【初稿】 痉挛性截瘫4

Spastic Paraplegia 4

痉挛蛋白相关HSP
英文原文链接

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Author Information

翻译者：谢淑萍,罗芬,许雪青

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2020-08-14 11:56:11.

摘要

临床特征.

痉挛性截瘫4（SPG4；亦被称为痉挛蛋白相关HSP）以隐匿的进行性双下肢痉挛为特征。超过百分之五十的受累患者会出现下肢无力和脚踝振动感觉受损。约三分之一患者可有括约肌障碍。绝大多数会在成年早期隐匿发病，然而症状可能早在1岁甚至到76岁才会出现。家族性变异是极有可能的。

诊断/检测.

SPAST-相关HSP先证者的确诊是基于典型的临床症状、分子遗传学检测SPAST以及导致痉挛性截瘫SPG4致病性变异的基因。根据检测方法的不同，分子遗传学检测可检测出80%-100%的致病性变异。

 

管理.

临床症状处理：解痉药用于下肢痉挛；抗胆碱能解痉药可缓解尿急症状；常规物理疗法可伸展痉挛肌肉预防挛缩；重度痉挛状态下口服药物无效时可使用肉毒素和鞘内注射巴氯芬；为了治疗括约肌障碍，需进行尿动力学评估。

 

监护：每半年评估一次，调整物理疗法和用药。

 

遗传咨询.

SPAST-相关HSP是一种低外显率的常染色体显性遗传病。大部分被诊断为SPAST-相关HSP患者父母的一方都是受累的。新发的致病性变异导致疾病的比例还不清楚。SPAST-相关HSP患者的每一个小孩都有50%的机会遗传到致病性变异。高危孕妇的产前诊断在技术层面是可行的，但很少进行。因为外显率不完全和基因表达量不同，所以产前诊断结果不能预测胎儿时候会发展为SPG4，如果是这样的话，发病年龄、临床进程和残疾程度又会怎样？

 

Diagnosis

临床诊断

痉挛性截瘫4（SPG4，又称SPAST-相关HSP）的诊断标准如下：

  1. 典型的临床症状：影响步态的隐匿性进行性双下肢僵硬，无或伴有中度精止状态痉挛以及中度躯干无力，常伴随尿急症状。
  2. 神经检查证实皮质脊髓束受损影响双下肢功能（痉挛无力，反射亢进，足底伸肌反应），常伴有中度脚踝振动感觉受损。
  3. 家族史符合，或排除明确痉挛性截瘫的病因（如家族中只有一名患者）。
  4. SPAST的或可确诊的SPAST

注意：未检测到或不能排除此病。

备注：尽管可能性很低，但是其他症状（复杂型痉挛性截瘫，HSP）不能排除SPAST-相关HSP。

 

头颅和脊髓核磁共振成像（MRI）在鉴别脑-脊髓结点、颈部和腰部脊髓的异常情况，将在下面鉴别诊断部分详细讨论 Differential Diagnosis.

大部分MRI研究不能直接证明SPAST-相关HSP，但是重度小脑蚓部萎缩和（或）胼胝体变薄偶有报道[Nielsen et al 2004, Orlacchio et al 2004b]. 与其他型HSP相比，,痉挛性截瘫HSP被证实会出现在脊髓萎缩，但现有SPG4报道 [Hedera et al 2005]. 有两例无共济失调患者被报道有小脑萎缩 [Orlacchio et al 2004b] 其中一个家庭出现先天性蛛网膜囊肿 [Orlacchio et al 2004a]. 有报道脑白质微小病变 [Duning et al 2010] 可用疾病生物标记验证，但结果还需进一步研究证实。

肌电图学检查（EMG）和神经传导速度图谱（NCV）可用于排除周围神经系统增加误诊可能性的影响。

 

其他

  • 脊髓诱发电位最终可能显示中枢性传导时间延迟[Nielsen et al 2001]。
  • 成对经颅磁刺激是否能帮助确诊SPG4还值得商榷[Nielsen et al 2001]。
  • SPG4的运动和体觉神经诱发电位会受到显著影响[Sartucci et al 2007]。研究人员建议这些发现可以作为痉挛的标记还有待确定。
  • 局部大脑血流量减少也可能是SPAST-相关HSP[Scheuer et al 2005]。
  • 在一项包含8名SPG4患者的研究中，质子磁共振波谱显示认知能力受损有重大相关性[Erichsen et al 2009b]。

分子遗传学检测
 

SPAST基因：编码痉挛蛋白，是已知引起痉挛性截瘫SPG4分型致病性变异的基因。

                            
 

临床检测

表1  
 

SPG4分子遗传检测总结

 

基因 1检测方法等位基因突变检测 2检出率 3
SPAST序列分析 4序列变异75%-80% 5
缺失/重复分析 6、20%-25% 7
  1. 见染色体定位和蛋白的表A基因数据库。
  2. 见分子遗传学查看等位基因变异相关信息。
  3. 序列分析检测的变异可以是；良性、可能良性、不确定意义、可能致病、致病。致病性变异可能包括小片段内含子缺失/插入、错义、无义和剪接位点变异；值得注意的是检测不了外显子或全基因组缺失/重复。序列分析解释，点击这里。
  1. 良性等位基因变异可影响表型（见基因型-表型统计和分子遗传学）。
  2. 基因组DNA编码区和侧翼内含子区的序列分析不能稳定检测到缺失/重复识别检测，包括多种可用的方法：定量PCR、长片段PCR、MLPA以及包含这基因或染色体片段的CMA。
  3. 外显子和多重外显子缺失重复可导致大约20%-25%的SPAST致病性变异[Beetz et al 2006, Depienne et al 2007b]。

检测策略

确诊先证者：可考虑SPAST分子遗传学检测

  1. 首先考虑SPAST序列分析。假设未发现致病性变异，那么则考虑SPAST缺失/重复分析。或者，序列分析和缺失/重复检测可以同时进行。SPAST的致病性变异或缺失/重复的检测可以确诊。
  2. 未检测到致病性变异或缺失不能完全排除。

注意：对于散发病例（如没有痉挛家族史的病患），一旦排除非遗传因素，应该考虑进行SPAST-相关HSP检测，因为大约10%散发病例是SPAST致病性变异引起的。

 

应优先对高风险无症状成年家族成员进行预测实验，以鉴别家族致病性变异。

 

应优先对高危孕妇进行产前诊断和植入前诊断（PGD），以鉴别家族致病性变异。

 

临床表现

临床描述. 

SPG4（SPAST-相关HSP）的主要临床特征是隐匿性进行性双下肢痉挛伴频繁反射活跃、踝痉挛和Babinski征阳性。SPAST-相关HSP患者下肢反射亢进，但是很少四肢痉挛。超过50%受累患者下肢靠近躯干部位无力，约三分之一有括约肌障碍。

绝大多数会在成年早期隐匿发病，然而症状可能早在1岁甚至到76岁才会出现。家族性变异是极有可能的。一小部分有SPAST致病性变异患者可能一生都无症状[Dürr et al 1996].

在很多国家SPG4是最常见的显性遗传痉挛性截瘫；报告所描述的主要症状和发现都与最初报道一致[Basri et al 2006, Crippa et al 2006, Ivanova et al 2006, Magariello et al 2006, McDermott et al 2006, Depienne et al 2007b, Erichsen et al 2007, Meijer et al 2007, Orlacchio et al 2008]。

疾病严重程度通常随疾病进程恶化，尽管一些患者一生依然是中度受累，已有相关报道[Matsuura et al 1997, Nance et al 1998, Nielsen et al 1998, Hentati et al 2000, Lindsey et al 2000, McMonagle et al 2000, Santorelli et al 2000, Higgins et al 2001, Mead et al 2001, Svenson et al 2001, Meijer et al 2002, Depienne et al 2007b]。

17%患者需要轮椅，而20%行走需要撑扶。>35岁发病患者的疾病进程比那些早发病人群要快得多。然而，Orlacchio et al [2005]调查一个有906delT变异的大家族时发现疾病进程和残疾程度有相关性。

其他发现。最常出现的额外特征是脚踝振动感觉下降但没有消失，大约是33%-59% [Fonknechten et al 2000, Lindsey et al 2000, Mead et al 2001, Tallaksen et al 2003, Orlacchio et al 2004b]。

可有弓形足和中度痉挛性构音障碍。

微小的认知能力受损也有记录[Byrne et al 1998, Heinzlef et al 1998, Webb & Hutchinson 1998, Reid et al 1999, Byrne et al 2000, McMonagle et al 2000, White et al 2000, Tallaksen et al 2003, Erichsen et al 2007, Ribaï et al 2008, Erichsen et al 2009b]，但是与疾病的相关性尚不清楚。认知障碍出现在疾病进程后期，且不会出现在所有家族性受累患者中。当神经心理学检查检测到时，受损较小，只局限在执行功能障碍，不会对日常生活造成明显影响。尚未发现与SPAST致病性变异类型有明确的关联。

癫痫，智力残疾和小脑共济失调少见：

  1. Nielsen et al [2004] 报道一个SPAST-相关HSP家庭，有多变的复杂表型包括：共济失调，构音障碍，单向抑郁，癫痫，和（或）认知损伤。
  2. Ribaï et al [2008] 报道了三例SPAST-相关HSP家庭出现智力残疾，广泛的社会依存性，和（或）单独的精神运动迟缓。

 

精神病也报道在几例受累患者中出现，很可能与SPAST致病性变异的存在无关 [Schulte et al 2003, Fukunaga et al 2007]。颅后窝畸形也有在两例不相关病例中报道，与SPAST致病性变异关系依旧不明确。

少数患者严重痴呆，其中一名患者神经病理学检查发现神经元缺失，海马体神经原纤维缠结和黑质路易氏小体[White et al 2000]。然而太少SPAST-相关HSP病人进行了神经病理学检查，无从得知皮质和髓质损伤分布规律的基因图谱[Tallaksen et al 2003]。

在爱尔兰人群中发现痉挛性截瘫患者包括SPG4有比预期更高的精神病发病率[McMonagle et al 2006]；然而这与SPG4联系并不明确。抑郁亦时常发生，发病率达41%，但与疾病严重程度无关[du Montcel et al 2008]。

只有三例患者被报道有下运动神经元症状和（或）延髓功能紊乱以及呼吸衰竭[Brugman et al 2005, Meyer et al 2005, McDermott et al 2006]。这些都是极罕见的。

不宁腿综合征未能明确诊断与痉挛性截瘫相关，也不知是否SPG4特有[Sperfeld et al 2007]。

膀胱障碍是受累患者最常出现的问题之一，依旧未调查过。一份49例膀胱功能失调的受累患者统计报告显示SPAST-相关HSP和其他型痉挛性截瘫没有显著性差异[Braschinsky et al 2010]。

10%荷兰SPG4患者报道有手震颤[de Bot et al 2010]。

 

基因型-表型关系. 

一个最广泛的研究将错义和截断变异比较发现没有明确基因型-表型关系[Fonknechten et al 2000]。

 

在有错义或截断变异的患者中，发病年龄和临床严重程度没有显著区别，尽管有meta-分析将有错义或截断变异的早发病患者和其他SPAST致病性变异患者进行比较 [Yip et al 2003]。

对于同一个遗传变异甚至是同一个家系，发病年龄和临床严重程度是高度不一致的。两个携带同一种变异的家庭成员也可以试一个单纯性下肢痉瘫，一个病情复杂。例如，Orlacchio et al [2004b]报道p.Asn386Ser变异表现型的多样性。家系内和家系间发病年龄范围和疾病进程都是非常大的。一些患者有智力残疾而另外一些头颅MRI异常，如胼胝体变薄或小脑萎缩[Orlacchio et al 2004b]。

Svenson et al [2004] 报道两例罕见非同义等位基因变异（核苷酸变异导致氨基酸改变）(c.131C>T [p.Ser44Leu] and c.134C>A [p.Pro45Gln])。既有一个SPAST致病性变异等位基因又有一个c.131C>T或c.134C>A变异等位基因的患者似乎发病较早，表明这些等位基因可改变痉挛性截瘫表现型。c.131C>T等位基因变异在对照人群中发病率是0.6%-2% [Svenson et al 2004, McDermott et al 2006, 个人会谈]。c.134C>A更为罕见。然而，发病年龄早并不仅限于那些同时拥有致病性变异和以上两个变异之一。痉挛性截瘫多变的表现型不能只用c.131C>T和c.134C>A解释。

 

有报道指出基因型和电生理学表现型存在明确关联[Bönsch et al 2003]。在一个应用经颅磁刺激的研究中，两个有不同SPAST致病性变异家系的患者运动系统出现不同程度的干扰包括运动诱发电位、中枢性传导时间和阈值[Bönsch et al 2003]。然而，这些结果应该要在更多的家系中得到验证。

 

外显率. 

外显率有年龄依赖性，尽管在年龄大的SPAST致病性变异患者外显率也不完全。45岁患者外显率估计是85%[Fonknechten et al 2000]。利用一些在巴黎确诊的SPAST致病性变异患者，27岁年龄段计算出来的外显率大概是50%，50岁的大概是82%[作者，个人观察]。年龄依赖性在一定程度上可解释发病年龄差异以及隐匿起病时确定发病年龄的困难。

 

如果考虑到椎体外系症状和痉挛步态，外显率更高：经过调查约6%有SPAST致病性变异个体完全无症状；约20%有异常症状却未意识到已经受累。

 

遗传早现. 

数个研究小组基于严重家系数据提出遗传早现（发病年龄早或后代严重程度加重）[Raskind et al 1997]。排除SPAST基因CAG重复扩大的影响指向几个家庭临床观测到的遗传早现其实是确认偏倚的结果这假说。偏倚包括发病年龄差异和父母痉挛步态调查到儿童早期椎体外系症状调查趋势。

 

命名. 

SPG4位点突变导致痉挛性截瘫的基因以前是以SPG4基因著称，现在称为SPAST基因。

 

流行. 

Skre [1974] 估计在挪威全部显性痉挛性截瘫的患病率12.4:100000。McMonagle et al [2002] 预计爱尔兰的是1.27:100000。大部分国家估计约2:100000-6:100000。

SPAST-相关HSP估计可以解释15%-40%单纯显性痉挛性截瘫[Meijer et al 2002]。许多欧洲国家美国、加拿大、日本以及中国的报道指出SPAST-相关HSP是最常见的常染色体显性HSP[Erichsen et al 2009a, Takiyama et al 2010, Fei et al 2011]。

 

地区患病率可能有差别：Meijer et al [2002]发现北美SPAST-相关HSP家系比欧洲家系报道的患病率要低[Fonknechten et al 2000]。

遗传相关的（等位基因）疾病   

除了在GeneReview讨论的与SPAST基因突变相关，没有其他表型。

 

鉴别诊断

见痉挛性截瘫概述查找不同诊断的综述。在确定诊断的常染色体显性痉挛性截瘫的情况下，其他单纯型常染色体显性痉挛性截瘫可以认为SPG3，SPG6， SPG8，SPG,10，SPG12，SPG13，SPG19，SPG31，SPG33和SPG37。

SPG4（SPAST-相关HSP）最常见的常染色体显性痉挛性截瘫，估计可以解释15%-40%单纯常染色体显性痉挛性截瘫[Meijer et al 2002, McDermott et al 2006, 个人会谈]。SPAST是最常见导致常染色体显性痉挛性截瘫（AD-HSP）的基因，是首要和最有意义的检测基因。

除了SPG31，SPG3310和SPG3A，SPG4和其他单纯型常染色体显性痉挛性截瘫没有明显差别。SPG31和SPG3310周围神经病变发生率更高[Goizet et al 2009, Goizet et al 2011]。SPG3A编码atlasin蛋白，是AD-HSP第二常见基因。Dürr et al [2004]显示SPG3A相关疾病是一种单纯型的HSP，比SPG4发病更早。SPG3A引起的振动感觉损伤和上肢反射亢进比SPG4少见，而且更少有括约肌障碍，更常见下肢肌肉萎缩和脊柱侧凸[Dürr et al 2004]。因此，较早发病的单纯型HSP应优先考虑SPG3A再考虑SPG4.

因为某些非遗传因素引起痉挛比SPG4更常见，所以散发病例（家族中单独受累痉挛个体）需要考虑所有可能引起下肢痉挛的因素。

 

管理

评估后初次诊断. 

为已确诊为痉挛性截瘫4型（SPG4）的患者明确疾病进程，推荐以下评估方法：

  1. 建议括约肌障碍患者进行神经泌尿道检查。
  2. 是否应该进行神经心理学检查来评估经常报道的SPG4患者认知损伤仍然是未知的。目前，尚未有一致的可应用的检查类型，时间和目的。考虑到认知损伤是经常阴性或者只能由神经泌尿道检查发现，应该注意SPG4患者的负担，也可仅推荐更深一步的检查当患者提出要求时。
  3. 如果有疼痛和（或）下肢水肿情况，可用电生理学调查去评估相关的神经病变。神经病变（不是SPG4本身特征）可能会因为其他原因而出现在SPG4患者身上，应该进行研究和适当治疗。由于痉挛性截瘫潜伏性，如果未进行常规检查，神经病变可能未能确诊。
  4. 如果出现不寻常的症状或疼痛，应该考虑脊髓MRI检查，以排除任何额外的退化性紊乱。
  5. 批准相关多冻腿综合征（RLS）病人进行全面检查[Sperfeld et al 2007]。
  6. 规范临床遗传咨询。

 

临床表现治疗. 

由多学科康复小组负责康复，包括一个全科医师、神经科医师、临床遗传学家、理疗师、社工和心理学家。

 

对症治疗如下：

  1. 解痉药缓解下肢痉挛。
  2. 抗胆碱能药物缓解尿急症状。
  3. 常规物理疗法伸展痉挛肌肉。手工全方位拉伸（包括髋关节、膝盖、脚踝），加以热量训练。

 

重度痉挛状态下口服药物无效时可使用肉毒素和鞘内注射巴氯芬。一个肉毒素注射的非盲研究表明，经六个月治疗后痉挛性截瘫患者走路速度有所提高[Rousseaux et al 2007]。

所有受尿急症状或其他问题困扰的受累患者应该尽早进行尿动力学评估，如排泄困难，尿潴留和（或）经常性尿路感染患者。应该检测这些症状，并按照个人需要和疾病演化过程进行治疗。目前，没有一致认可的括约肌障碍治疗方法，因此只能对症治疗[Braschinsky et al 2010].。

 

并发症预防. 

括约肌障碍的随访对预防膀胱功能障碍具有非常重要的意义。

 

早期常规的物理治疗可以在一定程度上预防挛缩。加强的早期物理治疗可以延缓与痉挛有关症状的发展，以及延后坐轮椅的时间[作者，个人观察]。在儿童整形外科治疗过程中，注射肉毒素有助于患者活动能力。然而，需要更多系统研究来证实这些观测结果。

 

监控. 

每半年进行一次专业门诊病人评估，调整物理疗法和用药。

 

家族风险评估. 

高危人群为遗传咨询做检查事项见 “遗传咨询”章节

 

处于研究阶段的治疗方案. 

可搜索 ClinicalTrials.gov访问多种多样的临床研究相关信息。备注：里面可能没有该疾病的临床试验。

 

其他. 

一个使用加巴喷丁的双盲交叉实验显示SPG4患者痉挛状况没有得到改善[Scheuer et al 2007]。

 

 

遗传咨询

遗传咨询是一个为个人和家庭提供关于自然、遗传以及遗传缺陷意义相关信息，比便于他们做出符合医学意义的个人决定的过程。后续部分利用家族史、遗传风险评估和遗传学检测

阐明家庭成员的基因情况。这一部分不意味着要去处理患者可能要面对的任何个人、人文的或者伦理问题，更不是代替一个遗传专家会诊。--ED

 

遗传模式

痉挛性截瘫4（SPAST-相关HSP）是一种常染色体显性遗传病。

 

家庭成员的风险

1、先证者父母

  1. 被诊断为SPG4的患者父母通常携带有SPAST致病性变异并有临床症状。然而，携带有SPAST致病性突变的父母也可以是无症状携带者。
  2. SPG4先证者极少因为新发的致病性变异而出现功能失调。
  3. 推荐有明显新发致病性变异先证者父母尽孝以下检测：
    • 诊断痉挛的神经检查
    • 如家族成员有SPAST致病性突变建议进行分子遗传学检测

 

注意：尽管绝大部分SPG4患者父母一方也是受累的，由于无法发现家族成员身体机能失调，父母在出现症状前去世，发病时间晚，或不完全外显率等种种原因，患者也可以没有家族史。

2、先证者兄弟姐妹

  1. 其风险取决于先证者父母的基因型。
  2. 如果父母一方受累，或有致病性变异，其携带该变异的几率是50%。
  3. 如果父母均不受累，也没有携带先证者的致病性变异，其受累风险较小。如果不能在父母或先证者任意一方检测出SPAST致病性变异，则应考虑父母有可能是种系嵌合体。尽管种系嵌合体没有被报道过，但也是有可能的。

 

3、先证者后代

每一个SPG4患者的后代都有50%几率遗传到该致病性变异。

 

4、其他先证者亲戚

其他家族成员风险取决于先证者父母的基因型；如果父母一方受累或其他家庭成员有SPAST致病性变异，这些成员都有风险。

 

相关遗传咨询事项

有一个明显的新发致病性变异家系的注意事项：当先证者和父母没有致病性变异或临床功能失调证据的常染色体显性遗传模式，那么先证者很有可能有新发的致病性变异。然而，要考虑到可能的非医学解释，包括非亲生父亲或母亲（如辅助生殖），或秘密收养。

 

高风险的无症状成人检测：SPG4高危的无症状成人检查可应用上述“分子遗传检测”的技术。这些检测并不能预测发病年龄，严重程度，症状类型，或无症状个体的转归。另外，没有针对携带SPAST致病性变异成人的预防或延后症状发生的干预措施。当检测SPG4的个体时，应检测首先检测受累的家庭成员以确诊和鉴别特定变异。

 

不存在疾病确切的基本症状的致病性变异检测成为预测性实验。部分高危无症状成人家庭成员可能在寻找检测手段来制定个人生育、资金和人生规划。其他也有不同动机，最简单的就是“想知道”。高危的无症状成人检查通常包括了解述求的检测前面谈，个人对SPG4的了解程度，实验结果的影响，以及评估其神经病理学情况。进行这些检测方法前应该告知他们可能会遭遇关于健康、生活、残疾、保险覆盖范围、工作教育歧视、家庭社会关系转变等种种问题。其他考虑事项就是其他家庭成员风险状况的含义。应先获得知情同意并保密。应该安排阳性结果的个人长期随访评估。

 

幼年时期高危个体检测：一致认为，有成年型失调高风险的未满18岁个人没有症状时不应该进行检测。检测无症状儿童主要的反对意见是，这让他们无法选择了解或不去了解情况，而且提高了家庭成员间或其他社会环境的辱骂可能性，并可能导致严重的教育和工作问题。另外，没有有效的预防性治疗。

 

未满18岁有症状个体通常可得益于确定的特异性诊断。全国遗传咨询协会的财务状况表中未成年人的成年发病型遗传检测，美国儿科学会以及美国医学遗传学和基因组学学会的政策声明表示：遗传检测和儿童筛查的伦理和政策事项如下：

 

计划生育

  1. 测定遗传风险和讨论产前检测可行性的最佳时间是生育前。
  2. 适当为年轻的受累人群和高风险人群提供遗传咨询，包括讨论后代和再生育的潜在风险。

 

DNA标本库

储存以后可能使用的DNA（尤其是从白细胞中提取的）。在未来检测方法会大大改进、我们对基因、等位基因变异和疾病亦会有更深入的了解，所以有必要将受累病人DNA存入标本库中。

 

植入前遗传诊断和产前诊断

一旦确认受累家庭成员有致病性变异，高危孕妇可选择植入前遗传诊断和产前诊断。因为不外墙外显率和多种表达方式，产前检测结果不能预测个人是否会发展为SPG4，如果是，发病年龄、临床进程和残疾程度又会是怎样。

 

典型成年型疾病的产前检测结果是非常罕见的。医学专家之间观点也可能有分歧，家庭成员对产前检测观点亦是如此，尤其为终止妊娠而检测的情况下。虽然绝大多数中心会考虑产前检测是父母的选择，讨论这些问题也是合适的。

Resources

GeneReviews staff has selected the following disease-specific and/orumbrella support organizations and/or registries for the benefit of individualswith this disorder and their families. GeneReviews is not responsible for theinformation provided by other organizations. For information on selectioncriteria, click here.

  • Spastic Paraplegia Foundation, Inc.
    7700 Leesburg Pike
    Ste 123
    Falls Church VA 22043
    Phone: 877-773-4483 (toll-free)
    Email: information@sp-foundation.org
  • National Ataxia Foundation
    2600 Fernbrook Lane
    Suite 119
    Minneapolis MN 55447
    Phone: 763-553-0020
    Email: naf@ataxia.org
  • Norsk forening for Arvelig-Spastisk Paraparese / Ataksi (NASPA)
    The Norwegian association for individuals with hereditary spastic paraplegia and ataxia
    PO Box 9217
    Oslo 0134
    Norway
    Phone: 24 10 24 00
    Fax: 24 10 24 99
    Email: naspa@nhf.no

分子遗传学

分子遗传学和OMIM表格数据可能与GeneReview有所不同：表格可能包含更多新数据。 -ED
 

表格A
 

痉挛性截瘫4：基因和数据库

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基因染色体位点蛋白质基因座专一数据库HGMD临床风险
SPAST2p22-.3Spastinalsod/SPAST genetic mutations
ALS mutation database (SPAST)
HSP mutation database (SPAST)
SPAST database		SPASTSPAST

数据是以下标准参考文献编译：基因来自基因命名委员会；染色体位点来自OMIM；蛋白来自UniProt数据库。详情请点击这里，见数据库描述（位点特异性、人类基因突变数据库、临床风险值）。

 

表格B
 

痉挛性截瘫4型OMIM词条（查看所有）

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182601SPASTIC PARAPLEGIA 4, AUTOSOMAL DOMINANT; SPG4
604277SPASTIN; SPAST

良性等位基因：编码区包含非常少良性变异。

  1. 在约1.5%-2%北欧人群中发现一个位于外显子6的同义突变多样性（c.879G>A）
  2. 只报道过在一名受累患者的配偶样本中发现一次非同义突变（c.1292G>A；p.Arg431Gln）[Meijer et al 2002]。该变异情况暂不清楚。
  3. Svenson et al [2004] 报道在管控人群中发现两个罕见无症状等位基因变异（c.131C>T和c.131 C >A），其发病率分别是0.6%和0.2%。SPAST基因：c.131T和c.131A杂合等位基因与两个患病家系无关，亦与另一个家系的杂合致病性变异无关。理论上，编码44号残基丝氨酸c.131 C 可被脯氨酸定向丝氨酸/苏氨酸周期蛋白依赖性激酶（CdK）磷酸化。其中一个已备案的SPAST致病性变异等位基因和另一个c.131T或c.131A等位基因变异的个体似乎会很早发病，表明这些等位基因可以修改痉挛性截瘫的表型 [Svenson et al 2004]。（见基因型-表型关系） 

SPAST基因与外显子4多变包含物经历交替剪接。没有外显子4致病性变异报道，然而，这表明在成人神经系统里外显子4同种型缺乏是痉挛蛋白主要的功能型。这变异副本在NM_199436.1。（见表格A ）

表格2
挑选的SPAST等位基因变异

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突变分类DNA核苷酸变化
(Alias 1)		蛋白变化参考序列
良性c.131C>T
(C256T)		p.Ser44Leu 2NM_014946-.3
NP_055761-.2
c.134C>A
(C259A)		p.Pro45Gln 2
c.879G>A
(1004G>A)		p.Pro293Pro
致病性c.334G>Ap.Glu112Lys
c.1157A>Gp.Asn386Ser

不同分类备注：表格中在列的变异是由作者提供。GeneReview职工没有独立查证变异分类、

 

命名法备注：GeneReview按人类基因组变异学会(varnomen​.hgvs.org)标准命名规则进行。点击快速参考查看命名法。

 

  1. 变异名称不符合现行命名规则。
  2. 罕见等位基因可能修改痉挛性截瘫表型

 

致病性等位基因

  1. 全部DNA改变包括：错义突变、无义突变、剪切位点变异、小片段缺失插入，以及罕见大片段缺失。周期性变异的SPAST基因是例外。
  2. 单核苷酸变异包括无义突变（~10%），剪切位点变异（~26%），小片段缺失（~26%），导致移码突变的小片段插入（~11%），以及错义突变（~31%）。除错义突变之外，绝大多数致病性单核苷酸变异导致终止密码子提前（PTC）。除了位于外显子17的截断性变异，相应的mRNA 很可能被验证和由无义介导的mRNA降解（NMD）。
  3. 排除仅有的罕见情况，错义突变位于AAA盒。（见正常的基因产物）

 

正常的基因产物：SPAST基因编码616个氨基酸序列蛋白，是公认的AAA蛋白家族（不同细胞活动的ATP酶，称为痉挛蛋白）核苷酸序列成分。SPAST基因在成人和胎儿组织中大量表达，表明胎儿脑部轻度高表达。SPAST基因与外显子4多变包含物(NM_199436.1)经历交替剪接。没有外显子4致病性变异报道，然而，这表明在成人神经系统里外显子4同种型缺乏是痉挛蛋白主要的功能型。

 

由SPG7（突变导致SPG7，常染色体隐形遗传，痉挛性截瘫其中一种）编码的Parplegin蛋白，也是AAA蛋白家族(见Hereditary Spastic Paraplegia Overview)。这些蛋白质与AAA基序外部较少有同源序列，痉挛蛋白、Parplegin和其他相关金属蛋白酶属于另一个AAA分类。该分类包含剑蛋白和微管切割蛋白。这个AAA痉挛蛋白功能位点位于342号和599号氨基酸序列的C羧基端。

 

死后人大脑的免疫组化研究显示痉挛蛋白在中枢神经系统神经元内广泛存在，包括皮质层和纹状体[Wharton et al 2003。脊髓长神经束末梢退化与小胶质细胞反应有关。运动系统细胞骨架改变和运动系统蛋白异常与观测结果一致。

 

痉挛蛋白的亚细胞定位是双重的。在细胞株的胞质或核周围区域发现过表达的标准长度痉挛蛋白[Errico et al 2002, McDermott et al 2003]，内源性蛋白至少部分分布在HeLa细胞和老鼠运动神经元细胞内，证实了死后人大脑痉挛蛋白同时在细胞质和细胞核内表达。在运动皮质层的椎体细胞和永生的运动神经元细胞内，痉挛蛋白局限在突触末端和生长锥[Wharton et al 2003]。同源果蝇属也有痉挛蛋白突触定位[Sherwood et al 2004, Trotta et al 2004]. Claudiani et al [2005]。Claudiani et al [2005] 阐述了68和60kb两种痉挛蛋白亚型分别通过使用两种不同的转录起始位点从SPAST基因mRNA合成。 60kb亚型是主要的细胞核反之，68kb标准长度亚型绝大部分在细胞质内，其包含了两种细胞核输出信号以便有效地输出到细胞质中[Claudiani et al 2005]。选择性的外显子4剪接作用现状让现状更加复杂，导致未成年人外显子4长片段和短片段缺失两型的出现[Svenson et al 2001, Sanderson et al 2006]。目前没有外显子4致病性变异报道，表明外显子4缺失同种型是大脑痉挛蛋白主要功能型。然而，有争议的实验数据存在关于大脑和脊髓内更丰富的同种型[Claudiani et al 2005, Solowska et al 2008]；有必要进行进一步研究以确定哪个同种型是与该疾病紊乱相关。

痉挛蛋白在微管动力学中起重要作用。过度表达的痉挛蛋白促进细胞模型内的微管分解[Errico et al 2002]，表明痉挛蛋白充当微管切割蛋白如剑蛋白和同亚科的AAA蛋白（有助于细胞有丝分裂和减数分裂微管长度和动力学管理）。此外，Ciccarelli et al [2003]发现了一段在痉挛蛋白N端的约80个的氨基酸序列，命名为MIT（微管相互作用和运输的功能位点）；这一区域还与亚米希人痉挛性截瘫（泰勒综合征）蛋白突变型共享。这个区域符合在几个蛋白出现的功能位点，与细胞核内运输模型有关[Ciccarelli et al 2003]。这些观测结果引出痉挛蛋白在细胞内部细胞器运输渠道和微管细胞骨架相互作用有重要意义。

已经开展重现单倍剂量不足的应对方法：果蝇属痉挛蛋白功能缺失，可由RNA干扰或基因敲除完成，调整突触末端微管动力学来影响神经肌肉突触形态和功能[Sherwood et al 2004, Trotta et al 2004]。最近，有报道指出小鼠痉挛蛋白被删除可导致渐进的中枢神经系统局限性轴索变性，可出现后期中度运动缺陷[Tarrade et al 2006]。这个退化过程可在杂合小鼠中观测到一点点，但在纯合型小鼠出现增多，这一过程特征是病灶轴索肿胀和细胞器和细胞骨架成份异常积累。突变的皮质神经元可发展为神经突肿胀，与细胞培养逆运输病灶性损伤有关。生长锥附近出现的这些缺陷存在于以微管的稳态和活跃态之间的过渡期为特征的区域，证实了痉挛蛋白缺陷对神经突和运输有重大影响[Tarrade et al 2006]。

AAA功能位点的SPAST致病性变异可导致微管的基本绑定，这一发现表明显性失活效应[Errico et al 2002]。McDermott et al [2003]还报道痉挛蛋白与微管异常作用引起细胞内细胞器分布规律改变，如线粒体或过氧化物酶体。微管依赖的细胞器运输损伤是长皮质脊髓轴突退化的原因，而长皮质脊髓轴突退化是痉挛性截瘫发病机制的基础[McDermott et al 2003]。然而，上述提到的结果可由突变的野生型痉挛融合蛋白超表达获得，绝大部分是用细胞系，但这个不是模仿受累患者椎体束神经元缺陷理想模型。与短片段同种型痉挛蛋白肽链相反，人工培养的神经元细胞长片段同种型痉挛蛋白肽链改变了正常轴突生长并一直快速轴突运输。这些结果与痉挛性截瘫基因激活原理一致[Solowska et al 2008]。然而，SPAST突变范围包括绝大部分致病性变异引起的终止密码子提前（PTC）和无意义介导mRNA衰退，争议更倾向于单倍剂量不足（也就是功能型痉挛蛋白降到临界水平以下导致发病）而不是显性失活效应[Patrono et al 2002, Schickel et al 2007]。这一假说进一步支持以下的观测结果：痉挛蛋白下调改变负向影响微管集合效率，痉挛蛋白消耗改变初期海马神经元发育，导致异常神经元形态、营养不良神经突和轴突生长缺陷[Riano et al 2009]。

 

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Chapter Notes

Revision History

  • 16 August 2012 (me) Comprehensive update posted live
  • 18 June 2009 (me) Comprehensive update posted live
  • 23 April 2007 (cd) Revision: deletion/duplication analysis clinically available
  • 10 August 2005 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 17 April 2003 (me) Review posted to live Web site
  • 25 September 2002 (ct) Original submission