【初稿】 Ehlers-Danlos 综合征, 脊柱后凸畸形型

Ehlers-Danlos Syndrome, Kyphoscoliotic Form

英文原文链接

, PhD and , MD.

Author Information

翻译者：马懿,扶媛媛

Initial Posting: 2017-08-22 01:11:38; Last Update: 2018-05-11 11:20:34.

总结

临床表现.

Ehlers-Danlos综合征（EDS）, 脊柱后凸畸形型（之前也被称为 EDS VI）是一种泛发型结缔组织病，其特点为皮肤脆弱、过度伸展、细小疤痕( thin scars) 及易发瘀斑；泛发性关节松弛；出生时严重的肌张力减退；出生时或1岁之内出现的进展性脊柱侧凸；巩膜脆弱，眼球破裂的风险增加。智力正常；寿命可能正常， 但是患者存在中型动脉破裂的风险，且如果脊柱后凸畸形严重的话，会影响呼吸。

临床诊断/检测

EDS，脊柱后凸畸形型，是由前胶原赖氨酸，2-酮戊二酸-5-加双氧酶1（PLOD1，或者赖氨酰羟化酶1）的酶活性不足而引起的。脊柱后凸畸形 型EDS的临床诊断依赖于通过高效液相质谱（HPLC）（一种高度敏感、特异且便宜的检测）检测发现尿液中脱氧吡啶诺林与吡啶啉的比值显著升高，和/或检 测皮肤成纤维细胞中的赖氨酰羟化酶活性。PLOD1 基因是目前已知的可以导致脊柱后凸畸形型EDS的唯一致病基因。

管理

临床表现的管理：脊柱后凸畸形的管理可以通过整形外科医生，如果必要的时候可以进行手术；物理治疗法增强大肌肉群；矫形支具来支撑不稳定关节；在剧烈运动时使用护垫和头盔；控制血压来降低动脉破裂的风险；必要时采用β-受体阻滞剂来预防主动脉扩张。

并发症的预防：按照标准美国心脏协会的指南，使用抗菌药预防二尖瓣脱垂

监测：常规眼科检查；腹股沟疝的常规检查；整形外科医生的定期随访；即使最初的超声心动图正常，也要每五年就进行一次超声心动图检测。

需要避免的情况：影响关节的运动，比如体操或长跑。

怀孕管理：患病的怀孕妇女，可能存在自发性流产，胎膜早破和动脉破裂的风险增加。

遗传咨询

EDS，脊柱后凸畸形型，是以一种常染色体隐性遗传病。理论上讲，脊柱后凸畸形型EDS先证者的每位亲属都有25%的概率是患病者，50%的概率是无症状携带者，25%的概率是不携带致病突变的健康个体。只要在家族中鉴定出致病突变，就可以对风险增加的孕妇进行产前检测。


诊断

临床诊断

Ehlers-Danlos综合征（EDS）, 脊柱后凸畸形型的主要和次要临床特征已经在中进行了概述。

主要临床特征

  • 皮肤脆弱、过度伸展、疤痕薄( thin scars) 及易发瘀斑
  • 泛发性关节松弛
  • 出生时严重的肌张力减退
  • 出生时或1岁之内出现的进展性脊柱侧凸
  • 巩膜脆弱，眼球破裂

次要临床特征 

  • 扩大的萎缩性疤痕
  • 马凡综合征的体形（Marfanoid habitus）
  • 中型动脉破裂
  • 粗大运动发育里程碑的轻度到中度延迟

存在三种主要临床特征高度提示脊柱后凸畸形型EDS。

检测

患病个体 

  • 生化检测。前 胶原赖氨酸，2-酮戊二酸-5-加双氧酶1（PLOD1）的缺乏导致胶原中的基于羟赖氨酸的吡啶啉交叉连接不足。使用高效液相质谱（HPLC）（一种高度 敏感、特异且便宜的检测）定量检测到尿液中脱氧吡啶诺林（Dpyr）与吡啶啉（Pyr）交叉连接的比值显著升高时一种脊柱后凸畸形型EDS的高敏感的、特 异性检测。正常的Dpyr：Pyr交叉连接的比值大约在0.2左右，而在脊柱后凸畸形型EDS患者中的比值约在0.6左右 [, ]。聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）可以用于检测羟基化不足的胶原链及其衍生物的更快迁移。
  • 酶活性测定。可以检测培养的成纤维细胞中的PLOD1酶活性。脊柱后凸畸形型EDS患病个体中的酶活性，比正常人的低25%

携带者。生化检测或酶活性测定无法检测到携带者。

分子遗传检测

基因。PLOD1 基因是目前已知的可以导致脊柱后凸畸形型EDS的唯一致病基因。

临床检测

表1.

用于脊柱后凸畸形型EDS的分子遗传检测汇总

基因 1检测方法检出的突变 2检测方法的突变检出率Mutation Detection Frequency by Test Method 3
PLOD1测序分析 4序列变异未知
缺失/分析5基因内的缺失/重复~18% 6
1.
2.

见分子遗传学， 获取等位变异的信息.

3.

用于检测突变的检测方法的能力，见标明的

4.

通过来检测的突变可能包括小的基因内缺失/插入， ；通常情况下，是无法检测到外显子组或全基因组缺失/重复的。如果对于序列分析结果的解读存在疑问，请点击这里。

5.



通过无法轻易检测到的 DNA编码区及侧翼区的缺失/重复；可以用包含该/片段的多种方法进行检测，包括 , 长片段PCR，多重连接探针扩增技术（MLPA）和（CMA）。

6.

一个基因内的内含子9和16中的Alu-Alu是最常见的突变，其在53个脊柱后凸畸形型EDS家系中的频率为18.3% []。该重复可以通过重复特异性引物对DNA进行来进行验证 [, ]。另外还报道了3kb和5.5 kb的缺失 [, ]。


检测特点。关于检测的，特异性和其他检测特点，详见 www.eurogentest.org [ (全文)]。

检测策略

为了明确/确立的临床诊断，可以进行下列检测：

高危亲属的携带者检测需要首先鉴定出家族中的致病突变。

注意：对于这种疾病来说，携带者为杂合子，且不存在发病的风险。

高危孕妇的产前诊断和 （PGD）需要首先鉴定出家族中的致病突变。

临床特征

临床表现描述

这节中讨论了脊柱后凸畸形型EDS患病个体的每个系统中观察到的一系列临床症状的严重程度 [, ].

产前。胎儿在孕期可能出现胎膜早破的并发症。

肌肉与骨骼

  • 新生儿出现肌张力减退，伴有关节松弛。肌无力很常见，严重者可能伴有腕下垂，且最终导致臂丛上干麻痹。粗大运动发育里程碑的轻度到中度延迟，但是走路几乎总发生在2岁前；不存在运动发育里程碑缺失的情况。智力不受影响。
  • 马凡综合征的体形通常是很显著的。
  • 新生儿中的胸脊柱侧凸很常见。脊柱后凸畸形出现于婴儿期，且在童年时期变为中等至严重。具有严重脊柱后凸畸形的成人具有并发限制性肺病、反复肺炎和心力衰竭的风险。
  • 畸形足（马蹄内翻足）在约30%的个体出生时就出现了。
  • 反复关节脱位是一种常见的严重问题。
  • 所有个体都存在骨质缺乏/骨质疏松。

眼睛

  • 眼部脆弱（Ocular fragility），在最初的几个患有前胶原赖氨酰羟化酶缺乏症的个体中观察到了此现象 []，但后来发现仅存在于少数个体中。
  • 高度近视很常见。
  • 很多个体存在小角膜，虽然其临床意义尚不明确。
  • 青光眼和视网膜脱离也会发生。

心血管系统

  • 血管破裂是该疾病中主要危及生命的并发症。在一个系列中，十个中有三个个体存在血管破裂：主动脉扩张/夹层和中型动脉破裂都可能发生。目前，还不清楚脊柱后凸畸形型EDS患者中主动脉根部扩张的进展速度。
  • 二尖瓣脱垂是常见的。
  • 使用静脉内导管后的静脉扩张也有报道 []。

皮肤

  • 所有脊柱后凸畸形型EDS患者都有弹性过度且易拉伸的皮肤。
  • 估计约60%的个体具有异常疤痕，其特点为薄且扩张。
  • 所有个体中都很容易发生瘀斑，而大约50%的个体会发生严重瘀斑。

基因型-表型的相关性

不存在可以预测特定并发症或临床表型严重程度的基因型-的相关性。

外显率

脊柱后凸畸形型EDS的外显率是100%。

命名

脊柱后凸畸形型EDS，首次描述于中，最初被称为EDS, 眼病-脊柱侧凸型。

在发展出Villefranche分类之前，脊柱后凸畸形型EDS也被称为EDS VI型（或EDS VIA）。

有力的证明了Nevo综合征是EDS VI型中的一部分；因此，Nevo综合征不是一种独特的疾病，而是现在并入了脊柱后凸畸形型EDS。

发病率

脊柱后凸畸形型EDS是罕见的；确切的发病率尚不清楚。对此疾病发生率的合理估计大约是1:100,000个出生婴儿。

发病率在不同人种或种族间差异不大，尽管大多数报道的和未报到的病例都来源于土耳其、中东和希腊 [, ]。

携带者频率估计为1:150。

遗传相关（等位基因的）疾病

目前已报到，PLOD1 可能是骨矿物质密度（BMD）减少的一个易感[, ]。编码p.Ala99Thr的319G>A[]（编码基于GenBank收录号M98252.1）被认为与BMD降低及尿液中的Dpyr/Pyr交叉连接比值升高相关。

鉴别诊断

Ehlers-Danlos综合征（EDS），脊柱后凸畸形型与其他类型的EDS有一些重合的临床特征，特别是EDS，经典型和EDS，血管型。 异常的伤口愈合和关节松弛存在于多种EDS类型中。虽然与一般人群相比，所有类型的EDS都具有相对较高的脊柱侧凸风险，但是脊柱后凸畸形型EDS患者中 的脊柱侧凸通常比其他类型EDS患者中的更严重，且更早发。脊柱后凸畸形型EDS的诊断可以通过尿液中Dpyr/Pyr交叉连接的生化分析，PLOD1的或赖氨酰羟化酶的酶活力测定来确定。

一些罕见的情况（这里指EDS VIB型，EDS VIC型和EDS VID型）也有与脊柱后凸畸形型EDS重合的临床特征，但是其赖氨酰羟化酶的酶活性正常，包括：

  • EDS VIB型，由皮肤素-4-磺基转移酶1（D4ST-1）缺乏引起的一种疾病。EDS VIB型以包括大拇指和脚内收在内的额外临床表现为特征[]。
  • EDS VIC型或EDS-脊椎-手-发育不良（SCD）型，是由锌转运体SLC39A13中的突变引起的。EDS VIC型的额外临床表型包括，伴有中等身材矮小的骨骼发育不良的体征（脊椎），及手的特征性表现（大鱼际肌萎缩）（手）；吡啶啉的尿排泄变为Dpyr/Pyr比值约为1，介于正常人和EDS VIA型患者之间 []。
  • EDS VID型，或者说FKBP14-相关的EDS，是由编码胶原-特异性分子伴侣FKBP14的FKBP14中的突变引起的。EDS VID型的额外临床表型包括肌病和感觉神经性耳聋（neurosensorial hearing loss） []。

大部分肌 病表现为肌张力减弱、小关节和大关节的活动范围增加。关节松弛有时很难与肌张力减退区分开，特别是在婴儿和儿童中。 脊柱后凸畸形型EDS患者中，同时存在张力减退和关节松弛，其关节活动范围的增肌经常是非常明显的。柔软的肌理可以帮助将脊柱后凸畸形型EDS与先天性肌 病区别开，比如X连锁的肌小管肌病。与脊髓性肌萎缩症不同，脊柱后凸畸形型EDS的特点为深腱反射（deep tendon reflexes）正常。

很多疾病和代谢性疾病都包括早发性张力减退。然而，在这些疾病中，一般不出现脊柱后凸畸形型EDS的其他临床表现，且通常存在其他的临床特征。

虽然角膜脆弱综合征（BCS）（以轻微创伤后的角膜破裂为特征）的临床特征为皮肤弹性过度和关节过度活动，但是生化分析显示，其尿液中的吡啶啉与赖氨酰羟化酶的酶活性比值正常[]。

管理

初步诊断之后的评估

为了在Ehlers-Danlos综合征（EDS），脊柱后凸畸形型个体中确认疾病的程度和需要（needs ），推荐进行下列评估：

  • 肌肉与骨骼
    • 脊柱后凸畸形的评估。考虑到进行性脊柱后凸畸形，推荐对脊柱进行的照相和X射线的影像学评估。
    • 物理治疗法评估，为增强大肌肉群及预防反复肩部脱位的后续治疗制定方案。
  • 心血管。在诊断时或每5年，通过超声心动图来测量主动脉根部大小，并评估心脏瓣膜的状态。
  • 眼科。Ophthalmologic. 在诊断时对近视、散光及可能的视网膜脱离进行正式的眼科评估
  • 医学遗传学咨询

临床表现的治疗

肌肉与骨骼

  • 对于脊柱后凸畸形的恰当管理方法是转诊给整形外科医生。
  • 对于脊柱后凸畸形型EDS患者来说，矫形手术并不是禁忌，如果必要的话可以实施。
  • 可能需要矫形支具来支撑不稳定的关节。
  • 推荐对年纪大的儿童、青少年和成人进行物理治疗法，来增强大肌肉群，特别是肩胛带的大肌肉群，并预防反复肩部脱位。推荐游泳。
  • 由于皮肤脆弱，在膝盖、小腿和肘部覆盖护垫对于预防撕裂伤是很有用的，特别是在儿童中。总是建议在剧烈运动中使用头盔。

心血管

  • 密切关注和控制血压可以降低动脉破裂的风险。
  • 血管外科手术是充满危险的。尽管实际上并不存在对脊柱后凸畸形型EDSV患者进行手术的记载，对于血管型EDS的手术并发症的综述也是相关的。
  • 具有主动脉扩张的个体可能需要采用β-受体阻滞剂来防止其进一步扩张。

眼科

  • 近视和/或散光可以通过框架眼镜或隐性眼镜进行纠正。
  • 在一例视网膜即将脱离的病例中提出了对视网膜进行激光手术。

防止继发性并发症

出现二尖瓣脱垂的个体应该遵照标准美国心脏协会的指南，使用抗菌药的预防治疗。

疾病监测

下列方法是恰当的：

  • 常规眼科检查，来管理近视，并早期发现青光眼或视网膜脱离
  • 腹股沟疝的常规检查，必要的话转诊至外科
  • 密切监控血压
  • 针对脊柱后凸畸形的管理，需要整形外科医生的定期随访
  • 即使最初的超声心动图正常，也要每五年就进行一次超声心动图检测

女性应该意识到与怀孕相关的并发症（怀孕管理）。

需要避免的情况

对于有明显关节伸展过度的儿童，应该避免可能影响关节的运动，比如体操或长跑。

评估高危亲属

关于遗传咨询中鉴定高危亲属的相关问题，详见遗传咨询。

怀孕管理

患病的怀孕妇女，其自发性流产，胎膜早破和动脉破裂的风险增加 []。两名女性共怀孕了7次，包括3次流产和4名健康的儿童，其中3名是足月顺产，一名于孕期24周时早产；母亲未出现孕期并发症[Steinmann, 未发表的]。生产过程应该在医疗中心进行。

还处于研究阶段的治疗方案

搜索ClinicalTrials.gov 来获取各种疾病的临床实验信息。注意：这种疾病可能还没有临床试验。

其他

抗坏血酸治疗被提出可以作为一种治疗，但是其有效性尚未通过生物化学的验证。

遗传咨询

遗传咨询是给个体和家庭提供关于遗传性疾病的性质、遗传方式和影响的信息的过程，来帮助他们做出做出了解医疗决策并做出个人决定。下面的小节主要介 绍的是遗传风险评估，通过家族史和遗传筛查来阐明家庭成员的遗传状态。这部分并不涉及个体可能需要面对或转去遗传专家处进行咨询的所有的个人、文化或者宗 教问题。 —ED.

遗传模式

Ehlers-Danlos综合征（EDS），脊柱后凸畸形型的遗传方式为。

家族成员的风险

的父母
  • 儿童的父母是（obligate heterozygotes），因此携带 PLOD1致病突变的一个拷贝。
  • 杂合子是无症状的。

的亲属。 理论上讲，脊柱后凸畸形型EDS先证者的每位亲属都有25%的概率 ，50%的概率是无症状 ，25%的概率是不携带致病突变的健康个体。

的后代。个体的后代是。

其他家庭成员。一个的亲属有50%的风险也是杂合子。

携带者的检测

生化遗传检测。虽然携带者倾向于有轻微升高的尿液 Dpyr/Pyr 比值[]，但是的状态无法通过生化检测或酶活性测定来准确判断。

分子遗传检测。只要鉴定出家族中的致病突变，就可能在家族成员中进行检测高危携带者的检测。

相关的遗传咨询问题

家庭计划

  • 确定遗传风险，明确状态及讨论可以进行的产前检测的最好时机是怀孕之前。
  • 为，携带者或高危携带者的青壮年提供（包括讨论后代的潜在风险及再生育的选择）是适合的。

DNA标本库是将DNA储存起来（通常是从白细胞中提取出来的）以备将来使用。因为很可能未来的检测方法及我们对基因、等位基因变异和疾病的理解都会得到提高和改善，应该考虑将个体的DNA储存起来。

产前检测

分子遗传检测。为风险增加的孕妇进行产前诊断，通常可以在妊娠期约15-18周进行羊膜穿刺术或在约12周时进行绒毛膜绒毛取样（CVS）而取得胎儿细胞，并通过分析从中提取出的DNA来实现[, ]。

注意：孕周是以月经期周数来表示的，要么是从最后一次正常月经期的第一天来计算，或者通过超声检测来计算。

植入前遗传学诊断 (PGD) 对于已经鉴定出致病突变的某些家庭来说可能是一种选择。

资源

为了患病个体及其家庭的利益，GeneReviews的工作人员选择了下列疾病特异性和/或保护组织和/或登记备案系统。GeneReviews对于其他组织提供的任何信息都不承担责任。对于选择标准的相关信息，请点击这里。

  • Ehlers Danlos综合征法国协会
    34 rue Léon Joulin
    Turns 37 000
    France
    Email: contact@afsed.com
  • Ehlers-Danlos国家基金
    1760 Old Meadow Road
    Suite 500
    McLean VA 22102
    Phone: 703-506-2892
    Email: ednfstaff@ednf.org
  • Ehlers-Danlos互助小组
    PO Box 337
    Aldershot Surrey GU12 6WZ
    United Kingdom
    Phone: 01252 690940
    Email: director@ehlers-danlos.org
  • Ehlers-Danlos综合征网络C.A.R.E.S.基金
    PO Box 66
    Muskego WI 53150
    Phone: 262-514-2851
    Email: EDSLynnCARES@gmail.com
  • 国家医学遗传学图书馆参考文献主页
  • Medline Plus
  • 遗传性胸主动脉瘤和心血管疾病的国家登记处 (GenTAC)
    Phone: 800-334-8571 ext 24640
    Email: gentac-registry@rti.org

分子遗传学

分子遗传学和OMIM数据库表格中的信息可能与GeneReview其他地方有差别：表格可能包含更新的信息 —ED.

表A.

Ehlers-Danlos综合征，脊柱后凸畸形型: 基因和数据库

基因染色体基因座蛋白位点特异性HGMD
PLOD11p36​.22 前胶原赖氨酸，2-酮戊二酸-5-加双氧酶1PLOD1 @ LOVDPLOD1

数据编辑自下列标准参考文献：基因来着HGNC；染色体基因座，基因座名称，关键区域，互补群来自OMIM；蛋白来自UniProt。提供链接的数据库简介（基因座特异性，HGMD），请点击这里。

表B.

OMIM中收录的Ehlers-Danlos综合征，脊柱后凸畸形型(查看OMIM中的全部信息)

153454前胶原赖氨酸, 2-酮戊二酸-5-加双氧酶; PLOD1
225400EHLERS-DANLOS综合征，VI型; EDS6

基因结构。PLOD1基因大约40 kb，包括19个外显子，其中第一个内含子异常巨大，有12.5 kb。内含子具有高度同源性，因此在内部产生了很多潜在的位点。PLOD1中已经鉴定出了五个多态性位点。分别位于的318C>T，319G>A，382G>T，1230C>T和1656A>C，及非编码区的2349G>A（编码基于GenBank收录号M98252.1）。基因和蛋白信息的详细汇总信息，请见基因表A。

致病性等位基因变异。PLOD1基因中已经有超过20个不同的突变被报道可能与脊柱后凸畸形型EDS相关[, , ]。这些致病变异分布在的各个部位。

  • 最常见的是一个8.9-kb的包含7个外显子的（外显子10到16）,是通过内含子9和16中的相同 44-bp Alu序列之间的同源事件产生的[]。该重复在53个家系中的 脊柱后凸畸形型EDS先证者中的为18.3%[]。基因内的缺失也有报道（见 表 1）。
  • PLOD1中的第二个常见突变发生在14号中，最终导致511密码子变为酪氨酸，产生了链终止（p.Tyr511Ter）。该突变在脊柱后凸畸形型EDS先证者中的为10%。

两个突变通过单体型分析连接到同一祖先[]。

表2.

在这篇GeneReview中讨论的PLOD1致病性变异

DNA核苷酸改变蛋白质氨基酸改变参考序列
c.1533C>Gp.Tyr511TerNM_000302​.3
NP_000293​.2

关于变异分类的注释：表格中列出的变异是由作者提供的。GeneReviews的工作人员没有单独验证过这些变异的分类。


关于命名的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异协会的标准命名规范（www​.hgvs.org ）。参见 快速参考 中提供的命名规则说明。

正常的。PLOD1 编码一个727个氨基酸的多肽，包括一个18个氨基酸残基的信号肽。赖氨酰羟化酶 1以一个分子量约为80-85 kd的相同亚基二聚体的形式存在，依赖于糖基化的状态。该酶需要Fe2+，α-酮戊二酸，O2和抗坏血酸作为辅酶因子。C末端在不同物种之间的保守性很好，被认为包含该酶的活性部位[]。

异常的。使用重组的LH1多克隆抗体进行Western blot分析显示（与EDS VIB型相对比）两名脊柱后凸畸形型EDS患者中的 LH1水平降低 []。

参考文献

引用的文献

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Chapter Notes

Author History

Beat Steinmann, MD (2008-present)
Richard Wenstrup, MD; Cincinnati Children's Hospital Medical Center (1999-2008)
Heather N Yeowell, PhD (2005-present)

Revision History

  • 24 January 2013 (me) Comprehensive update posted live
  • 19 February 2008 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 12 July 2005 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 12 March 2003 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 2 February 2000 (me) Review posted to live Web site
  • 7 April 1999 (rw) Original submission