

DNA保藏是将DNA（通常从白细胞中提取）储存以备将来使用。因为我们的检测手段以及对基因、变异和疾病的认识很可能在未来被改变，所以需要考虑为个体进行DNA储存。

产前诊断和植入前遗传诊断 — 非综合征型常染色体显性HSCR

一旦在家庭成员中发现了，就可以对高危妊娠进行产前检查和非综合征型HSCR的胚胎。

针对诸如非综合征型HSCR这种即便携带也未必患病的疾病进行产前检查的要求并不普遍。医疗专业人员和家庭在是否使用产前检查方面可能存在观点差异，特别是将检查用于终止妊娠而不是早期诊断的情况下。 尽管大多数中心将有关产前检查的决定视为父母的选择，但对这些问题进行讨论是适当的。

相关资源

GeneReviews工作人员遵循使患者及其家人受益的原则选择了以下疾病特异性和/或支持组织和/或登记处。GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。有关选择标准的信息，请单击这里。

  • Hirschsprung病及动力性疾病支持网络 (HMDSN)
    United Kingdom
    Phone: 44 7935787776
    Email: info@hirschsprungs.info
  • My46 Trait Profile
  • 功能性胃肠病国际基金会 (IFFGD)
    PO Box 170864
    Milwaukee WI 53217-8076
    Phone: 888-964-2001 (toll-free); 414-964-1799
    Fax: 414-964-7176
    Email: iffgd@iffgd.org
  • Pull-thru Network (PTN)
    2312 Savoy Street
    Hoover AL 35226-1528
    Phone: 205-978-2930
    Email: PTNmail@charter.net

治疗

对症治疗

神经节细胞缺失节段肠管切除及近段肠管-肛管吻合 ("pull-through") 是HSCR的标准治疗方法，可以一期手术完成或分阶段进行。基于解除梗阻、维持控便的总目标已经开发出了多种吻合方法。

临近失神经节区域的近段肠管需要被切除一部分，因为这一过渡区域可能存在病理改变（例如神经节缺乏）和不利于结肠运动的生理学改变 [Coran & Teitelbaum 2000]。然而术后经常出现持续性的结肠运动异常（通常便秘，有时腹泻），这可能反映了尚未被认识的肠道神经节潜在异常的存在 [Engum & Grosfeld 2004]。Hirschsprung病相关性肠炎是可能发生的术后并发症，且发病率很高 [Engum & Grosfeld 2004]。

发生不可逆肠衰竭的广泛性肠神经节缺失患者可以考虑进行肠移植 [Bond＆Reyes 2004 ]。

参考文献

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本章注释

作者信息

Raj Paul Kapur, MD, PhD; 华盛顿大学 (2002-2004)
Melissa Parisi, MD, PhD (2002-present)

修订记录

  • 2015年10月1日 (me) 全面更新发布

  • 2011年11月10日 (cd) 修订：及针对EDN3和EDNRB基因突变的产前检测可用

  • 2006年12月26日 (me) 全面更新在线发布

  • 2004年7月28日 (me) 全面更新在线发布

  • 2002年7月12日 (me) 概述内容在线发布

  • 2002年2月23日 (mp) 首次上传

注意：根据美国版权法的第17篇第105条，GeneReview条目“Hirschsprung病概述”隶属于美国公共。