概要
临床特征.
痣样基底细胞癌综合征 (NBCCS)特征常表现为二十岁左右多发的颌骨角膜细胞，和/或三十岁左右基底细胞癌（BCC）的发生。 大约60％的人具有可辨认的外观，如头顶畸形，粗糙的面部特征和面部粟粒。 大多数人有骨骼异常（例如双肋，楔形椎骨）。到20岁时，超过90％的受累的个体出现异位钙化，特别是镰部。心脏和卵巢纤维瘤分别发生在约2％和20％的个体中， 大约有5％NBCCS患儿患有成神经管细胞瘤（原始神经外胚层肿瘤[PNET]），通常为结缔组织增生性亚型。 SUFU致病性变异个体发生髓母细胞瘤的风险（33％）明显高于PTCH1致病性变异者（<2％）。 高峰发生在1至2岁。 NBCCS的预期寿命与平均水平没有显着差异。
管理.
症状治疗：最好由有经验的专家提供， 角膜囊肿通常需要手术切除， 早期治疗BCCs以确保彻底根除活跃的BCCs并保护正常组织防止毁容; sonic hedgehog蛋白抑制剂如vismodegib，可治疗严重的BCCs; 当卵巢纤维瘤需要手术治疗时，进行卵巢组织保存。主要表现的预防：
通过使用全保护的防晒霜以及用长袖，高领和帽子遮盖暴露的皮肤避免阳光直接照射。监测：
监测整个儿童时期的头围；生命的头几年每六个月进行发育评估和体格检查，因为髓母细胞瘤的风险增加; 在8岁以上的患者中，每12-18个月进行一次眼压图鉴别颌骨角膜囊肿; 至少每年检查皮肤。试剂／环境避免
: 放射治疗时考虑是否有其他治疗方法，特别是在儿童时期; 应该谨慎使用诊断性X射线; 直接的日光照射，过度的阳光照射会增加发生BCC的可能性。亲属风险评估
:由于需要监测NBCCS并发症（儿童髓母细胞瘤，成人下颌囊肿和BCCs）以及避免阳光照射的需要，因此需要对有风险的亲属（包括儿童）的遗传状态进行明确。
遗传咨询.
NBCCS以常染色体显性遗传方式遗传。 大约70％-80％的NBCCS患者有一位 受累的父母，约20％-30％的NBCCS患者为de novo致病性变异。 de novo致病性变异个体的后代遗传NBCCS的风险为50％。 如果PTCH1或SUFU致病变异体在受累的家庭成员中已被确定，则可以在怀孕时进行产前检测。
诊断
提示性表现
对于具有以下发现的个体，应怀疑痣样基底细胞癌综合征（NBCCS）：主要标准
- 年龄小于20岁的个体镰部板层状（片状）钙化或明确的钙化证据。 Falx钙化几乎总是存在，并且在20岁后在颅骨的前后（AP）x射线上可见（见关于射线照片的注释）。
- 下颌角膜囊肿。 组织学上的牙源性角化囊肿; 在曲面断层照相片上看到的是半透明区域
- 手掌/足底坑（两个或更多）; 特别适用于诊断，手脚在温水中浸泡10分钟时更为明显。 坑可能表现为白色“打孔”或粉红色“针刺”状病变。
多发性基底细胞癌（BCCs）（一生中> 5）或30岁以前发生BCC。在黑皮肤种族中BCC的风险降低以及生活在炎热的晴天气候下的白人的风险增加，特别是那些具有1型Celtic皮肤和红头发的人，尤其是具有常见MC1R变体(rs1805007)的个体，可以导致 NBCCS发生年龄的改变[Yasar et al 2015]。
- NBCCS的一级亲属
次要标准
- 儿童髓母细胞瘤（也称为原始神经外胚层肿瘤[PNET]）注：由美国专家组成的共识会议（与一位法国参与者）建议将髓母细胞瘤改为主要标准，并允许NBCCS的诊断除了主要标准外只有两个次要标准 [Bree et al 2011]。但担心的是，这将降低诊断标准的特异性，因为没有NBCCS而接受放疗的髓母细胞瘤个体可能发展多于一个BCC。 将髓母细胞瘤诊断局限于结节/结缔组织并且不允许将放疗后发生的BCCs作为主要标准，可以提高敏感性而不损失特异性。 这些变化尚未被采纳。
- 淋巴肠系膜或胸膜囊肿
- Macrocephaly（OFC> 97th百分位数）
- 唇裂/腭裂
- 在胸部x射线和/或脊柱x射线上观察到的脊椎/肋骨异常（见关于射线照片的注释）：双歧/斜排/额外肋骨; 双歧椎骨
- 前轴或后轴多指
- 卵巢/心脏纤维瘤
- 眼部异常（白内障，发育缺陷和视网膜上皮的色素变化）
关于射线照片的注释
- 为了验证NBCCS，AP和颅骨侧位X线片的临床诊断，通常需要进行正位片，胸部X线和脊柱X线。
- 临床医生应该避免在儿童时期使用X射线，如果诊断他们有、或者家庭中存在已知的致病性变异。
- 如果已经拍摄了X光片（即在考虑NBCCS的诊断之前），则优选获得并检查原始X光片而不是重复拍片，因为具有NBCCS的个体发病有X射线照射易感性。
- 即使存在分叉肋骨，双歧椎骨和镰部钙化，常常在影像学检查结果的正式报告中也没有提及，因为这些也可能是一般人群的正常变异。
- X-光片可能有助于提示或确认患有心脏纤维瘤，唇裂/腭裂，多指畸形或大头畸形的幼儿的诊断 [Debeer & Devriendt 2005, Veenstra-Knol et al 2005].
建立诊断
NBCCS的诊断由具有以下发现的先证者确定：
- 两个主要诊断标准和一个次要诊断标准或一个主要和三个次要诊断标准 [Evans et al 1993]。一系列相似的诊断标准是由 Kimonis et al [1997]提供。 没有研究能够评估哪些诊断标准组合代表了敏感性和特异性之间的最佳平衡。
分子检测方法可以包括单基因检测，使用 表型靶向检测和更全面的基因组的。单基因检测. 建议的顺序：1. PTCH12的序列分析, PTCH13的基因靶向删除/重复分析, SUFU4的序列分析, SUFU5的基因靶向删除/重复分析。 PTCH1的RNA分析注意：SUFU分子检测应首先考虑髓母细胞瘤家族且无颌骨角化病的患者[Smith et al 2014].。包括PTCH1，SUFU和其他感兴趣基因（见Differential Diagnosis）的表型靶向检测也可以考虑。注：多基因芯片检测的基因和敏感性因实验室和时间而异。有关多基因组芯片的更多信息，请点击here。如果连续单基因检测（和/或使用表型靶向检测）未能确认具有NBCCS特征的个体的诊断，则应考虑包括外显子组测序和基因组测定在内的更全面的基因组的测试。有关全面基因组测试的更多信息，请点击here。
表 1.
分子遗传学检测痣样基底细胞癌综合征
| 基因1 | 检测方法 | 采用这种方法检出的具有致病性变异的先证者比例2 |
|---|---|---|
| PTCH1 | 测序分析 3 | 50%-85% 4 |
| 基因-靶向 deletion/duplication analysis 5 | 6%-21% 6 | |
| RNA 分析 7 | See footnote 8 | |
| SUFU | 测序分析 3 | 5% 9 |
| 基因-靶向 deletion/duplication analysis 5 | ~1% 9 | |
| Unknown | NA | 15%-27% 10 |
见 Table A. Genes and Databases 的 染色体位点 和蛋白。
2.
见Molecular Genetics 在这个 基因的所有突变体。
3.
序列分析检测的变异包括良性，疑似良性、意义不确定、疑似致病、致病的突变类型。 致病突变可包括小的基因内缺失/插入和错义, nonsense,和剪接位点突变; 通常不检测外显子或全基因的大区段的缺失/重复。 有关序列分析结果解释需要考虑的问题，请点击here。
4.
测序分析外显子2-23的序列包括 内含子-外显子连接点，以及外显子1的一种剪接形式能在50％-85％具有典型NBCCS临床症状的个体中检测到致病性突变。 除了多个BCCs之外，没有其他症状的个人和家庭具有PTCH1致病性突变的可能性非常小致病性变异 [Klein et al 2005, Marsh et al 2005]。
5.
基因靶向deletion/duplication analysis 检测基因内缺失或重复。 可以使用的方法可以包括：quantitative PCR，长距离PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。
6.
在 38个NBCCS 患者中，8个具有大片段缺失的患者通过序列分析被确认 [Nagao et al 2011].
7.
8.
罕见的深度内含子的的变体，可能通过剪接改变导致蛋白质patched homolog 1的功能丧失 [Bholah et al 2014].
9.
10.
对PTCH1和SUFU进行测序和MLPA以及PTCH1的RNA测试后，171名NBCCS患者中有47名（27％）未发现致病性变异 [Smith et al 2014].
检测特征. 见 Clinical Utility Gene Card [Lo Muzio et al 2013] 了解检测的 敏感性和特异性信息。
临床特征
临床描述
超过100个在家族内和家族间可变的临床特征与痣基底细胞癌综合征（NBCCS）[Farndon 2004]相关。按照其常见的表现形式排列：
- 大头畸形. 大头畸形。 可能观察到的第一个特征是相对的大头畸形。 NBCCS婴儿的大部分因为头大需要剖腹产， 出生后，头部增长模式通常类似于脑积水，但需要治疗的脑积水情况并不常见。 头围增大为第97百分位数以上，直至10至18个月，然后保持正常百分位数。
- 其他 先天的 畸形, 大约5％会出现，包括唇腭裂（5％），多指畸形和严重的眼部异常。 眼部问题包括斜视、白内障、眼眶囊肿、小眼炎和视网膜上皮的色素变化[Black et al 2003, Ragge et al 2005]。
- 大动作延迟. 动作发育经常会有一些延迟， 大多数人的大约在五岁左右能追赶上来。 没有发布的心理延迟测量证据。
- 髓母细胞瘤. 大约有5％的NBCCS患儿有脑部恶性肿瘤，髓母细胞瘤（现在通常称为原始神经外胚层肿瘤[PNET]）[Cowan et al 1997].。 肿瘤倾向于具有结缔组织学结构[Amlashi et al 2003] 并具有良好的预后。 NBCCS中成神经管细胞瘤的发病率高峰约为一岁至两岁，而 散发性形式的发病平均为七岁 [Cowan et al 1997, Amlashi et al 2003]。最近，在三个具有经典NBCCS特征的家族中确定了SUFU的nonsense和错义突变和多外显子缺失; 每个家族中的一个个体患有髓母细胞瘤[Smith et al 2014]。 与SUFU相关的NBCCS与髓母细胞瘤的高风险相关，高达33％（3/9）并且有放射后高的脑膜瘤风险。 PTCH1相关NBCCS中成神经管细胞瘤的风险低于2％[Smith et al 2014]。
- 面部. 大约60％的PTCH1致病性变异患者具有可辨认的外观，伴有额面歪斜，粗糙的面部特征和面部粟粒。 SUFU致病变异人群的面部特征可能更为微妙。
- 骨骼特征. 先天性骨异常在出生时就存在，但临床上在新生儿中并不明显； 下斜的肩部； 大多数人在X光片上发现骨骼异常（例如双肋，楔形椎骨）； 多发性肋骨/椎骨异常导致严重的骨骼缺陷以及开放性脊柱裂可见报道，但并不常见。到20岁时，超过90％的个体出现异位钙化，特别是镰部 [Ratcliffe et al 1995, Kimonis et al 2004]。当存在时，蝶鞍钙化在颅骨的侧向X射线上可见。
- 下颌角膜囊肿. 大约90％的PTCH1相关NBCCS患者发生多发性下颌角膜囊肿。 它们可以在五岁时就发生，但是青少年时期是发生的高峰期。 下颌角膜囊肿通常为无痛肿胀。 未经处理，它们会导致严重的牙齿损坏和下颌骨骨折。 30岁以后很少发生下颌囊肿。
在与SUFU有关的NBCCS个体中尚未报道下颌囊肿 [Smith et al 2014]。NBCCS患者罕见的被称为成釉细胞瘤的角化囊瘤恶变至少有6次报道[Ponti et al 2012]。 - 基底细胞癌 (BCCs). 褐色/粉红色/橙色基底细胞痣可能发生在幼儿时期，并且可能处于静止状态而没有过度生长。 当切除时发现组织学表现为典型的BCC时，它可能是单发的NBCCS病例中的第一个意想不到的发现（即，没有NBCCS家族史的受累的个体），特别是儿童。 活动性BCCs可能从现有的基底细胞痣中发展而来，这种基底细胞痣可能很多；典型的BCCs也可能从几乎没有瑕疵的皮肤中出现；BCCs也可能结皮，出血和溃疡，或表现为局部感染。BCCs可以发生在儿童早期，但一般直到青少年或成年早期才出现。 随着年龄的增长，他们的发生率更高，但有10％的NBCCS患者从未发生过BCC。 1型皮肤的个体（白皮肤，可被晒红，但从未晒黑，例如凯尔特皮肤）以及紫外线照射过量的个体似乎特别倾向于发展大量的BCC。 临床上一些受累的个体似乎特别对放射线敏感，在放疗后放射线领域出现了新的BCCs。
- 其他皮肤表现. 包括眼睑中的睑板囊肿，皮脂囊肿和皮样囊肿。 皮肤标志（特别是在脖子上）通常具有BCCs的组织学外观，但表现不活跃。
- 其他肿瘤. 大约2％和20％的女性分别出现心脏和卵巢纤维瘤 [Evans et al 1993, Gorlin 2004]。 心脏纤维瘤通常在出生或不久后出现。 它们可能无症状或可能导致心律失常或阻塞心脏血流。 横纹肌瘤可能发生在心脏以及其他部位[Watson et al 2004]。卵巢纤维瘤伴有SUFU和PTCH1相关的NBCCS。 它们通常是在超声检查或剖腹产时偶然发现的。 它们可能会引起卵巢扭转，但不认为会影响生育力。 它们会变大并钙化; 然而，恶变并不常见。尽管报道了淋巴瘤 [Pereira et al 2011] 和脑膜瘤 [Kijima et al 2012]，但其他恶性肿瘤的风险并未明显增加。
- 发病率/死亡率. NBCCS的预期寿命与平均值没有显着差异 [Wilding et al 2012]。 主要问题在于治疗多发性皮肤肿瘤，以及治疗颌骨角膜囊肿的美容效果。 美容效果差可能导致社交困难，包括就业困难。
基因型-表型相关性
早期的报告没有发现基因型 - 表型相关性[Wicking et al 1997].。 特别是没有证据显示基因型影响BCCs发病年龄[Jones et al 2011].
外显率
虽然NBCCS表现出家族内和家族间的差异，但临床和分子检测的经验发现完全外显率是一致的[作者，个人观察]。 以前报道称基于连锁分析发现的PTCH1突变导致的髓母细胞瘤家族中外显率降低已被驳倒，因为该家族还有SUFU致病性变异时，[Smith et al 2014]。 [史密斯等人2014]。 SUFU致病变异体的外显率较难确定，但可能会降低。
流行病学
很少有关于NBCCS患病率的流行病学研究。 最常引用的患病率数字1：57,000，来自对英国西北部400万英国人口的研究[Evans et al 1991b]。 自该研究发表以来，随着对NBCCS的更多了解以及随之而来的更多诊断，导致该数字更接近1：30,827 [Evans et al 2010]。 真实数字甚至可能更高，因为具有较轻微特征的个体可能没有被识别。在澳大利亚的研究中，给出了最低的流行率为1：164,000 [Shanley et al 1994]。出生率最近已被证实高达1：18,976[Evans et al 2010]。
遗传相关（等位基因）疾病
Ming et al [2002] 报道了一个杂合的PTCH1错义致病性变异在100例无关先证者中有5例出现全前脑畸形 。 作者假设这一致病性错义变体会导致PTCH1对hedgehog信号传导途径的抑制活性增强，这与通路被激活的NBCCS中的机制不同，通常是由于PTCH1编码的蛋白质patched homolog 1单倍剂量不足导致。 Ribeiro et al [2006]报道了四种与全脑病相关的PTCH1致病性错义突变。
鉴别诊断
鉴别诊断取决于表现形式。巨头畸形
. 如果先证者是一头大头畸形合并其他出生缺陷的婴儿，则需要考虑包括Sotos综合征和Beckwith-Wiedemann综合征在内的过度生长综合征：
- Sotos syndrome具有典型的面部外观，智力障碍和过度生长（增加身高和头围）。 它与新生儿黄疸、脊柱侧弯、癫痫发作、斜视、传导性听力损失、先天的心脏异常、肾脏异常和行为问题有关。 骶尾部畸胎瘤和神经母细胞瘤的风险略有增加。 大约80％-90％的Sotos综合征患者具有明显的NSD1致病性变异.。 Sotos综合征以常染色体显性遗传方式遗传，超过95％的个体为de novo 致病变异。
- Beckwith-Wiedemann syndrome 是一种以巨大儿（巨大体型）、巨舌症、内脏增生、胚胎性肿瘤（例如肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤）、脐膨出、新生儿低血糖症、耳廓皱纹/凹陷、肾上腺皮质性巨细胞肿瘤和肾异常（例如髓质发育不良，肾钙质沉着症，髓质海绵肾和肾性肥大）为表现的疾病。 巨大畸形和巨大儿一般在出生时就有，但也可能出生后发作， 7至8岁左右的增长速度放缓。 单侧过度增生可能影响身体的部分区域或特定的器官和组织， 诊断主要依靠临床发现。 Beckwith-Wiedemann综合征与染色体11p15.5上印记的结构域中基因转录的异常调节有关。
- 孤立性脑积水 或巨脑畸形可通过临床检查，家族史和X光片来区分。
基底细胞癌(BCCs). 如果最初发现是多个BCCs，临床检查和X线片基本能够确定NBCCS的诊断。 其他具有相似皮肤结果的遗传性疾病包括以下内容：
- Rombo综合征是一种与Bazex综合征相似的显性遗传病，在一个单一家庭中报道(OMIM 180730)。 皮肤表现为虫蚀状皮肤萎缩，粟粒，稀毛症，毛发上皮瘤，BCCs和外周性紫绀性血管扩张。 一直到童年后期皮肤是正常的，BCCs在成年后发展。 出汗是正常的。
- 在没有其他特征的情况下，多基底细胞癌的常染色体显性遗传。
获得性多发BCCs的原因包括砷暴露。下颌角膜囊肿. 如果最初的表现是下颌角膜囊肿，临床检查和X射线片几乎总是能够确定NBCCS的诊断， 除了对孩子进行检查外，还建议对父母进行病史和检查。髓母细胞瘤
. 需要对伴有髓母细胞瘤的儿童进行NBCCS评估，特别是如果他们年龄小于3岁和/或具有结缔组织增生。 除了对孩子进行检查外，还建议对患儿进行病史和检查。患有结节性或促结缔组织性成神经管细胞瘤的儿童也需要评估SUFU中的胚系杂合的致病性变异 [Brugières et al 2012]. Brugières及其同事证实3/3个结节性髓母细胞瘤个体和4/20个神经管细胞瘤的个体是由于有SUFU种系杂合致病性突变，并具有NBCCS的一些特征。 此外，SUFU中的种系致病变异体 与大头畸形相关，在1/8个具有SUFU杂合种系致病性变体的患者中，在辐射后有发生来源于BCCs的成神经管细胞瘤[Brugières et al 2012].
9q22.3 microdeletion. 涉及PTCH1的大片段缺失与染色体9q22.3微缺失综合征相关。除了NBCCS的特征之外，该综合征的特征在于发育迟缓和/或智力障碍，额颅缝早闭，梗阻性脑积水，产前和产后巨大儿和癫痫发作 [Muller et al 2012].
管理
初步诊断后的评估
为了确定诊断为痣样基底细胞癌综合征（NBCCS）的个体的疾病和发展程度，建议进行以下评估：
- 头围的基线测量，最好在绘制好的连续图表上标绘。 快速增加百分比的证据应进一步调查以排除脑积水。
- 对具有临床意义的出生缺陷进行体格检查（例如口面裂痕，多指畸形）
- X射线评估肋骨和椎骨异常和镰状钙化X-rays to evaluate for rib and vertebral anomalies and falx calcification
- 眼科评估斜视，白内障，眼眶囊肿，小眼炎和视网膜上皮色素变化的证据
- 由熟悉NBCCS的牙医或正畸医生进行评估; 颌骨x射线（直方图）年龄≥8岁的个体评估颌骨角膜囊肿和其他异常
- 由熟悉NBCCS的皮肤科医生进行皮肤检查
- 超声检查卵巢以评估妊娠前的卵巢纤维瘤
- 超声心动图在生命的第一年评估心脏纤维瘤
- 临床遗传咨询
由于肠系膜和胸膜囊肿很少见，因此在没有症状的情况下评估是不必要的。
症状治疗
患者表型应该由这种疾病的专家（例如口腔外科医生，皮肤科医生，整形外科医生，儿科医生，临床遗传学家）来治疗。
- 角膜囊肿通常需要手术切除。
- BCCs的早期治疗对预防长期的美容问题至关重要，特别是在脸上。重点是确保彻底根除生长活跃的BCCs，并保护正常组织以防止毁容。除手术切除外还有其他一些可能的治疗方法，包括用于早期病变和光动力治疗的冷冻疗法和激光治疗。光动力疗法特别适用于超声下<2mm的薄弱病变 [Basset-Seguin et al 2014]。 使用莫氏显微手术进行手术治疗[Mohs et al 1980]似乎特别有效。
类维生素A（例如，阿维A酯）的全身治疗是可能的，但通常不能很好地耐受。T现在可以用sonic hedgehog抑制剂如vismodegib治疗严重BCC表现和/或晚期病变的个体。 尽管副作用很常见，且相当严重，但其对严重病变和新发病变的很有效 [Sekulic et al 2012]。sonic hedgehog抑制剂可能对眼睛周围的病变特别有帮助 [Ozgur et al 2015]。 - 心脏纤维瘤可能无症状，可由儿科心脏病专家监测。
- 如果卵巢纤维瘤需要手术治疗，建议保留卵巢组织，尽管它存在复发风险[Seracchioli et al 2001]。
主要症状的预防
受累的个体应穿长袖，高领和帽子遮盖暴露的皮肤; 应该使用全保护的防晒霜。
监测
在整个童年时期应该随访头围，并绘制在连续的生长图上。 应迅速对提示可能的脑积水进行评估。对出生后几年内的髓母细胞瘤风险的了解是重要的，并应可能每六个月进行一次发育评估和体格检查。 没有证据表明常规神经影像学检查的有效性; 应避免频繁计算机断层扫描（CT）扫描，因为有与辐射敏感性相关的风险。 最近的一次共识会议提出了受累的儿童直到8岁都进行年度头部核磁共振成像扫描[Bree et al 2011]，这对儿童需要全身麻醉，可能不适合与PTCH1有关的，只有2％的风险NBCCS，然而，针对SUFU致病性变异的婴儿可能是合理的 [Smith et al 2014]。
没有其他肿瘤发生的频率高于为一般人群频率的监测证据。大于8岁的个体，每12-18个月进行一次曲面断层照相片（牙），以确定颌骨角膜囊肿。皮肤应至少每年检查一次，一些医生建议每三到四个月由专业人员进行一次皮肤检查。
应避免的试剂／环境
放射治疗的使用可能导致在辐射领域发展成千上万的BCCs [Strong 1977, Evans et al 1991a] ，因此如果有其他治疗方法，尤其是在儿童时期，应该避免使用放射治疗。 如果治疗组认为没有其他治疗方式，则应尽可能少使用放射治疗。应尽可能少使用诊断性X射线。应建议有NBCCS的个体尽可能避免直接日光照射。 过度的阳光照射会增加发生BCCs的可能性。
亲属的风险评估
为了尽早发现那些能够从NBCCS并发症的监测（见Surveillance）中受益的患者（包括儿童）以及避免X射线和阳光照射的必要性，明显无症状的老年人和年轻的有风险的亲属（包括儿童）应进行评估（最显着的是儿童的成神经管细胞瘤 以及成年人的下颌囊肿和BCCs）（请参见Agents/Circumstances to Avoid）。评估可包括：
见 Genetic Counseling针对与遗传咨询目的测试高危亲属有关的问题。
妊娠管理
由于NBCCS患者头围较大，应该评估携带受累的胎儿的妇女是否需要早期分娩或因头盆不称而采用剖宫产分娩。
在研治疗
光动力治疗（红外线）显示了早期应用结果并且看起来安全 [Haylett et al 2003]. 最近的一项研究显示，接受光动力治疗（PDT）治疗的NBCCS患者有33例，其控制率接近60％ [Loncaster et al 2009]。
氨基乙酰丙酸已被研究 [Itkin & Gilchrest 2004, Oseroff et al 2005]，它通常与PDT联合使用[Loncaster et al 2009]。
已经研究了使用5-氟尿嘧啶（Efudex®）或咪喹莫特（5％）的局部治疗[Kagy & Amonette 2000, Marks et al 2001, Stockfleth et al 2002]，最近的一篇综述显示，与咪喹莫特一起，的浅表性BCCs的控制率接近90％，侵袭性或结节性BCCs的控制率接近50％[Alessi et al 2009]。
局部使用5-氟尿嘧啶对浅表多中心BCCs有效，无滤泡受累但不应用于深度浸润性BCCs。最近，sonic hedgehog 拮抗剂的局部使用已进入临床试验阶段，并显示出一定疗效 [Saran 2010]。 系统使用sonic hedgehog拮抗剂在具有晚期或难治性BCCs的NBCCS个体中也是有效的 [Sekulic et al 2012, Tang et al 2012], 63名受累的的原位严重的BCCs的反应率为43％。 NBCCS患者的反应率非常高，但53％因不良副作用而停止治疗[Tang et al 2012]。 Sonic hedgehog拮抗剂可能对眼周损伤特别有用 [Ozgur et al 2015]。最近的一份报告表明，当BCC治疗时，给予抗sonic hedgehog 药物也可以分解角膜囊肿[[Goldberg et al 2011] 。搜索 ClinicalTrials.gov获取关于疾病和病症的临床研究信息。
遗传咨询
Genetic counseling is the process ofproviding individuals and families with information on the nature, inheritance,and implications of genetic disorders to help them make informed medical andpersonal decisions. The following section deals with genetic risk assessment andthe use of family history and genetic testing to clarify genetic status forfamily members. This section is not meant to address all personal, cultural, orethical issues that individuals may face or to substitute for consultation witha genetics professional. —ED.
家庭成员的风险
先证者的父母
- 大约70％-80％被诊断患有NBCCS的个体有受累的父亲或母亲。
先证者的同胞
- 先证者的同胞的风险取决于先证者父母的遗传状态。
- 当父母临床不受影响时，先证者的同胞的风险似乎很低。
- 如果PTCH1或SUFU致病性变异不能在任一亲本的白细胞DNA中检测到，由于胚系嵌合的可能性，对同胞的风险较低，但大于一般群体。 虽然这在NBCCS中尚未得到证实，但在neurofibromatosis type 2（NF2）患者的类似情况中已经证实了低风险 [Evans et al 2007].
先证者的后代
- NBCCS个体的每个孩子有50％的机会继承PTCH1或SUFU致病性变异。
遗传咨询相关问题
了解为了早期诊断和治疗评估有风险的亲属的信息。见管理 Evaluation of Relatives at Risk。遗传性癌症风险评估和咨询. 关于在有或没有分子遗传学检测的情况下通过癌症风险评估确定有风险的个体的医疗，社会心理和伦理相关的详细描述，请参见Cancer Genetics Risk Assessment and Counseling – for health professionals（部分PDQ®，National 癌症研究所）。家庭中有明显de novo致病性变异的考虑因素. 当NBCCS先证者的父母都没有该病症的致病变异或临床证据时，PTCH1或SUFU致病变体可能是新发生的。 但是，也可以探索非医学上可能的解释，包括非生物学父亲或母亲（例如辅助生殖）或未公开的收养。家庭计划
- 怀孕前是确定遗传风险的和进行产前检测可用性讨论最佳时间。
童年期间个人的预测性检查. 由于在儿童时期需要对NBCCS并发症（特别是成神经管细胞瘤）进行监测，因此澄清童年时期高危人群的基因状况是适当的。 由于NBCCS的年龄相关特征，对于钙化的颅骨进行临床检查和X光检查可能不太可能澄清非常年幼的儿童的遗传状态。如果在受累的家庭成员中发现PTCH1或SUFU致病性变异，可以考虑进行分子遗传学检测。成人的预测性测试. 临床检查和X射线检查通常作为“基因检测”，在一个明显未受影响的个体中进行， 个人需要了解这些检查的预测意义以及TCH1 或SUFU的分子遗传学检测的意义。DNA库可储存DNA（通常从白血细胞中提取）以备将来使用。 由于测试方法学和我们对基因，等位基因变异体和疾病的理解将来可能会有所改善，因此应考虑受累的个体的DNA的储存。
产前和植入前遗传学诊断
一旦在受累的家庭成员中鉴定出PTCH1 或SUFU致病性变异，痣样基底细胞癌综合征的妊娠风险检测和植植入前遗传诊断就可以进行。产前检查的使用正在医学专业人员之间和不同家庭内的使用有差异，特别是如果为了终止妊娠而不是早期诊断而考虑进行的检测。 虽然大多数中心会考虑将产前检查的决定由父母选择，但讨论这些问题是恰当的。
Resources
GeneReviews staff has selected the following disease-specific and/orumbrella support organizations and/or registries for the benefit of individualswith this disorder and their families. GeneReviews is not responsible for theinformation provided by other organizations. For information on selectioncriteria, click here.
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- My46 Trait Profile
分子遗传学
Information in the Molecular Genetics and OMIM tables may differ from that elsewhere in the GeneReview: tables may contain more recent information. -ED.
表 A.
痣样基底细胞癌综合征：基因和数据库
表 B.
OMIM记录的痣样基底细胞癌综合征 (View All in OMIM)
分子遗传发病机制
基底细胞癌综合征（NBCCS）患者发生的髓母细胞瘤发病年龄相对较小（年龄2岁vs普通人群7岁），肿瘤中正常PTCH1等位基因缺失的发现[Cowan等，1997] 确认了PTCH1是髓母细胞瘤以及基底细胞癌（BCC）中的肿瘤抑制因子[Cowan et al 1997]。正常等位基因的失活似乎也是造成下颌囊肿的机制，而先天的畸形可能是由极度剂量敏感的hedgehog信号通路中protein patched homolog 1 浓度的改变引起的 [Villavicencio et al 2000]。注意：与PTCH1高度同源的PTCH2在染色体1p32.1-p32.3
[Smyth et al 1999]，在一个单发的病例（即家族中只发生一次疾病）的髓母细胞瘤和一例单纯性BCC病例中发现了致变异体。 在11例单发的NBCCS病例和11例NBCCS家族性病例中没有发现PTCH2致病变异，并且没有可识别的PTCH1致病变异。
PTCH1基因结构.PTCH1由23个外显子组成。有关基因和蛋白质信息的详细总结，参见Table A，基因致病性变体. 见Table 2。
Table 2.
遗传致病的频率
正常基因产物. Protein patched homolog 1 是一个完整的膜蛋白，具有12个跨膜区域，两个细胞外环和假定的固醇敏感结构域。Protein patched homolog 1 结合分泌因子sonic hedgehog（SHH）并作为SHH受体发挥功能。Protein patched homolog 1抑制co-receptor smoothened（SMOH）的信号传导活性，当与SHH结合时，Protein patched homolog 1 不再是阻遏物，下游信号随之发生。 人类细胞中至少存在三种形式的Protein patched homolog 1 [Hahn et al 1996]。异常
基因产物. 在具有NBCCS和非家族性BCC的个体中发现的致病性突变包括预测导致截短的蛋白质的突变和错义突变。 罕见的深度内含子的改变剪接的突变，预计会导致protein patched homolog 1的功能丧失 [Bholah et al 2014]。
SUFU基因结构
. 可变剪接 造成其有多个转录本。T最长的包含12个外显子, 为 NM_016169.3. 有关基因和蛋白质信息的详细总结，参见Table A，基因致病性变体. 错义和 nonsense 突变, 剪接共有位点突变和多个外显缺失已被报道 [Kijima et al 2012, Smith et al 2014]。正常
基因产物.SUFU编码fused homolog protein的抑制因子，它是hedgehog信号通路中的负调控因子。NM_016169.3转录本变体编码具有484个氨基酸残基的较长异构体型NP_057253.2。异常基因产物. 杂合功能丧失性SUFU变异导致NBCCS。
癌症和良性肿瘤
PTCH1的体细胞突变也在一系列散发性肿瘤中发生，包括在NBCCS中观察到的肿瘤：角膜囊肿、BCC、皮肤毛发上皮瘤、髓母细胞瘤和卵巢纤维瘤。SUFU致病突变通常在具有胚系突变的成神经管细胞瘤个体中，虽然也可发生体细胞突变 但远不如PTCH1频繁，并且，当突变出现时，肿瘤对SMO抑制剂出现抗性[Kool et al 2014]。
参考文献
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章节注释
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- 1 October 2015 (me) Comprehensive update posted live
- 7 March 2013 (me) Comprehensive update posted live
- 22 July 2010 (me) Comprehensive update posted live
- 25 January 2008 (me) Comprehensive update posted to live Web site
- 6 October 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
- 20 June 2002 (me) Review posted to live Web site
- 21 November 2001 (pf) Original submission