简介
临床特征 X-linked无丙种球蛋白血症（XLA）的特征是在出生后两年中 受累的男性反复发生细菌感染。复发性中耳炎是诊断前最常见的感染。结膜炎，肺部感染，腹泻和皮肤感染也很常见。大约60％的XLA个体在发展为严重的威胁生命的感染（例如肺炎，脓胸，脑膜炎，脓毒症，蜂窝织炎或败血性关节炎）时，被认为具有免疫缺陷。肺炎链球菌和流感嗜血杆菌是诊断前发现的最常见致病菌，在诊断和开始丙种球蛋白替代治疗后可能继续引起鼻窦炎和中耳炎。通过这种治疗可以预防严重，难以治疗的肠病毒感染（通常表现为皮肌炎或慢性脑膜脑炎）。在过去的25年中，由于进行了早期诊断，开发了可以使血清IgG达到正常浓度的丙种球蛋白制剂以及更加自由地使用抗生素，XLA患者的预后有了显著改善。
诊断/测试 男性患有早发性细菌感染，所有类别的血清免疫球蛋白显著减少以及缺乏B细胞（CD19 +细胞）的男性疑诊为XLA。 B细胞数量的减少是最一致和独特的特征。腺样体和扁桃体感染、淋巴结萎缩通常是常见的， 叔叔或男性表亲缺乏B细胞，几乎可以肯定诊断。在具有半合子的BTK 致病性变异的男性和具有杂合的BTK致病性变异的女性中建立（或确认）诊断。
管理 表型的治疗：治疗的主要方法是丙种球蛋白替代疗法（每周2-4周皮下注射或静脉输注），以防止细菌感染。一些中心使用慢性预防性抗生素来预防感染。
预防继发性并发症：XLA最常见的继发性并发症是慢性鼻窦炎，慢性肺部疾病，炎症性肠病和肠病毒感染。大量使用抗生素可以降低慢性鼻窦炎和肺部疾病的发生率。肠感染的诊断和治疗可以降低炎症性肠病的风险。
应避免的药物/情况：活病毒疫苗，特别是口服脊髓灰质炎疫苗；应当向患者及其家人提供灭活的脊髓灰质炎疫苗，而不是口服口服脊髓灰质炎疫苗。
对有风险的亲属的评估：对有风险的男性亲属的出生后尽快进行分子遗传学测试，以确保在受累的中尽快进行球蛋白替代治疗。
遗传咨询 XLA以X-linked的方式继承。同胞患病的风险取决于母亲的 携带者身分：如果母亲是BTK 致病性变异的杂合的，则每次怀孕都有50％的机会传递BTK致病变异。遗传致病性变异的男性将受累的。遗传致病性变异的女性将成为携带者。男性 先证者的所有女儿都将继承BTK的致病变异并成为携带者；儿子不受影响。一旦在受影响的家庭成员中确定了BTK的致病变异，便可以对处于高危状态的女性进行 携带者检测，并可能对风险增加的妊娠进行产前检测和植入前遗传诊断。
诊断
提示性发现
具有以下临床病史，实验室检查结果和家族病史的个体应怀疑X-linked无丙球蛋白血症（XLA）。
临床病史 以下任何一项：
- 五岁之前开始反复性中耳炎，肺炎，鼻窦炎和结膜炎
- 严重威胁生命的细菌感染，例如败血症，脑膜炎，蜂窝组织炎或脓胸
- 淋巴组织稀少（体检时小腺样体，扁桃体和淋巴结）
实验室检查结果
实验室发现
- 所有类别的血清免疫球蛋白均明显减少 [Lederman & Winkelstein 1985, Conley et al 2005]
- 血清IgG浓度通常<200 mg / dL（2 g / L）。 大多数但不是所有患有XLA的个体的确有一些可测量的血清IgG，通常在100至200 mg / dL之间，约10％的个体的血清IgG浓度> 200 mg / dL。
- 外周血中B淋巴细胞（CD 19+细胞）的数量明显减少（<1％）[Conley 1985, Nonoyama et al 1998]
- 疫苗抗原的抗体效价。 患有XLA的患者无法产生针对疫苗抗原的疫苗，例如破伤风，H型流感或肺炎链球菌。
- 诊断时约10％-25％的个体患有严重的中性粒细胞减少症，通常与假单胞菌或葡萄球菌败血症相关 [Conley & Howard 2002]
免疫缺陷的家族史与 X-linked遗传相符
建立诊断
男性先证者。 XLA的诊断建立在具有临床和实验室提示的男性先证者中，并通过分子遗传学检测鉴定了BTK中 半合子的 致病性变异（参见Table 1）。
分子遗传学测试方法可以包括单基因测试，表型靶向检测的使用以及更全面的基因组的测试：
- 单基因测试。如果未发现 致病性变异，则首先进行BTK的序列分析，然后进行基因靶向的deletion/duplication analysis。
注意：（1）因为大约3％-5％的具有BTK致病性变异的个体具有大的缺失，包括全部或部分BTK和紧密关联的基因TIMM8A（也称为DDP），导致XLA和 deafness-dystonia-optic neuropathy syndrome（DDS；也称为Mohr-Tranebjærg综合征）[Richter et al 2001, Sedivá et al 2007]，可能需要对染色体芯片分析（CMA）进行其他测试。 （2）对于具有XLA和DDS临床特征的个人，请首先考虑进行CMA测试。
- 还可以考虑包括BTK和其他感兴趣的基因的表型靶向检测（请参阅Differential Diagnosis）。注意：（1）基因套餐中包含的基因和每种基因所用测试的诊断敏感性随实验室和时间而变化。 （2）基因套餐中使用的方法可能包括 序列分析, deletion/duplication analysis和/或其他基于非序列的测试。
- 如果单基因测试（和/或使用包含BTK的 表型靶向检测）在有XLA表现的个人未能确定诊断，则可以考虑使用更全面的基因组的测试（如果有），包括外显子组测序和 基因组测序。这样的测试还可以提供或暗示先前未考虑的诊断（例如，导致相似临床表现的一个或多个不同基因的突变）。有关全面基因组测试的更多信息，请单击here.
Table A
X连锁无丙球蛋白血症（XLA）的分子遗传学测试
| Gene 1 | Test Method | Proportion of Probands with a Pathogenic Variant 2 Detectable by This Method |
|---|---|---|
| BTK | Sequence analysis 3, 4, 5 | 92% |
| Gene-targeted deletion/duplication analysis 6 | 8% | |
| CMA 7 | 3%-5% 8 |
- 1.
染色体 位点和蛋白质信息见 Table A. Genes and Database
- 2.
有关在该基因中检测到的等位基因变异的信息见 Molecular Genetics。
- 3.
- 4.
在进行序列分析之前，PCR缺乏扩增现象可能表明 受累的男性中X染色体上存在（多）外显子或全基因 缺失 。 确认需要通过基因靶向的deletion/duplication analysis进行额外的测试。
- 5.
已经报道了几种常规 序列分析无法检测到的深 内含子的致病变异 [Kralovicova et al 2011, Mohiuddin et al 2013, Rattanachartnarong et al 2014]。 可以通过靶向测序或mRNA分析来检测导致 剪接缺陷的致病性内含子变异。
- 6.
基因靶向的deletion/duplication analysis检测基因内的缺失或重复。 可以使用的方法包括： quantitative PCR，长距PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。 这些方法将检测单外显子直至全基因缺失。 但是，这些方法可能无法检测到大缺失和/或相邻基因缺失的断点。
- 7.
使用寡核苷酸阵列或SNP阵列的染色体微阵列分析（CMA）。 当前临床使用中的CMA设计针对Xq22.1区域。
- 8.
大约3％-5％的BTK致病性变异个体（通过靶向基因的缺失/复制分析检测到8％的一部分）具有大的缺失，延伸到紧密相连的基因TIMM8A（也称为DDP），并且 有时通过TAF7L和DRP2进行 [Richter et al 2001, Sedivá et al 2007]。 具有这些多基因缺失的个体患有XLA和deafness-dystonia-optic neuropathy syndrome （DDS；也称为Mohr-Tranebjærg综合征）。
临床特征
临床表现
X-linked无丙种球蛋白血症（XLA）的男性通常在出生头几个月很好，因为它们受到胎盘获得性母体免疫球蛋白的保护。通常， 受累的男性在生命的前两年会反复细菌感染，并在5岁之前被诊断免疫缺陷[Ochs & Smith 1996, Conley & Howard 2002, Plebani et al 2002, Winkelstein et al 2006].
复发性中耳炎是诊断前最常见的感染。结膜炎，肺肺感染，腹泻和皮肤感染也很常见。大约60％的XLA个体在发展为严重的威胁生命的感染（例如肺炎，脓胸，脑膜炎，脓毒症，蜂窝织炎或败血性关节炎）时，被认为具有免疫缺陷。由于患有XLA的男性无法产生针对破伤风，流感H或肺炎链球菌等疫苗抗原的抗体，因此，在诊断XLA之前，最常见的是后两种微生物，即使在诊断和起始丙种球蛋白替代疗法后，它们仍会继续引起鼻窦炎和中耳炎[Lederman & Winkelstein 1985, Conley et al 2005]。
XLA个体不易感染大多数病毒感染；然而，它们易受严重和慢性肠病毒感染（通常表现为皮肌炎或慢性脑膜脑炎）[Wilfert et al 1977, Bearden et al 2016]。过去，有XLA的个体中有5％-10％的人用口服减毒活脊髓灰质炎疫苗接种疫苗后出现了与疫苗相关的脊髓灰质炎。自1980年代中期以来，当获得丙种球蛋白替代疗法后，患有XLA的个体的慢性肠病毒感染的发生率已明显降低。但是， 有些神经系统恶化的病因不明 [Misbah et al 1992, Ziegner et al 2002]。
像所有具有抗体缺陷的人一样，XLA患者极易受到贾第鞭毛虫感染。 它们还可能发展为持续性支原体感染。 感染弯曲菌或幽门螺杆菌等也很麻烦[Cuccherini et al 2000, Simons et al 2004].
大约10％的具有 半合子的BTK 致病性变异的男性直到10岁以后才被确认具有免疫缺陷，有些直到成年才被发现具有免疫缺陷[Howard et al 2006, Conley et al 2008]。一些 受累的男性血清免疫球蛋白浓度高于预期，但所有人的B细胞数量都非常低。
在过去的35年中，由于早期诊断，更广泛地使用抗生素以及开发可允许丙种球蛋白替代疗法达到正常浓度的丙种球蛋白血清IgG的制剂的开发，XLA患者的预后已显著改善 [Howard et al 2006]。。大多数人过着正常的生活。然而，尽管进行了适当的治疗，约有10％的人仍感染严重的病毒，并且许多人患有慢性肺部改变 [Quartier et al 1999]。
杂合女性。据报道，一名女性患有XLA。她的父亲患有XLA，分析表明，将父本产生的X染色体专门用作活性X [Takada et al 2004]。
基因型-表型相关
在特定的BTK 致病性变异与疾病的严重程度之间未观察到强相关性。然而，观察到在保守的部位发生氨基酸置换或剪接缺陷的个体，在诊断时往往年龄偏大，并具有较高的血清IgM浓度和外周血中的B细胞 [López-Granados et al 2005, Broides et al 2006]。
命名法
布鲁顿将他在1952年首次描述的疾病称为“无丙种球蛋白血症”。在此之后不久，便注意到了 X-linked 的遗传模式。
在50年代，60年代和70年代，该疾病有时被称为先天的无丙种球蛋白血症，家族性低丙种球蛋白血症或婴儿型无丙种球蛋白血症，或简称为无丙种球蛋白血症。
患病率
在所有种族和族裔群体中，X-linked无丙种球蛋白血症的患病率约为3：1,000,000-6：1,000,000男性。
等位基因相关性疾病
除此GeneReview中讨论的表型外，没有其他表型与BTK中的致病变异有关。
大约3％-5％的具有BTK 致病性变异的个体具有较大的缺失，该缺失延伸至紧密相连的基因TIMM8A（也称为DDP），有时还延伸至TAF7L和DRP2 [Richter et al 2001, Sedivá et al 2007]。 具有这些多基因缺失的个体患有XLA和deafness-dystonia-optic neuropathy syndrome（DDS；也称为Mohr-Tranebjærg综合征）。
鉴别诊断
根据感染的早期发作，严重的低血球蛋白血症和明显减少的B细胞数量，大约90％的患有X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）男性，被测定在BTK中有可致病变异[Conley et al 1998]。
没有可识别的BTK 致病性变异的大多数具有XLA样表型的女性和具有XLA表型的男性很可能在正常B细胞发育所需的其他基因中存在缺陷（请参阅 Agammaglobulinemia: OMIM Phenotypic Series）以查看与OMIM中的无丙种球蛋白血症相关的基因）。这些 常染色体隐性遗传形式的无丙球蛋白血症非常罕见。
- 据报道，至少有三十个人在IGHM中具有20多种不同的致病变异（编码Igμ链C区）[Lopez Granados et al 2002, Ferrari et al 2007b, van Zelm et al 2008]。这些个体往往比XLA个体更早就医，并且更有可能致命感染，但临床重叠是相当大的。
- Igα（CD79A），Igβ（CD79B），λ5（IGLL1），BLNK或PIK3R1的缺陷据报道少于五个。具有这五个遗传缺陷中任何一个的个体都无法通过常规临床或实验室测试与具有XLA的个体区分开来 [Conley et al 2005, Dobbs et al 2007, Ferrari et al 2007a, Conley et al 2012, Berglöf et al 2013]。
这些疾病应在具有XLA样表型的女性或假定患有XLA但在BTK中没有致病性变异的男性中考虑。与XLA相比，具有近亲婚配历史的家庭更有可能具有罕见的 常染色体隐性遗传形式的丙种球蛋白血症。
在大约5％患有先天的 丙种球蛋白血症和B细胞缺失的个体中，潜在的缺陷仍然未知。
在多种情况下都可以看到低浓度的血清免疫球蛋白，包括以下 X-linked疾病：
- X-linked hyper IgM syndrome（也称为CD40配体缺乏症）
- X-linked severe combined immunodeficiency
- X-linked lymphoproliferative disease
然而，患有这些疾病的个体通常具有相对正常或升高的B细胞数量。
处理
初步诊断后的评估
为了确定诊断为 X-linked无丙种球蛋白血症（XLA）的个体的疾病程度和需求，建议进行以下评估：
- 全血细胞计数与分类
- 包括肾和肝功能测试，总蛋白，白蛋白和CRP在内的生化监测
- 在开始丙种球蛋白替代治疗之前，定量的血清免疫球蛋白和疫苗抗原的效价作为基线测量
- 基线胸部和鼻窦X光片
- 如果患者能够配合，进行基线肺功能检查
- 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师
表现治疗
患有XLA的患者应在具有该疾病专业知识的中心接受专科护理。
如果个体出现急性感染，应使用至少是其他健康个体所用抗生素疗程两倍的抗生素疗程。建议大量使用抗生素，并且应给予及时治疗。
预防主要表现
细菌感染 丙种球蛋白替代疗法是XLA患者的主要治疗手段。在美国，大多数人每四周服用约400 mg / kg的球蛋白。过去，大多数人每两到四周通过静脉输注接受丙种球蛋白。在过去的几年中，越来越多的人通过每周皮下注射接受丙种球蛋白。两种途径均提供良好的血清IgG治疗浓度 。路径的选择可能取决于与医生和患者的有关便利因素 [Berger 2004]。
有多种品牌的丙球蛋白可供选择；从功效或副作用来看，没有一种药物被证明优于其他药物。有时，患有XLA的患者会对丙种球蛋白产生反应，包括头痛，畏寒，腰酸或恶心。当患者并发病毒感染或更改了球蛋白的品牌时，更可能发生这些反应。随着时间的流逝，这种反应可能会消失。
某些中心使用慢性预防性抗生素来预防细菌感染。
预防继发并发症
患有XLA的儿童应仅接种灭活的脊髓灰质炎疫苗（IPV），而不是口服脊髓灰质炎疫苗。
XLA患儿的同胞也应给予IPV疫苗，而不是口服脊髓灰质炎疫苗（以避免用活病毒感染其受累的同胞）。
监测
每年至少一次：
- 全血细胞计数及分类，生化和定量血清免疫球蛋白，以指导球蛋白替代疗法
- 胸部X光或CT和鼻窦
注意：在没有急性肺部感染的情况下，可能会发展成慢性肺病[Quartier et al 1999]。
如果患者病情稳定，则无需每次输注丙种球蛋白评估血清IgG。
避免的药物/情况
XLA患者应避免使用活病毒疫苗，特别是口服脊髓灰质炎疫苗。
评估处于危险中亲戚
尽可能在出生后尽快评估有风险的男性亲属，以便可以迅速启动丙种球蛋白替代疗法，并避免接种活病毒疫苗。评估可以包括：
- 已知家族特有BTK的 致病性变异的分子遗传学检测；
- 分析外周血中B细胞的百分比。
注意：因为母体IgG穿过胎盘，所以血清免疫球蛋白对新生儿或婴儿的评估没有帮助。
有关与 Genetic Counseling 目的有关的高危亲属测试的问题，请参见遗传咨询。
正在调查的疗法
已经在小鼠中进行了探索针对XLA的基因治疗的研究 [Kerns et al 2010, Ng et al 2010, Bestas et al 2014]，但尚不清楚何时可以将这种治疗用于人类。
搜索 ClinicalTrials.gov，以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。
基因咨询
遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 下一节讨论遗传风险评估以及家族史和遗传测试的使用，以阐明家庭成员的遗传状况。 本部分的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或伦理问题，也不是代替与遗传学专业人员进行咨询。 —编者。
遗传方式
X-linked无丙种球蛋白血症以X连锁的方式遗传。
家庭成员的风险
先证者的父母
- 受累的 男性的父亲不会患有这种疾病，也不会因BTK致病性变异而成为半合子的； 因此，他不需要进一步的评估/测试。
- 在一个不止一个受累的患者家庭中，一个患病男性的母亲是一个肯定杂合子 (携带者)。
- 如果一个女人有一个以上 受累的孩子，并且没有其他受影响的亲戚，并且如果在她的白细胞DNA中无法检测到BTK致病性变异，则说明她具有 胚系嵌合。 已经观察到胚系嵌合 [Sakamoto et al 2001]。
- 如果受累的男性是唯一受影响的家庭成员（50％的受影响男性呈现单发的病例），则有两种可能性：
- 母亲是一名 携带者（占病例的80％-85％） .
先证者的同胞
- 他们所有的女儿，将成为携带者，不太可能成为受累的；
- 他们的儿子都没有。
其他家庭成员
- 男性 先证者的姨妈可能有致病性变异的杂合子（携带者）的风险，且姨妈的后代（根据性别）可能是致病性变异的杂合子（携带者）或 受累的。
- 连锁分析表明，在大多数没有XLA家族史的男性中，外祖父是 de novo 致病性变异的源头，而外祖母的携带率不到20％[Conley et al 1998]。因此，没有XLA家族史的姨母的男孩的成为携带者的风险小于10％。
杂合子（携带者）检测
如果先证者中已识别出BTK致病性变异，则对处于风险中的女性亲属进行分子遗传学测试以确定其遗传状况，将提供最多的信息。
注意：（1）这种X-linked 疾病杂合的（携带者）的女性不太可能受累的。 （2）鉴定女性杂合子需要（a）事先鉴定家庭中的BTK 致病性变异 ，或者（b）如果无法检测到受影响的男性，则首先通过 序列分析进行分子遗传学检测，以及通过基因靶向的deletion/duplication analysis鉴定出致病变异。
相关的遗传咨询问题
有关评估以早期诊断和治疗为目的高风险亲戚的信息，请参阅《管理， Evaluation of Relatives at Risk 》。
家庭计划
DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。由于测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会改善，因此应考虑受累者的银行DNA。
产前检查和植入前遗传学诊断
一旦在一个 受累的家庭成员中发现了BTK 致病性变异，就可以对妊娠风险增加的孕妇进行产前检查，并对X-linked 无丙种球蛋白血症进行植入前遗传诊断。
在医学专家之间和家庭内部，在使用产前检查方面可能存在观点差异，特别是如果考虑将检查用于终止妊娠而不是早期诊断的时候。尽管大多数中心将有关产前检查的决定视为父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。
资源
GeneReviews工作人员选择了以下特定疾病和/或雨伞支持组织和/或注册表，以保护患有该疾病的个人及其家人。 GeneReviews对其他组织提供的信息概不负责。 有关选择标准的信息，请单击here.
- Canadian Immunodeficiencies Patient Organization (CIPO)362 Concession Road 12RR #2Hastings Ontario K0L 1Y0CanadaPhone: 877-262-2476 (toll-free)Fax: 866-942-7651 (toll-free)Email: info@cipo.ca
- Jeffrey Modell Foundation/National Primary Immunodeficiency Resource Center747 Third AvenueNew York NY 10017Phone: 866-463-6474 (toll-free); 212-819-0200Fax: 212-764-4180Email: info@jmfworld.org
- European Society for Immunodeficiencies (ESID) RegistryDr. Gerhard KindleUniversity Medical Center Freiburg Centre of Chronic ImmunodeficiencyEngesserstr. 479106 FreiburgGermanyPhone: 49-761-270-34450Email: esid-registry@uniklinik-freiburg.de
- Primary Immunodeficiency Diseases Registry at USIDNET40 West Chesapeake AvenueSuite 308Towson MD 21204-4803Phone: 866-939-7568Fax: 410-321-0293Email: contact@usidnet.org
分子遗传
分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于GeneReview中的其他信息：表中可能包含最新信息。 -编者
Table A
X连锁无丙种球蛋白血症：基因和数据库
| Gene | Chromosome Locus | Protein | Locus-Specific Databases | HGMD | ClinVar |
|---|---|---|---|---|---|
| BTK | Xq22 | Tyrosine-protein kinase BTK | BTK @ LOVD BTK base: Mutation registry for X-linked agammaglobulinemia | BTK | BTK |
X连锁无丙种球蛋白血症的OMIM条目 (View All in OMIM)
基因结构。BTK基于参考序列 NM_000061.2 [Sideras et al 1994]，分布有37 kb的19个外显子。有关基因 和蛋白质信息的详细摘要，请参见 Table A，基因。
致病变异。据报道，BTK中有600多种不同的致病变异，没有一个 致病性变异占个体的3％以上[Holinski-Feder et al 1998, Vihinen et al 1999, Conley et al 2005, Lindvall et al 2005, Väliaho et al 2006, Väliaho et al 2015].
三分之二的致病变异是过早的终止密码子，剪接缺陷或移码变异。这些变异导致对BTK信息的不正确处理。因此，无法在细胞质中鉴定出BTK信息。
大约三分之一的致病变异是氨基酸取代；但是，这些致病变异中大约有三分之二似乎使蛋白质不稳定（更多信息，请参见 Table A）。
已经报道了几种常规 序列分析无法检测到的深内含子的致病变异[Kralovicova et al 2011, Mohiuddin et al 2013, Rattanachartnarong et al 2014].
大约有3％-5％的受累的患者大的缺失通过邻近基因延伸而来，患有XLA和deafness-dystonia-optic neuropathy syndrome （DDS，也称为Mohr-Tranebjærg综合征；请参见Genetically Related Disorders）。
正常基因产物。正常的BTK产物具有659个氨基酸残基，并在造血祖细胞，骨髓细胞和血小板以及B谱系细胞中表达[RefSeq NP_000052.1].
异常基因产物。超过85％的XLA患者不存在这种蛋白质。
参考文献
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本章节注解
作者历史
Mary Ellen Conley, MD; St Jude Children’s Research Hospital (2001-2016)
Vanessa C Howard, RN, MSN; St Jude Children’s Research Hospital (2001-2016)
CI Edvard Smith, MD, PhD (2016-present)
Anna Berglöf, PhD (2016-present)
更新历史
- 4 August 2016 (bp) 系统性更新发布到公开网页上
- 17 November 2011 (me) 系统性更新发布到公开网页上
- 30 July 2009 (me) 系统性更新发布到公开网页上
- 21 December 2005 (me) 系统性更新发布到公开网页上
- 4 November 2004 (mec) 修订：测试可用
- 3 October 2003 (me) 系统性更新发布到公开网页上
- 5 April 2001 (me) 内容发布到公开网页上
- December 2000 (mec) 初稿提交