临床特点

阿尔兹海默病（ Alzheimer disease，AD）是一种以成年起病的进行性痴呆伴大脑皮质萎缩，β-淀粉样斑块形成和神经元内神经纤维缠结为特点的疾病。AD起病初 通常表现为轻微的记忆力下降，随后逐渐加重最终进展为失能。 其他的特点包括混淆、判断力下降、言语错乱、躁动、戒断症状、幻觉、癫痫、帕金森 综合征、肌张力增高、肌阵挛、小便失禁和缄默等。 家族性AD（Familial Alzheimer disease，FAD）是指同一家系中有超过一个的AD的患者，并且通常累及同一家系的多代人。 早发型家族性AD（Early-onset Familial Alzheimer disease，EOFAD）指同一家系中所有AD患者的起病年龄均早于60-65岁，通常早于55岁。

诊断/辅助检查

EOFAD的诊断依据：同一家系内出现多个AD患者且起病年龄均早于65岁和/或在家系内检测到已知的可能引起EOFAD的基因的致病性突变。 根据遗传机制将EOFAD分为三类：1型AD（AD1）, 由 APP基因突变引起 （约占EOFAD的10-15%）；3型AD（AD3），由 PSEN1基因突变引起（约占EOFAD的30%-70%）；4型AD（AD4） 由 PSEN2基因突变引起（约占<5%的EOFAD)。也有报道常染色体显性遗传（ 常染色体显性遗传）的EOFAD的家系中未检测到已知的 PSEN1， PSEN2和 APP 基因突变，因此，其他的基因突变也可能引起EOFAD。

管理

对症治疗：支 持性治疗；抑郁、易激惹、睡眠障碍、癫痫和幻觉的治疗可根据个体情况；受累患者通常最终需要家庭生活/护理照料；增加胆碱能活性的药物，如安理申（多奈哌 齐）、艾斯能（卡巴拉汀）和 Reminy （加兰他敏）对改善症状有轻微的疗效，但个体差异大；美金刚，一种NMDA受体拮抗剂，被允许用于治疗AD；理疗和职业治疗可帮助 提高日常生活能力。

监管：每月常规评估以识别和管理继发并发症。

避免药物/环境：突然的气温变化；镇静过度。

遗传咨询

EOFAD通常以常染色体显性遗传（ 常染色体显性遗传）的方式进行传递。大多数患者的父母中有一个受累；少数患者的父母不受累，但其二级亲属（ 二级亲属，如叔叔、阿姨和祖父母等）为EOFAD患者。EOFAD患者的子女有50%的几率遗传致病性突变并成为EOFAD患者。如果家系中已明确致病性突变，则对风险孕妇进行产前检测可检测到突变；但是，产前检对于成年时期起病的疾病的检出率低。

临床诊断

阿尔兹海默病（见 Alzheimer Disease Overview）的诊断见于有以下表现的个体：

• 成年时期起病的缓慢进展的痴呆
• 无其他引起痴呆的原因
• 神经影像学显示大脑皮质萎缩
• 尸检见β-淀粉样神经炎症斑块和神经元内神经纤维缠结（见国家研究所老龄化研究组诊断标准[1998]。

早发型家族性AD（Early-onset Familial Alzheimer disease，EOFAD）指同一家系中有超过一个的AD的患者，通常累及同一家系的多代人且所有AD患者的起病年龄均早于60-65岁，通常早于55岁。

分子遗传学检查

基因。目前已知三个基因中的突变可能与EOFAD相关 ：

• PSEN1。此基因的突变通常引起3型AD (AD3)[ Larner & Doran 2006]，占EOFAD的30-70%[ Cruts & Van Broeckhoven 1998, Campion et al 1999, Rogaeva et al 2001, Lleó et al 2002, Janssen et al 2003]。
• APP。此基因的突变通常引起1型AD (AD1) [ Van Broeckhoven 1995]，约占EOFAD的10-15%[ Campion et al 1999]。
• PSEN2。此基因的突变通常引起1型AD 4型AD（AD4），在 EOFAD中的比例＜5%。AD4在美国的一些家系（多数家系的祖先为为伏尔加河德国人种)，三个意大利家系[ Bird et al 1988]，2个意大利家系 [ Finckh et al 2000, Marcon et al 2004]和2个西班牙家系中 [ Beyer et al 1998, Lleó et al 2001]有报道。

其他位点。也有报道常染色体显性遗传（ 常染色体显性遗传）的EOFAD的家系中未检测到已知的 PSEN1， PSEN2和 APP 基因突变，因此，其他的基因突变也可能引起EOFAD[ Cruts et al 1998, Janssen et al 2003]。

临床检查

PSEN1

• 靶突变分析。在芬兰人群中发现9号外显子（ 外显子）中一个4555bp的缺失（ 缺失）；这一突变在其他人群中几乎未发现。
• 编码区（编码区）和相关的内含子（内含子的）区域的序列分析可以检测到已知的引起EOFAD的错义（ 错义）突变，也可检测到引起9号外显子缺失的剪接位点（ 剪接位点）突变[ Perez-Tur et al 1995]。
• 缺失/重复分析（Deletion/ 重复analysis）通过筛查整个基因检测罕见的外显子或全基因组缺失[ Smith et al 2001]。这一方法也可检测到芬兰人群中的4555bp的缺失 （ 缺失）。

APP

• 序列分析/突变筛查。所有致病性突变，除了罕见的重复性突变（见后文），均出现于16号和17号外显子。 多数突变为错义（ 错义）或无义（ nonsense）突变；也有一个插入缺失（ 插入缺失）(表2 Table 2)。序列分析对于外显子具有局限性，因为这些外显子编码具有蛋白酶裂解活性的A-β多肽（见 Molecular Genetics, APP）。因此，只对16号和17号外显子测序的实验室应被列为选择性外显子测序或全编码区（ 编码区）测序。推荐直接联系实验室。
• 缺失/重复分析（Deletion/ 重复analysis）（包括应该原位杂交技术 FISH）。 APP基因重复突变在 APP所有致病性突变中占不足1%[ Rovelet-Lecrux et al 2006]。

PSEN2

• 编码区（coding regio）的序列分析可检测到已知的引起EOFAD的错义（ 错义）突变。

在一个受累的个体的外周血淋巴细胞DNA中检测到 PSEN1突变；然而，她的临床表现与她受累并已死亡且进行了尸检确诊的母亲的临床表现不同。随访调查发现她的母亲携带 PSEN1的体细胞嵌合（ 体细胞嵌合）；通过序列分析（ 序列分析），在脑皮质DNA检测到突变，而在外周血淋巴细胞DNA中未检测到[ Beck et al 2004]。

检测策略

在先证者（先证者）中确认/建立诊断需要使用分子遗传学 （ 分子遗传学检测）检测到三个已知与EOFAD相关的致病基因之一的致病性突变。

• 当早发AD家族史阳性时：
  • 首先进行最常见的与EOFAD相关的 PSEN1基因的序列分析（ 序列分析）。如果患者（ 受累的）为芬兰人种，可首先进行 PSEN1基因的靶突变分析（ 靶性性突变分析）。
  • 如果未发现PSEN1基因突变，则进行 APP基因16号和17号外显子以及 PSEN2基因全外显子序列分析（ 序列分析）。
    Note: Duplication analysis of APPand of PSEN1need only be done if the goal is to test for even the rarest mutations.
• 在单一型（ 单发的 ）病例（如一个家系中只有一名患者），检测策略与上相同，但检出致病性突变的几率极（ Lleó et al [2002]的研究显示约为6%）。然而，在单一病例中检出致病性突变的几率随发病年龄的减小而增加，尤其是在起病年龄＜50岁的换这种。

注意：无论有无家族史，在晚发型AD患者中致病性突变的检出率很低。90%的携带 PSEN1突变的患者会在60岁前发表。

预测性检测适用于检测有风险但无症状的成年家庭成员要求提前检测家系中存在的致病性突变者。

产前检测和胚胎植入前遗传检测（ 植入前遗传诊断， PGD）适用于检测风险孕妇要求提前检测家系中的致病性突变者。

临床描述

典型的AD通常以轻微的不易察觉的记忆力下降起病 [ Godbolt et al 2004, Ringman et al 2005]。 缓慢地，多年后，患者记忆力下降逐渐严重并最终出现失能。 其他的特点包括混淆、判断力下降、言语错乱、躁动、戒断症状、幻觉、癫痫、帕金森 综合征、肌张力增高、肌阵挛、小便失禁和缄默等 [ Cummings et al 1998]。 AD患者的死因通常为全身营养不足，营养失调和肺炎。

3型AD（ PSEN1基因突变）。起病年龄通常为40-50岁，也有起病年龄为30几岁和60岁的报道，起病晚于65岁极少见。患者常见起病后6-7年间疾病进展相对迅速且通常伴癫痫、及阵挛和语言功能减退[ Fox et al 1997, Gustafson et al 1998, Menéndez 2004]。一些家系的患者出现痉挛性截瘫症状伴“棉花状”淀粉样斑块[ Crook et al 1998, Brooks et al 2003, Ataka et al 2004, Hattori et al 2004, Raman et al 2007]。

APOE e4等位基因 （ 等位基因）可能会影响起病年龄[ Wijsman et al 2005] (见 Alzheimer Disease Overview)。

有报道携带 PSEN1基因突变的临床前期患者脑脊液中Aβ42水平降低[ Moonis et al 2005]。

Pittsburgh compound-B的PET扫描显示携带 PSEN1基因突变的患者纹状体内出现早期淀粉样蛋白沉积[ Klunk et al 2007]。

4型AD（ PSEN2基因突变）。AD4患者起病年龄范围较AD1和AD3大。起病年龄多数为40-75岁，也有少部分不外显患者起病年龄晚于80岁[ Bird et al 1996]。平均病程为11年。 Jayadev et al [2010]综述了 PSEN2基因突变家系的临床、病理和遗传特点。

APOE e4等位基因（ 等位基因 ）可影响起病年龄（见 Alzheimer Disease Overview） [ Wijsman et al 2005]。

1型AD1 （ APP基因突变）。携带 APP基因突变的患者家系表现为典型的AD。起病年龄通常在40-50岁。一部分患者尸检显示神经元内路易小体形成伴斑块和缠结[ Revesz et al 1997]。

APOE e4纯合等位基因 （ 等位基因 ）可能与起病年龄年轻化相关（见see Alzheimer Disease Overview）。

生物标记物。Bateman et al [2012] 发现了携带 APP， PSEN1或 PSEN2基因突变的患者发病10-20年前体内的生物标记物变化，包括PET显示淀粉样蛋白沉积，脑脊液中β淀粉样蛋白降低和tau蛋白升高。

神经病理。PSEN1基因突变 （3型AD） 或 PSEN2 基因突变（4型AD）导致脑内β淀粉样蛋白沉积，神经纤维缠结和血管淀粉样病变[ Mann et al 1997]。路易小体形成也很常见 [ Leverenz et al 2006]。病理改变严重程度在AD患者中个体差异大[ Maarouf et al 2008, Jayadev et al 2010]。

基因型-表型相关性

PSEN1

• 在 PSEN1 和 PSEN基因突变的患者中，2号、4号和6号跨细胞膜环中的突变可引起起病年龄和病程的差异[ Lippa et al 2000]。
• 额颞叶型痴呆伴性格和行为改变与 PSEN1基因中的 p.Leu113Pro[ Raux et al 2000] 和 p.Val89Leu[ Queralt et al 2002] 两种变异相关。
• 起病时伴发精神症状在携带PSEN1 基因p.Leu392Pro和 p.Met139Val 两种变异的家系中有报道[ Tedde et al 2000, Rippon et al 2003]。
• PSEN1基因9号外显子（ 外显子）缺失被报道与早发型痉挛性截瘫有关[ Crook et al 1998, Verkkoniemi et al 2000, Brooks et al 2003]。
• Gómez-Isla et al [1999] 报道淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结的形成的神经病理改变与多种 PSEN1基因突变相关。
• 极早发型（平均起病年龄30岁）伴路易小体形成与 PSEN1基因突变 p.Met233Val 和 p.Tyr256Ser 有关[ Miklossy et al 2003]。
• 2个 PSEN1基因突变： c.548G>T 和 c.436A>C与匹克病的病理改变有关。[ Dermaut et al 2004, Halliday et al 2005].
• 较晚发型FAD（起病年龄50-70岁）与 PSEN1基因中 p.Ala79Val 和 p.Arg269His两种变异有关 [ Brickell et al 2007, Kauwe et al 2007, Larner et al 2007]。
• 小脑浦肯野细胞丢失与 PSEN1中 p.Ser170Phe突变有关 [ Piccini et al 2007]。

APP

• 脑出血伴发早老性痴呆与APP基因中 p.Ala692Gly突变有关[ Roks et al 2000]。
• Di Fede et al [2009] 报道APP基因 中 p.Ala673Val 突变只在纯合（ 纯合性）状态下致病；因此，为常染色体隐性遗传（ 常染色体隐性遗传）。这个突变位于BACE1酶裂解APP蛋白处，参与β淀粉样蛋白形成过程。 Giaccone et al [2010]报道携带这一突变的家系中，一名患者的神经病理学改变包括严重的AD典型的斑块和缠结集聚和小脑内β淀粉样蛋白沉积。
• APP基因中 p.Glu693Gly突变（“北极”突变） ，存在于瑞典人群中，与增强的β淀粉样原细纤维形成（ [ Nilsberth et al 2001]）和明显的嗜刚果红样血管病变（ [ Basun et al 2008]）相关。
• EOFAD 与APP基因位点重复突变（ 位点duplication）[ Rovelet-Lecrux et al 2006]。在APP基因重复突变的单个家系中发现淀粉样血管病变[ Sleegers et al 2006]和路易小体病理改变[Guyant-Marechal et al 2008]。

外显率

AD3 (PSEN1 突变)。在65岁前，外显率完全，除了少数情况下与晚发型AD有关的 p.Ala79Val 和 p.Arg269His突变 [ Brickell et al 2007, Kauwe et al 2007, Larner et al 2007]。

AD4 (PSEN2 突变)。外显率约为95%。在罕见情况下，年龄＞80岁的携带PSEN2突变患者可无AD的表现。

尚无遗传早现的报道。

患病率

Campion et al [1999] 发现早发型AD在风险人群（40-59岁人群）中的患病率为41.2/10万。

• 61%的早发型AD患者有家族史，13%的患者的家系内三代内均有受累者[ Campion et al 1999]。
• EOFAD 在AD中的比例小于 3%。
• 在现代德国人中有报道一些伏尔加河德国祖先的家系携带 PSEN2基因建立者突变（ 建立者突变  )c.422A>T[ Nikisch et al 2008, Jayadev et al 2010, Yu et al 2010]。
• 在EOFAD患者家系中，40-80%携带 APP， PSEN1，或 PSEN2突变（ PSEN1最常见） [ Janssen et al 2003, Kowalska et al 2003, Tedde et al 2003]。单发性（ 单发的）（一个家系中只有一个患者）在50多岁发病的早发型AD病例中这些基因的突变率尚无文献报道，但明显很低（低于5%）；基因突变率在起病年龄早于50岁的患者中稍高。
• APP基因重复（ 重复）变异很罕见，在瑞典和芬兰筛查的141例早发型AD患者（其中75例家族性）中，尚未发现 APP重复变异[Blom et al 2008]。
• PSEN1基因突变在日本人种[ Furuya et al 2003, Hattori et al 2004]，非裔美国人[ Rippon et al 2003]和非洲人种[ Heckmann et al 2004]家系中有报道。建立者突变（ founder mutation）p.Ala431Glu在墨西哥家系中有报道 [ Yescas et al 2006]，建立者突变（ p.Glu280Ala）在哥伦比亚人种中由报道[ Pastor et al 2003]；建立者突变c.839A>C 在加勒比西班牙裔中有报道[ Athan et al 2001]。

初始诊断后评估

为诊断EOFAD患者的疾病程度，需进行以下评估：

• 病史（尤其是首发症状，病程和疾病进展）。特别的，起病年龄早于45岁的患者可能疾病进展更快。
• 体格检查（尤其时心理状态评估）。
• MRI和PET。MRI显示严重皮质萎缩和PETCT显示明显的代谢障碍提示 疾病严重。

对症治疗

主要治疗为支持性治疗和个体化对症治疗[ Clare 2002]。一般而言，患者（ 受累的 ）最终需要生活辅助和家庭护理。

尽管AD的确切的生化基础尚不明确，但AD患者脑内胆碱能系统和其他神经递质缺乏是明确的。增加胆碱能活性的药物，如他克林胆碱酯酶抑制剂被允许用于AD治疗，有疗效但个体差异大。安理申（多奈哌齐），艾斯能（卡巴拉汀）和瑞米尼（加兰他敏）均为此类药物[ Rogers et al 1998, Farlow et al 2000, Raskind et al 2000, Feldman et al 2001, Mohs et al 2001, Seltzer et al 2004]。

美金刚，一种NMDA受体拮抗剂，被允许用于AD治疗[ Reisberg et al 2003]。

抑郁、易激惹、睡眠障碍、癫痫和幻觉需要药物和行为管理。应该使用合适的药物治疗抑郁和癫痫。

理疗和职业治疗对步态障碍和日常生活活动有益。

监管

应每月随访以识别和管理继发并发症。

应避免的药物/环境

应避免气温的集聚变化和过度镇静。

风险亲属的评估

风险亲属遗传咨询相关事宜见遗传咨询（ Genetic Counseling）。

在研治疗方法

非甾体类抗炎药物(NSAIDs)，降血脂药物，维生素E，β分泌酶抑制剂和β淀粉样蛋白“疫苗”等可能治疗AD的方法正在研究中[ Lahiri et al 2003]。目前，上述治疗方法尚未在EOFAD患者中进行系统评估。

一种用于治疗晚发型AD的Aβ42蛋白淀粉样蛋白疫苗的临床试验被终止，因为使用此疫苗的6%的患者出现了脑炎[ Holmes et al 2008]。

一种抗Aβ的单克隆抗体的临床试验结果显示无明显疗效[ Salloway et al 2009]。

一种γ-分泌酶抑制剂（tarenflurbil）的临床试验结果显示无效[ Green et al 2009]。

NSAIDs治疗AD的回顾性研究结果不统一，一些显示可能有保护作用[ Vlad et al 2008]，而另一些显示无保护作用[ Breitner et al 2009]。

查询 Clinical Trials.gov 了解更多疾病的临床试验信息。

遗传模式

早发型家族性AD以常染色体显性遗传（ 常染色体显性遗传）方式传递。

家庭成员患病风险

先证者（ 先证者 ）父母

• 大多数诊断为EOFAD的患者（ 受累的）的父亲或母亲有一人受累。由于EOFAD的典型起病年龄为成年早期，且疾病进展迅速，因此在确立下一代的诊断时，他们的受累的父亲或母亲可能已去世。
• 少数情况，患者的父母可能均不受累，但其二级亲属（ 二级亲属 ），包括叔叔、阿姨和祖父母可能患EOFAD。
• 患EOFAD的先证者（ 先证者）可能因为新生基因（ 新生的基因）突变致病，尽管此种情况尚未有报道。

注意：尽管大多数EOFAD患者的父亲和母亲中有一人受累（ 受累的 ），但可能因为未能识别家庭成员的疾病状态或父母早逝或外显率降低（ 外显率）等原因而显示为家族史阴性。

先证者（ 先证者 ）的兄弟姐妹

• 先证者兄弟姐妹的患病风险取决于父母的遗传状态。
• 如果先证者（ 先证者 ）的父亲或母亲受累（ 受累的）或携带致病性突变，则先证者的兄弟姐妹携带突变的风险为50%。
• 如果先证者的父母不受累，则先证者（ 先证者）的兄弟姐妹患病风险极低。

先证者（ 先证者）后代。先证者后代有50%的风险遗传改变的基因（ 基因）。

先证者（ 先证者）的其他家庭成员。先证者的其他家庭成员的患病风险取决于先证者父母的遗传状态。如果先证者的父亲或母亲受累（ 受累的），则其家庭成员有患病风险。 

遗传咨询相关事宜

明显新生（新生的）突变的家系中需考虑：当先证者（先证者）父母均未携带常染色体显性 （ 常染色体显性遗传）状态的致病性突变，则先证者有可能携带新生突变。但是，也可探索一些非医学解释如非生物学父亲（ 非生物学父亲）或母亲（如辅助生殖）或保密的收养等信息。

家庭计划

• 了解遗传风险和携带者状态，讨论产前诊断的适用性的最佳时间是孕前。 相似的，决定是否对有风险的无症状的家庭成员进行检测以了解其遗传状态的最佳时间也是孕前。
• 对患者（ 受累的）或有风险患EOFAD的年轻人提供遗传咨询（ 遗传咨询）是合理的，包括遗传给后代的风险以及生育选择等。

风险无症状成人的检测。对有风险但无症状的成年人进行 PSEN1（早老素-1）， PSEN2（早老素-2）和 APP基因突变检测以了解其患病分析是可行的。但这种检测不能用于预测无症状个体的起病年龄、严重程度、症状类型或进展速度等。当检测有风险个体时，应首先检测家系中的患者 （ 受累的）以确诊分子遗传学诊断。在有可以症状的风险个体中检测到致病性突变不能证明和提示可疑的症状与发现的突变有关。

对没有明确症状的个体进行致病性突变检测时，考虑预测性检测。

有 患病风险的无症状成年家庭成员可能因为私人原因如生育、经济事务和职业规划等而寻找遗传检测。其他人也有不同的目的包括单纯的“想知道”等原因。对有患病 风险的无症状成年家庭成员进行检测之前进行检测前沟通以对要求检查的目的、对EOFAD的了解程度、阳性或阴性结果可能带来的影响以及神经心理状态等进行 评估。要求检测的个体应该被建议他们可能遇到的健康、生活、残疾保险责任范围、雇佣、教育歧视以及社会和家庭互动等方面的事项。其他需考虑的事项包括其他 家庭成员风险状态的提示。对这种检测建议知情同意，而且应遵守充足的程序以确保检测结果的保密性，并应确保长期的随访和评估安排。在一项21名有患 EOFAD或 MAPT基因相关疾病（ MAPT-related disorders）的个体的研究中， Steinbart et al [2001] 等人报道大多数进行 症状前检测的个体表现出有效的应对技能；但长期的影响未知。

有患病风险的个体儿童时期检测。共识认为有患成年时期起病的疾病患病风险的个体如果儿童时期无症状，则不应在儿童时期进行检测。这 一项原则反对检测对无症状个体儿童时期进行检测的原因为它剥夺了个体选择知道或不知道信息的权利，它增加了家庭内和一些社交情况下的谴责的可能性，并且它 可能有严肃的教育和职业提示。 获取更多的信息，见国家遗传咨询协会针对成人发病型疾病遗传咨询的说明（ position statement）以及美国儿科学会和美国医学遗传学和基因组学学院政策说明 （ policy statement）：儿童遗传检测和筛选的道德和政策事项。

产前检测

如果家系中已检测出致病性突变，对风险增加的孕妇进行产前检测（ 产前诊断）时可行的，方法包括从羊水中分离胚胎细胞提取DNA（通常在胎龄15-18周进行）或绒毛膜绒毛取样（通常在胎龄10-12周进行）。

注意：胎龄按最后一次月经的第一天计算，或根据超声测量结果。

要求对成年时期起病的疾病如EOFAD进行产前检测的情况不常见。医生专业角度和家属对于产前检测的观念不同，尤其当检测的目的为用于终止妊娠而不是早期诊断时。虽然大多数检测中心对于产检检测的决定依从父母的选择，但与家属讨论是恰当的。

胚胎植入前遗传检测（PGD）和 胚胎移植已经被用于一名携带 APP基因致病性突变的30岁无症状妇女并使其成功受孕，生出一名不携带她和她的家系中检测到的致病性突变的健康婴儿[ Verlinsky et al 2002]。 Towner & Loewy [2002]和 Spriggs [2002] 认为在父母和卫生保健提供者之间存在一些伦理道德问题。

胚胎植入前遗传检测可作为已检出致病性突变的家系的选择。

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Suggested Reading

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• Van Broeckhoven C. Alzheimer's disease: identification of genes and genetic risk factors. Prog Brain Res.1998; 117:315–25.[ PubMed : 9932417]

Revision History

• 18 October 2012 (tb) Revision: changes in biomarkers identified in individuals with mutations associated with EOFAD
• 2 August 2012 (tb) Revision: additional information about APP mutation p.Ala673Val
• 23 December 2010 (me) Comprehensive update posted live
• 28 April 2009 (tb) Revision: FISHtesting available clinically for duplications in APP
• 2 October 2007 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 26 April 2007 (tb) Revision: 序列分析for AD1 (APP mutations) clinically available
• 12 February 2007 (tb) Revision: clinical testing for APP mutations no longer available
• 19 September 2005 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 15 September 2003 (tb) Revision: clinical testing for APP available
• 7 August 2003 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 20 June 2001 (ca) Comprehensive update posted to live Web site
• 24 September 1999 (pb) Review posted to live Web site
• Spring 1996 (tb) Original submission