【初稿】 Krabbe Disease

Krabbe Disease

克拉伯病
英文原文链接

, PhD
Director, Lysosomal Diseases Testing Laboratory
Department of Neurology
Jefferson Medical College
Thomas Jefferson University
Philadelphia, Pennsylvania

翻译者：熊慧

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-10-28 11:00:41.

摘要

临床特征

Krabbe病分为婴儿型和晚发型，婴儿型2岁内起病，进行性神经退化，占85%-90%；晚发型疾病进展缓慢，1岁至50岁起病，占10%-15%。婴儿型在出生前数月生命活动正常，但伴有极度易激惹、痉挛，6个月内出现发育落后，并伴精神发育迟滞直至去大脑状态，失去自主运动功能。晚发型表现差异较大，患者可表现为无自主运动、视力丧失、明显智力衰退，即便在患病同胞间，临床症状和病程都迥然。

诊断/检查

几乎全部Krabbe病患者，在分离培养的全肝素血白细胞或皮肤成纤维细胞中，均有galactocerebrosidase (GALC) 酶活性缺乏（残存0%-5%的正常酶活性水平），细胞培养酶活性测定是最为可靠的检测手段。然而在携带者中，该方法则不可靠，原因在于在在携带者和非携带者中，GALC 活性水平波动较大。GALC是目前已知最为明确的Krabbe病致病。

疾病管理

对症治疗：对于婴儿型晚期（II 、III期）Krabbe病患儿，仅能给予针对易激和痉挛进行支持治疗。

首发症状的预防：对症状出现前的患儿或症状较轻、年龄偏大患儿及早进行造血干细胞移植（Hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）能够改善和保持认知功能，但外周神经系统功能仍将持续恶化，而晚发型的临床疗效则较难评估。 

亲属患病风险：对于具有患病风险的婴儿进行检测并通过脐血HSCT可降低发病率和死亡率。

遗传咨询

Krabbe病为，若亲代均为携带者，每一个子代有25%概率，50%概率为无症状携带者，25%概率不受累也非携带者。同胞有2/3概率为携带者。人群携带率为1/150，若在家系中已有致病性变异检出，则建议尽可能进行携带者，若在家系中已有两个致病性变异检出，或GALC酶活性检测应尽可能用于产前诊断。


诊断

临床诊断

婴儿型Krabbe病可表现以下临床特征:

  • 易激惹
  • 肌紧张
  • 进展性的神经退行病变
  • 外周神经病
  • 神经影像学提示白质病变
  • cerebrospinal fluid (CSF) 脑脊液蛋白升高

大部分患者为婴儿型，年龄大一些患者，晚发型患者于6个月至70岁起病，也可诊断为半乳糖脑苷酯酶缺乏，多表现为肌无力、视力丧失以及智力衰退。

神经影像学 进展性的、散在的、对称性的脑萎缩。

疾病早期，CT无异常提示，逐渐出现散在的白质、灰质脑萎缩, 白质表现散射密度影像，尤其在顶枕部，但并非特异性的白质病变。

一般来说，MRI提示脑干、小脑脱髓鞘病变要较CT清晰，然而，在一些婴儿型患者中，MRI提示正常而CT可提示小脑、丘脑、尾状核,放射冠、 和脑干呈现对称的高密度影像。

伴有严重脱髓鞘Krabbe病患者MRI影像学提示T2加权像示高密度病灶伴各项异性扩散分数下降丢失，中央白质区T2值可评估脱髓鞘程度， 晚发型患者枕深部白质和半卵圆中心区域白质病变进展缓慢。

检查

Galactocerebrosidase (GALC) 半乳糖脑苷酯酶酶活性测定

  • 有症状的患者 酶活性测定最简易的方法是半乳糖神经酰胺 (gal-cer)放射性标记检测，体外测定采用合成缓冲剂和洗涤剂混合物策略进行，一些实验室利用6-hexadecanoylamino-4- metylumbelliferyl-beta-D-galactopyranoside (HMGal)作为合成底物。

    几乎全部Krabbe病患者，在分离培养的全肝素血白细胞或皮肤成纤维细胞中，均有galactocerebrosidase (GALC) 酶活性缺乏（残存0%-5%的正常酶活性水平），该实验方法最为可靠。
    注：也见有GALC酶活性在正常8%-20%的健康个体，或非任何类型Krabbe病的神经系统疾病，或见于并需要进一步确认的个体，在大多数情况下，这类个体拥有GALC基因已知多态性的多份拷贝，然而，一些酶活性在该水平的个体带有1个，另个等位基因则带有多个多态性变异，被认为是Krabbe病携带者。
  • 携带者检测 携带者检测通过GALC活性测定是不可靠的，GALC 的正常多态性变异可导致GALC酶活性下降，但其纯合变异或与1个复合杂合也不会致病。
    注：尽管对于的患儿父母进行酶活性检测提示活性降低，使得难以依此进行再生育产前诊断，但对于一些经验丰富的实验室可以依此较为准确的评估。
  • 新生儿筛查 随着针对症状出现前患者的治疗手段选择性增多，逐渐开展，利用干血斑串联质谱检测的方法已见报道[, ]。

    自2006年8月，纽约州开始实施Krabbe病新生儿筛查，至今已有超过1,000,000名新生儿接受筛查。 

    有4名新生儿被筛查出存在患病风险，其中3名在出生后第一个月接受了脐血干细胞移植，1名未接受该选择，1名患儿死于移植并发症，另2名接受移植的患儿生存至今。

    其他通过酶学[Wenger, unpublished].]和的患者被检出存在患病风险，其携带的致病性变异提示疾病晚发型或不发病，正处于密切临床监测持续中。

    与此同时，其它州也有新生儿筛查计划，但暂未实施。

分子遗传学检测

基因 GALC是最常见的Krabbe病致病基因 (参见鉴别诊断 Differential Diagnosis)。

临床检查

Table 1.

Krabbe病分子遗传学检测概述

基因 1检测方法等位基因检出 2该方法检出率 3
GALC致病性变异靶向分析30-kb 见注脚 4
c.857G>A见注脚 5
序列分析序列变异 6~100%
缺失/ 分析 7多个和全基因缺失/重复未知
1.
2.

等位基因变异参见Molecular Genetics

3.

该检测方法检测致病性变异的检出率

4.

该大片段变异约占欧裔的45%以及墨西哥裔的35%，见于婴儿型，单拷贝与其它变异构成复合杂合也见于晚发型[, ]

5.

约50%c.857G>A致病性变异见于晚发型

6.

检测致病性变异包括小的缺失/插入变异、、无义nonsense、变异，或全缺失或重复不能检出，序列分析的更多解释参见此处here

7.

DNA缺失或重复致病性变异不能被 有效检出，需要采用quantitative PCR、长片段PCR、multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA)以及 (CMA)

检测策略

诊断的建立与确认

有患病风险亲属携带者检测 前提是致病性变异在家系中有检出。

注：杂合携带者一般不表现疾病。

产前诊断和 (PGD) 前提是致病性变异在家系中有检出。



临床特征

临床描述

约85%-90%患者为婴儿型，表现为易激惹、痉挛以及发育迟缓，于6个月内起病；约10%-15%为晚发型，6个月至70岁起病不等。

婴儿型 分为三期：

  • I期 以易激惹、僵直、运动、精神发育迟滞、周期性的无感染性体温上升为特征，可能由于丘脑受累。患儿出生后数月内可表现正常，随后对听觉、触觉、视觉刺激高度敏感，并出现无明显诱因哭闹，多数婴儿表现有持续攥拳、喂养困难伴恶心呕吐，消瘦，一些婴儿还表现外周神经病而无其它神经症状，并可持续数月[]，可伴有癫痫作为首发症状，婴儿痉挛症罕见，脑脊液蛋白在该阶段可升高。
  • II期 以快速进展的严重的精神运动衰退为特征，四肢躯体高肌张力，腿伸直或交叉，手臂弯曲，头后仰，腱反射亢进，可伴癫痫小发作或强直发作，常见视神经萎缩和瞳孔反射减弱，外周神经病不易被查出，尤其在疾病早期，主要以中枢神经系统症状为主。
  • III期 通常在疾病进展数周至数月后，属于疾病衰退期，婴儿视力丧失，无自主运动，对周围事物无反应。

婴儿型患儿平均生存期为13个月，然而，一些患儿在8个月时死于感染和呼吸衰竭，一些患儿可存活至2岁，即便被悉心护理， 严重 患儿也很难延续生命。

主要表现为神经系统症状，不伴有内脏肿大，头围可大可小，也见于脑积水，黄斑樱桃红斑点见于1例报道。

[]报道1例婴儿型患者，宫内诊断为Krabbe病，出生后前2个月精神发育正常，但5周时出现深肌腱反射消失，7周时神经传导速度明显下降，说明了仔细临床监测可以更早发现Krabbe病临床症状。

晚发型 晚发型可于任何年龄起病，伴随出现肌无力、视力丧失、智力衰退。起病年龄越大，表型差异越大，晚发型或青少年（大于1周岁）起病患者表现非特异性的行走苦难、视力丧失、发育里程缺失，并以不可预估的速度衰退。

报道18例晚发型（儿童起病）和青少年型（儿童后期）病例。

在晚发型案例中（6个月至3岁），痉挛、精神衰退、僵直、共济失调以及视力丧失是最为常见的首发症状，在大多数病例的病程都是进展性的，并在起病约两年内死亡。

在青少年型病例中（3至8岁），患儿表现视力丧失并伴轻偏瘫、共计失调以及精神衰退。大部分儿童表现快速的恶化，随后进入渐进性衰退并持续数年，后续的10个月至7年随访期间未见死亡病例[]。

一些青春期和成年起病的患者表现为动手能力丧失，肢体烧灼感，肌无力不伴智力衰退，而一些患者则进展为卧床并持续精神运动恶化。[, , , ]。

成人起病病例中诊断的确立多在成人后（由于生命早期轻微症状出现并未提示需要进行生化检查），与那些被认为正常直到20岁才出现症状的患者一样[, , ]。 报道病例(case 15)显示，患者儿童时期表现有摇晃、步行缓慢伴僵直及宽底式步态，40岁后进展为神经损害，于73岁死于肺炎。另一例病例报道显示，患者38岁时表现进展性痉挛性截瘫，MRI提示皮层脊髓束脱髓鞘[]。

携带相同GALC 的晚发型患者表型各异，包括同胞在内。一对姐妹病例显示，其中1人，28岁，之前被认为正常，直到起病数年前出现周期性的下肢轻瘫伴步行跌倒和愚钝， 行跟腱延长术，但轻瘫症状仍旧存在，蹲坐起立困难。10年前出现运动和感觉神经纤维传导速度下降，无明显智力损害，后结婚生子，于38岁仍继续工作。另1人在4至5岁之前被认为正常，直到表现肢体进行性无力，经历了快速精神衰退和癫痫发作，在36岁时，出现明显的智力残疾并使用轮椅，需进行看护[个人观察]。

Electroencephalogram脑电图 (EEG) 早期可正常，背景活动变慢和混乱伴有不对称的改变。

EMG and NCV肌电图和神经转导速度 运动神经传导速度nerve conduction velocities (NCVs)持续下降，也有一些经酶学诊断的病例NCV正常。

视力、听力诱发、NCV和EEG异常常见于婴儿型[]。

MRI 一般来说，Krabbe病早期MRI提示脑干和小脑脱髓鞘较CT更为清晰，然而也有婴儿型患者表现正常MRI影像。

在一些病例中，CT提示小脑、丘脑、尾状核、放射冠和脑干对称性的高密度影。

在MRI影像中，半卵圆中心白质区域T1值下降伴正常或轻度下降的T2值。

在1例60岁起病病例中，MRI提示T2加权像及FLAIR提示锥体束对称性的高密度影和视辐射，晚发型病例可见MRI提示枕深部及中央半卵圆中心后部白质区域T2 值延长，MRI还能辨别髓鞘形成障碍和脱髓鞘，严重脱髓鞘患者提示高密度病灶T2加权像，以及各项异性扩散丢失和高密度扩散加权像[]。

MRS磁共振波普分析 在典型或非典型病例中，磁共振波谱学能够记录脱髓鞘、神经胶质细胞增多、轴突缺失。

基因型-表型关联

GALC 酶活性

起病年龄与酶活性之间无固有的关联性。

偶尔，一些患者会表现偏高的酶活性，由于酶活性是由30-kd和50-kd多拷贝的蛋白亚基组成决定, 由于大多数患者为复合杂合致病，对于一小部分残余酶活性的测定赋值意义较困难。

GALC 致病性变异

婴儿型 30-kb 纯合变异或与另一个致病性变异构成复合杂合变异可导致经典婴儿型，关联严重表型。另3个变异关联婴儿型表型约占欧裔致病性等位基因的15%[, ]。除了c.857G>A ，所有致病性变异与关联表型信息参见表2Table 2，包括纯合和复合杂合。

晚发型 多数患者为复合杂合子，携带1个c.857G>A  拷贝以及1个30-kb 拷贝。尽管携带c.857G>A 通常表型较轻，但病程仍不好预估，如临床描述中的姐妹病例Clinical Description。5个其它家系病例携带30-kb del/ c.857G>A 具有家族内和家族间临床表型异质性[Wenger, personal observation]。

c.857G>A 纯合仅见于1例日本患者， 1例复杂已有报道：1个致病性与2个其它等位基因构成复合杂合致病[]。[]另有报道其它变异。

发病率

Krabbe病在美国和欧洲人群新生儿发病率约为1/100,000。

无家族史人群携带率约为1/150。

该病症见于多民族，然而，犹太裔暂未见报道，而Druze community in Northern Israel（北以色列德鲁士社区）和两个Moslem Arab villages located near Jerusalem（耶路撒冷附近两个穆斯林村庄）地区则高发，其携带率约为1/6[]。



基因相关疾病

所有GALC酶活性缺失的患者都伴有脑白质营养不良的症状  (除非被检出或有家族史)和检查发现(如核磁提示脑白质异常) 。

鉴别诊断

Krabbe病伴有出生后数月内正常随后出现精神运动衰退，可与非进展性先天性或围生期中枢神经系统疾病相鉴别，而与其它中枢神经退行性疾病鉴别存在困难，患者在任何年龄出现进展性的中枢或外周神经系统病变都需与Krabbe病相鉴别。

按照，以下疾病需与与Krabbe病相鉴别

常染色体隐性

Arylsulfatase A deficiency芳基硫酸酯酶A缺乏症(异染性脑白质营养不良metachromatic leukodystrophy, MLD) 有三个临床亚型，与Krabbe病分类相似：晚发婴儿型MLD (约占50%-60%) ，1至2岁起病；青少年型MLD (~20%-30%) ，4岁至性成熟期（12至14岁）起病；成年型(~15%-20%) ，性成熟期后起病。所有患者最终都伴有运动能力丧失和智力障碍。晚发婴儿型MLD病程多在3至10年，而年少年型和成年型病程MLD可达20年，大多患者死于肺炎或其它感染。

MLD芳基硫酸酯酶活性仅为正常的10%，由于存在高频的假缺失pseudodeficiency (Pd) ，低酶活的患者需行其它检测加以验证。MLD的诊断基于ARSA基因的、硫脂类的尿排泄和神经组织异染质的脂质沉积。一些严重的Krabbe病患者可检出Pd 变异同时表现低酶活可能混淆诊断[Wenger, unpublished]。

GM1 gangliosidosis神经节苷脂贮积病 GM1神经节苷脂贮积病由β-galactosidase半乳糖苷酶缺乏导致，包括B型Morquio综合征，其临床表现可从新生儿非免疫性胎儿水肿到成年神经受累疾病，此外还伴有精神发育迟滞，年轻患者多伴有粗陋面容和肝脾肿大，而Krabbe无该类表现。骨骼受累也不同，一些患者伴有原发性多发性骨发育不良，而一些患者仅表现神经症状，比如构音障碍和轻度的椎体改变。白细胞或血浆低酸半乳糖苷酶活性测定可确诊GM1神经节苷脂贮积病和B型Morquio综合征，并与半乳糖唾液酸贮积症galactosialidosis（仅白细胞半乳糖苷酶缺乏）相鉴别。

GM2 gangliosidosis神经节苷脂贮积病 GM2神经节苷脂贮积病是一类溶酶体贮积性神经退行病变，黑朦性痴呆（Tay-Sachs disease）是改症原型，以运动能力丧失为早发症状，3个月至6个月起病，伴有进展性的神经退行病变，包括癫痫、樱桃红斑点状黄斑变性和失明，多于4岁前全面运动不能及死亡。己糖胺酶缺乏症hexosaminidase A deficiency则起病较晚，可于青少年或成年起病，表现为慢性进展性以及多个神经系统表现，包括进展性的肌张力障碍，脊髓小脑退行性变，运动神经元病，一些成年起病患者还可表现双相型精神病。

己糖胺酶缺乏症的诊断依赖于beta-hexosaminidase A (HEX A)β-己糖胺酶A酶活性缺乏，β-己糖胺酶B同工酶正常或升高，携带HEXA基因变异需进行，目的在于：(1) 与Pd假缺失变异和HEX A酶活性缺失患者相鉴别；(2) 在患者中鉴定致病性变异。

Canavan disease海绵状脑白质营养不良 以发育落后为特征，3个月至5个月起病，伴有严重的肌张力低下、不能坐立、行走、言语表达。肌张力低下发展为痉挛，后需辅助进食。生命期在20年，多数患者有大头畸形，与Krabbe 不同。MRI提示皮层下白质明显受累，尿乙酰基天冬氨酸（N-acetylaspartic acid）升高可进一步诊断。

Saposin A deficiency激活蛋白缺乏症 []报道1例髓鞘形成异常婴儿检出PSAP  ，该基因编码激活蛋白原，为热稳定蛋白，与GALC互作并催化天然脂类基质水解，该患儿表现白细胞低GALC酶活，但皮肤成纤维细胞酶活正常。

X连锁

X-linked adrenoleukodystrophyX连锁脑白质营养不良(X-ALD) 累及中枢神经系统白质和肾上腺皮质，包括3个主要表型：

  • 儿童脑型，多在4至8岁起病，首发症状为注意力缺失、进展性的认知障碍、行为、视力、听力和运动功能障碍，常在2年内全面丧失功能。
  • Adrenomyeloneuropathy (AMN)肾上腺髓质神经病型，20岁以后起病，主要表现为进展性轻瘫、括约肌功能障碍以及不同程度的远端感觉神经功能丧失。
  • "Addison disease only" Addison型，表现为原发性肾上腺皮质功能不全，2至7.5岁起病，伴不同程度的神经残疾（与AMN型类似）。

约20%女性可表现AMN样症状，但发病年龄较晚（35岁以后），较之男性，患病程度轻度。 

99%男性患者不论有无症状，均有血浆极长链脂肪酸(VLCFA) 升高，该检测指标在女性携带者中约为85%，ABCD1基因为致病基因。

Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD)佩梅病 属于PLP1-related disordersPLP1基因相关疾病，主要表现为中枢神经系统髓鞘形成障碍，男性患者可表现为痉挛性截瘫spastic paraplegia 2 (SPG2)表型，家系中患者表型谱较广，PMD典型表现为婴幼儿或儿童时期眼球震颤、肌张力低下以及认知障碍和进展性的重度痉挛和共济失调表现，生存期较短，PLP1基因分子遗传学检测可诊断。

常染色体显性

Alexander disease亚历山大病 为一类皮质白质病，分为婴儿型（80%）、青少年型（约14%），新生儿型和成年型少见。婴儿型表现为2岁内出现巨脑症、癫痫、进展性的精神迟滞以及四肢瘫痪，受累的患者生存期为数周到数年。青少年型通常于4至10岁起病，偶见青春中期起病，生存期各异，从青春期早期至20到30岁，表现为巨脑症、延髓或假性延髓体征包括言语障碍、吞咽困难、频繁呕吐、下肢痉挛、共济失调、渐进性认知障碍、癫痫发作。

MRI提示额叶白质主要受累，室周T2低信号，T1高信号，基底神经核、丘脑和脑干轻度膨大[]，编码胶质纤维酸性蛋白的GFAP基因为已知唯一的致病基因。


管理

初步诊断后的评估

评估Krabbe病严重程度：

  • 神经系统检查
  • EEG
  • 头颅MRI和MRS

对症治疗

婴儿型Krabbe病在II期和III期时治疗以支持手段为主，主要控制易激惹和痉挛。

首发症状的预防

对症状出现前的患儿或症状较轻、年龄偏大患儿及早进行造血干细胞移植[Escolar et al 2005] [Krivit et al 1998]可使患者症状改善，能够改善和保持认知功能，但外周神经系统功能仍将持续恶化。

随着脐带血用于造血干细胞移植，合适的献血者的数量发生了很大的变化。

Krabbe病 (目前美国纽约州施行) 使得治疗在神经症状出现之前可以进行，围绕给与治疗的时机、预后的评估以长期治疗的影响的问题仍需关注。

晚发型临床表现各异，其治疗效果很难评估 (即便患者携带相同)。

亲属患病风险评估

若家系中出现患者，同胞应进行相应检查以降低患病率和死亡率，还可以早期选择HSCT治疗[Escolar et al 2005]。

更多亲属患病相关检测的问题参见遗传咨询Genetic Counseling。

研发中的治疗手段

以有动物模型，此外，酶替代疗法、神经干细胞移植、底物还原疗法和化学伴侣疗法也在研究当中，然而，小鼠实验显示，目前HSCT（骨髓干细胞移植）是最为有效的治疗手段。这类研究暂无人体临床试验。

参见ClinicalTrials.gov 以获取更多临床试验信息。

其它

对宫内胎儿进行HSCT已有3例报道，但成效甚微[Bambach et al 1997]。

遗传咨询

遗传咨询是一个给患者及家属提供关于遗传性疾病本质、遗传特性以及影响并帮助他们做出知情的医疗决定的过程。下列段落描述遗传风险的评估以及根据家 族史和基因检测判断家族成员遗传状态。本段落描述不适用于解决患者实际面对的个人、文化或伦理问题，也不能代替专业的遗传咨询。—ED.

遗传模式

Krabbe病为

家系患病风险

的父母

  • 患者父母一般为杂合子，并各自携带一个变异。
  • 然而携带者父母GALC酶活性水平各异，由于正常等位基因上还存有多态性位点。尽管一些患者父母酶活性较低，但不表现临床表型。

的同胞

  • 理论上，受累的患者同胞有25%概率患病，50%概率为无症状携带者，另有25概率不受累且非携带者。 
  • 一旦受累的患者同胞确认未受累，其有2/3的概率为携带者。

晚发型子代  一般为杂合子，携带一个变异。

其它家系成员患病风险 每一位父母的同胞和祖父母均有50%概率为。

携带者检测

家系患病风险

  • 由于效应累加，当患者父母GALC酶活性水平已知的情况下，可用以评估患者同胞的酶活性水平进而判断其携带者状态，而当父母GALC酶活性水平未知的情况下，酶活性测定评估患者同胞患病风险不可靠。
  • 当GALC 致病性变异在家系中检出， 可用于准确评估家系成员患病风险。

有患病风险的家系成员配偶 无家族史的检测无可靠检测依据，普通人群携带率约为1/150。

遗传咨询相关问题

对于有患病风险的亲属进行酶活性检测以作不可靠，但对于患者同胞，尤其是低龄同胞，应尽早进行检测，一方面减少父母担忧，另一方面可早期治疗。

家庭计划

  • 确定遗传风险、携带状态、探讨产前诊断的最佳时机为怀孕前。
  • 给青壮年患者、携带者提供十分必要（包括子代患病风险评估和生育选择）。

基因库 DNA 库用于存储DNA（通常为提取自白细胞DNA）已被将来之需，我们对基因、等位基因突变的理解、对疾病的认识以及检测方法都将提升，应考虑对患者DNA进行保存。

产前检测

生化检测  对于已生育患儿的夫妇应尽可能进行产前检测，在产前检测前夫妇二人可进行GALC酶活性检测。对胎儿进行酶活性检测可于妊娠12周时提取绒毛细胞进行培养，或于15至18周抽取羊水分离细胞培养，产前酶活性检测是可靠的，不是必要的。对于产前诊断，避免父母样本掺杂污染十分重要。

注：孕龄的计算从末次月经周期的第一天开始，或者通过超声波测量。

分子遗传学检测 如果致病性变异在家系中检出，对于妊娠风险增加的孕妇，可以从提供这种疾病检测的临床实验室进行产前检测，可针对该疾病进行检测或检测。避免父母样本掺杂污染十分重要。

父母一方被检出是携带者状态 当父母一方被检出是已知致病时，其配偶酶活性水平未知且无GALC检出，或者母亲检出是携带者而父亲不是或无法进行检测，产前诊断的选择与否可进行正式的。

Preimplantation genetic diagnosis植入前遗传学诊断(PGD) 对于已检出致病性变异的家系可供选择。

资源

GeneReviews工作人员已经筛选了以下专科疾病和患者帮扶组织 ，注册登记能使患者及其家庭获益。 GeneReviews对该类组织提供的信息不负责，信息的筛选标准，参见此处 ( here)。​​​​​​​

  • Hunter's Hope Foundation
    6368 West Quaker Street
    PO Box 643
    Orchard Park NY 14127
    Phone: 877-984-4673 (toll-free); 716-667-1200
    Fax: 716-667-1212
    Email: info@huntershope.org
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • Partners for Krabbe Research
  • The Legacy of Angels Foundation
    PO Box 1014
    Prior Lake MN 55372
    Email: info@tloaf.org
  • United Leukodystrophy Foundation (ULF)
    224 North Second Street
    Suite 2
    DeKalb IL 60115
    Phone: 800-728-5483 (toll-free); 815-748-3211
    Fax: 815-748-0844
    Email: office@ulf.org
  • Hunter James Kelly Research Institute Registry
    Phone: 716-667-1200
    Email: info@huntershope.org
  • Myelin Disorders Bioregistry Project
    Email: myelindisorders@cnmc.org

分子遗传学

的信息和OMIM相关列表可能同其它GeneReview信息会有不同。（可能有更新原因）—ED.

Table A.

Krabbe病：基因与数据库

基因染色体位置蛋白质专业数据库HGMD
GALC14q31 - .3GalactocerebrosidaseGALC databaseGALC

数据根据以下标准参考信息编辑：名参考自 HGNC;定位、区域名、区域边界、遗传互补组信息参考自OMIM;蛋白信息参考自 UniProt；各数据库的介绍链接参见此处 here。

Table B.

OMIM收录Krabbe病词条信息 (View All in OMIM)

245200KRABBE DISEASE
606890GALACTOSYLCERAMIDASE; GALC

基因结构  全长约57 kb，有17个外显子，编码669个氨基酸，Wenger et al研究表明蛋白 参考序列为NP_000144.2 (Table 2) 包含685氨基酸，该变体具有1个上游可变起始密码子，含有48个核苷酸。

5'翼侧区是GC富含区域，包含1个潜在的YY1元件和1个SP1结合位点，强启动子位于上游-176 to -24起始密码子区域内，抑制序列则位于启动子和1号之间[Luzi et al 1997] (参见 Table 2)。

致病性等位基因变异 已有超过110个致病性变异已被报道(见综述Wenger et al [2001]，还有一些未报道)。一些常见变异可见于不同患者，或变异，参见Table 2。

致病性变异可发生在任意17个外显子，在两个蛋白序列中，错义突变导致婴儿型，更为常见的是30-kd缺失变异。

30-kb 变异常与c.550C>T ()呈顺式排列（in cis ），其约占45%的致病性变异（欧裔人群），该缺失变异包含1个大的 ，第10号内含子，且跨越了基因末端，变异可能起源于瑞典并迁移至整个欧洲，包括西班牙。该变异还包括了很多其它致病性变异（墨西哥、巴基斯坦和印度人群有携带），或与1个其它严重致病性变异构成复合杂合，导致婴儿型表型，其它变异类型占婴儿型15%（欧裔人群）[Kleijer et al 1997, Wenger et al 1997] (参见 Table 2)。

c.857G>A变异通常导致晚发型，即便与30-kb 变异构成复合杂合，也表现为晚发型，该变异常与c.1685T>C 位点呈顺式排列，其基因型构成是否参与致病仍属未知。

一些小的缺失和插入变异导致蛋白移码和提前终止，即使在3' 末端的错义突变，也能产生类似30-kd缺失变异的影响[Rafi et al 1996, Jardim et al 1999]，从突变位置和错义突变的氨基酸类型很难评估致病程度。

一些变异仅出现在特定人群[Fu et al 1999]，中东地区人群已有检出特异性单核苷酸变异[Rafi et al 1996]，以色列北部的的Druze和耶路撒冷的 Moslem Arab村人群带有其独特的3' 末端突变，这些区域的受累的人群可进行、。

Table 2.

常见GALC多态性和致病性变异

变异分级DNA核苷酸改变
(Alias 1)		蛋白氨基酸改变
(Alias 1)		等位基因变异占比参考序列
正常的
(良性多态性)		c.550C>T
(502C>T)		p.Arg184Cys
(Arg168Cys)		4%-5%NM_000153 - .3
NP_000144 - .2
c.742G>A
(694G>A)		p.Asp248Asn
(Asp232Asn)		8%-10%
c.1685T>C
(1637T>C)		p.Ile562Thr
(Ile546Thr)		35%-45%
c.[550C>T;1685T>C] 2
(502C>T + 1637T>C) 2		p.[Arg184Cys;Ile562Thr]
(Arg168Cys + Ile546Thr)		<2%
致病性的 3(30-kb ) 3--40%-50% 4
c.1586C>T
(1538C>T)		p.Thr529Met
(Thr513Met)		5%-8% 4
c.1700A>C
(1652A>C)		p.Tyr567Ser
(Tyr551Ser)		5%-8% 4
c.1472delA
(1424delA)		p.Lys491ArgfsTer622%-5% 4
c.857G>A
(809G>A) 5		p.Gly286Asp
(Gly270Asp)		1%-2% 4

变异的分级：列表中变异由作者提供， GeneReviews工作人员未对变异进行独立分级。


命名: GeneReviews遵循人类组变异协会（Human Genome Variation Society ( varnomen ​.hgvs.org)）原则。命名的解释参见 Quick Reference。

1.

变异描述与现行命名规则不一致的情况遵照HGMD数据库cDNA参考序列(参见Table A)和一些已表发文献。

2.  1个上的2个致病性变异

3.

包含10号和基因的末端部分以及相应连续基因部分序列

4.   欧裔人群

5.

与另一个导致晚发型。

正常 基因编码80-kd前体蛋白，包含6个潜在的糖基化位点，被水解为50-kd和30-kd的蛋白亚基，亚基不能独立产生GALC酶活性，需二者共同参与，两个亚基聚集成1个高分子量疏水复合物。正常来说，所有细胞类型仅有少量GALC蛋白表达，然而，其对自然基质具有稳定效应

异常 致病性的突变可致蛋白不稳定和快速降解，小的缺失和插入变异导致蛋白移码并提前终止，Table 2 所列多态性变异对蛋白影响较小，其主要影响蛋白二级结构，然而这些影响目前仅在体外实验中证实，体内遗传效应还未知，尤其在外周和中枢神经系统。

参考文献

文献引用

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章节注释

作者注释

自1969年， Dr Wenger从事溶酶体贮积病研究，最早包括Krabbe病的研究，1973年开始进行实验室诊断，其实验室已有约50,000名溶酶体病患者被诊断。

作者历史

Stephanie Coppola, BS; Jefferson Medical College (2004-2006)
David A Wenger, PhD (2000-present)

修订历史

  • 31 March 2011 (me) Comprehensive update posted live
  • 5 August 2008 (cd) Revision: deletion/duplication analysis available clinically for GALC
  • 3 January 2007 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 27 September 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 25 November 2002 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 19 June 2000 (me) Review posted to live Web site
  • February 2000 (dw) Original submission