临床特征。 接受母乳或含高半乳糖配方（基于乳品的配方奶粉）的Duarte变异半乳糖血症的婴儿通常无症状，并且在显示出与一般新生儿群体急诊相同的患病率。几十年来，尚不清楚Duarte变异半乳糖血症是否会导致长期发育问题，无论是否有饮食干预。然而，最近对350名6至12岁儿童进行的一项研究表明，Duarte变异半乳糖血症患儿和对照组之间或Duarte变异半乳糖血症儿童在婴儿期接触半乳糖时，发育结果没有可检测到的差异。对于患有Duarte变异半乳糖血症的女孩或女性，也没有报道过早期卵巢功能不全，这在经典半乳糖血症中是常见的。

诊断/检测。Duarte变异半乳糖血症通过生化和基因检测的组合来诊断。具体而言，红细胞半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶（GALT）酶活性通常约为对照活性的25％，而GALT基因分型显示存在一种 杂合的致病性GALT变异以​​及杂合性或纯合性Duarte（ D2）GALT变异。

管理。表型的治疗：目前，对于Duarte变异半乳糖血症婴儿，限制膳食半乳糖没有统一的标准。因此，一些医疗保健提供者或父母可能会选择在生命的第一年限制饮食中的半乳糖，而其他人可能不会。当饮食中的半乳糖在婴儿期受到限制时，医疗中心通常会在一岁左右进行半乳糖激发试验，然后测量红细胞半乳糖-1-磷酸水平。如果水平在正常范围内（<1.0 mg / dL），通常会停止对半乳糖的饮食限制。当饮食中的半乳糖在婴儿期不受限制时，一些医疗保健提供者仍可选择在一岁时检查红细胞半乳糖-1-磷酸盐水平，以确认该水平接近正常范围。

监测：对于饮食限制半乳糖的婴儿：如果在1岁时半乳糖激发后红细胞半乳糖-1-磷酸水平> 1.0 mg / dL，则可以恢复半乳糖限制。在这种情况下，半乳糖激发试验和红细胞半乳糖-1-磷酸水平的测量可以每4-6个月重复一次，直到红细胞半乳糖-1-磷酸水平稳定在<1.0mg / dL。

需要避免的药物/情况：关于是否有必要避免所有乳制品（包括母乳和乳制品配方奶粉）到一岁之前的意见有所不同。

对有风险的亲属的评估：如果有一个患有Duarte变异半乳糖血症的孩子的家庭希望评估他们的其他孩子的Duarte变异半乳糖血症，可以进行该家族中鉴定的GALT变异的分子遗传学检测。

遗传咨询。Duarte变异半乳糖血症以 常染色体隐性遗传方式遗传。当父母一个为GALT D2等位基因是 杂合的而另一个是GALT致病性变异的杂合子时，每个孩子有25％的机会患有Duarte变异半乳糖血症，25％的几率是在D2等位基因无症状携带者，25％的几率是GALT致病变异的无症状携带者，25％的可能性不受影响，也不是GALT变异的携带者。对风险较高的亲属进行携带者检测并对风险增加的产前检测需要事先确定家族中的GALT变异并确定每个等位基因的亲本来源。

疑诊

Duarte变异半乳糖血症，由红细胞半乳糖-1-磷酸尿苷酰基转移酶（GALT）酶的部分缺乏引起，新生儿筛查（NBS）结果为半乳糖血症，但当高半乳糖饮食（例如，母乳或基于乳制品的配方）很少有临床发现时应该怀疑。 

 NBS结果阳性

• 经典半乳糖血症及其变异（包括Duarte变异半乳糖血症）的NBS主要基于干血斑上红细胞GALT酶活性的定量。
  注意：虽然美国所有州现在都在其NBS专家组中筛选经典半乳糖血症，但一些州已经设定了他们的新生儿筛查GALT酶活性水平，以确保检测经典和临床变异半乳糖血症，同时最大限度地减少假阳性和检测Duarte变异半乳糖血症的婴儿[Pyhtila et al 2015]。 在这些州，对于未被标记为“异常”的半乳糖血症的NBS结果可能无法提供Duarte变异半乳糖血症的信息。 
• 筛选标准值以下的GALT酶活性被认为是阳性，需要进行后续诊断测试（参见Establishing the Diagnosis）。
  注意：GALT是一种不稳定的酶; 将样品暴露于储存或运输过程中的热量和/或湿度（有时在炎热的气候中，特别是在夏季），可导致人为的酶活性丧失和更高的假阳性率。

后续测试。 红细胞GALT酶活性的定量检测是半乳糖血症阳性NBS结果的首选推荐随访方法。 红细胞半乳糖-1-磷酸和/或尿半乳糖醇的测试也可用作基线或在婴儿使用高半乳糖饮食是进行（例如，母乳或基于乳制品的配方）。 

• 红细胞GALT酶活性通常约为对照活性的25％，与Duarte变异半乳糖血症的诊断一致（综述于 Carney et al [2009], Walter & Fridovich-Keil [2014], Pyhtila et al [2015]).
• 红细胞半乳糖-1-磷酸（Gal-1P）浓度可以从高（> 30mg / dL）到正常（<1.0mg / dL），取决于婴儿最近对母乳或含有半乳糖的配方的膳食暴露。
  注意：乳制品含有乳糖，通过正常消化代谢为葡萄糖和半乳糖。 因此，任何含有乳制品和/或乳糖的产品也含有半乳糖。
  • 在生命的最初几周内，红细胞半乳糖-1-磷酸盐浓度可能超过30 mg / dL; 然而，即使在未接受半乳糖限制性饮食治疗的Duarte变异半乳糖血症的婴儿中，第一年内浓度趋于正常化（<1.0 mg / dL）[Ficicioglu et al 2008, Ficicioglu et al 2010, Pyhtila et al 2015].
  • 置于半乳糖限制饮食中的婴儿的红细胞半乳糖-1-磷酸浓度迅速恢复正常，在一个月内降至几乎检测不到的水平 [Ficicioglu et al 2008].
• 尿半乳糖醇可能会升高，但在经典半乳糖血症中却没有[Ficicioglu et al 2010].
  • 在一年无限制（常规）饮食的Duarte变异半乳糖血症幼儿队列中，平均尿半乳糖水平为46±14 mmol / mol肌酐 [Ficicioglu et al 2008]，并且在一组患有Duarte变异半乳糖血症的儿童中 在1至6岁的无限制半乳糖（常规）饮食中，尿半乳糖水平为31.6 mmol / mol肌酐。 
  • 据报道，对照组（<1岁）的平均尿液半乳糖醇含量为2-78 mmol / mol肌酐，而经典半乳糖血症婴儿（<1岁）的平均尿半乳糖醇含量为466±166 mmol / mol[Palmieri et al 1999].

点击 here (pdf)有关测试历史的信息。

建立诊断

Duarte变异半乳糖血症的诊断通过以下组合在 先证者中建立：（1）红细胞GALT酶活性，通常为对照活性的约25％; （2）分子遗传学测试结果，其鉴定一种杂合的致病性GALT变异与杂合或 纯合性Duarte（D2）GALT变异（Table 1）的存在。

Duarte变异（D2）等位基因。在Duarte变异（D2）等位基因上发现cis构型的五个序列变化。

最重要的是在GALT启动子区 (c.-119_-116delGTCA）中的4-bp 缺失被认为导致转录减少（在 Carney et al [2009]中综述）。 D2 等位基因独特的四种变异描述于Molecular Genetics，Benign variants和Table 3中。

致病等位基因。 GALT 致病性变异是指当 纯合性状态或 复合杂合状态与另一种致病变异发生时导致GALT酶活性不存在或几乎检测不到的情况。得到的表型是典型的（<1％GALT活性）或临床变异半乳糖血症（1％-10％GALT活性）（参见Classic Galactosemia and Clinical Variant Galactosemia）。注意：致病性GALT变异有时统称为G等位基因。

• 单基因测试。 GALT的序列分析检测小的基因内缺失/插入和错义, nonsense和剪接位点变异;典型的 序列分析未检测到 外显子或全基因缺失/重复。
• 序列分析可以检测D2GALT等位基因以及大多数GALT致病变异。然而，传统的测序技术可能无法检测到几乎完全基因 缺失 的GALT，其主要报告在受累的Ashkenazi Jewish 犹太血统（见Classic Galactosemia and Clinical Variant Galactosemia）中。
• 如果在样品中鉴定出D2变异，其中GALT酶活性为约25％，但序列分析未鉴定出GALT 致病性变异，则应考虑序列分析, deletion/duplication analysis。如果D2 等位基因的变异特征出现纯合性，则尤其如此; GALT的另一个等位基因可能会被删除。

解释分子遗传学测试结果。有关详细信息，请参阅Molecular Genetics。

临床表现

新生儿期。患有母乳或含高半乳糖配方的Duarte变异半乳糖血症的婴儿（此处称为“基于乳清的乳酸配方”）通常是无症状的。然而，报道表明，一些患有Duarte变异半乳糖血症的婴儿，可能会出现黄疸或其他急性症状，这些症状会在饮食中去除母乳或基于奶粉的配方后逐渐消失。 [作者，个人观察]。

注意：从饮食中去除母乳或基于奶粉的配方后，随着时间的推移解决急性症状并不能证实问题与半乳糖有关。

神经发育。 Carlock et al [2019]最近的一项研究报告了73个结果，代表了350名儿童的发育的五个一般领域（认知，身体，运动，社会情感和语言/语言），206名患有Duarte变异半乳糖血症和144名对照。病例和对照来自同一组家庭，并确定在美国的13个不同州，因此它们与地理，种族，社会经济地位和其他协变量相匹配。

• 对于任何测试结果，在 受累的个体和对照之间未观察到并发症患病率的显着差异。
• 比较使用母乳或乳制品配方的Duarte变异半乳糖血症儿童与出生后第一年的低半乳糖配方的发育结果没有显著差异。
• 综合起来，这些结果强有力地支持了Duarte变异半乳糖血症不会引起有或没有饮食限制半乳糖的儿童发育并发症的断言。

注意：Duarte变异半乳糖血症的学龄儿童的发育结果已经引起争议一段时间了，部分原因是 Powell et al [2009]的一项研究报道了亚特兰大都市区3~10岁的Duarte变异半乳糖血症患者比一般人群的年龄匹配控制更有可能在公立学校接受语言干预。然而，在2019年重新考虑这些数据揭示了许多重要的混杂因素，可以解释观察到的结果 [Fridovich-Keil et al 2019] 。

女性的卵巢功能。通过酶和/或分子证实，Duarte变异半乳糖血症的年轻女孩予以抗müllerian激素的研究表明没有卵巢早衰的证据 [Badik et al 2011]。此外，新诊断的经典或Duarte变异半乳糖血症婴儿的家庭研究有时会发现母亲自己患有Duarte变异性半乳糖血症，证实Duarte变异半乳糖血症的女性可以生育并成功怀孕[作者，个人观察]。

基因型 - 表型相关性

对于具有intransD2等位基因的不同致病性GALT等位基因，Duarte变异半乳糖血症没有显著的基因型-表型关系。

命名法

Duarte变异半乳糖血症也可称为Duarte半乳糖血症，DG或生化变异半乳糖血症。

有时，Duarte变异半乳糖血症简称为变异半乳糖血症;然而，这个术语更好地保留给现在被称为“clinical variant galactosemia”的个体，他们没有GALT D2等位基因，而是具有 双等位基因的的GALT致病变异，其中至少有一个是功能下降的，导致低水平的残留GALT酶活性。值得注意的是，半乳糖激酶缺乏症和表异构酶缺乏症有时也称为“变异”半乳糖血症。因此，除非术语Duarte，D，DG或D2是明确的，否则读者不应假设术语变异半乳糖血症意味着Duarte变异半乳糖血症。

流行

Duarte变异半乳糖血症的患病率由于难以确认而不完全确定。在一些州，Duarte变异半乳糖血症在多达1：3,500个筛查出生中被检测到，在其他状态下基本上为零，主要反映了NBS方案的差异[Pyhtila et al 2015]（参见 Diagnosis，红细胞GALT酶活性）。

Duarte变异半乳糖血症在美国新生儿群体中的真实流行率估计约为典型半乳糖血症患病率的十倍[Fernhoff 2010, Pyhtila et al 2015]。

在被诊断患有Duarte变异半乳糖血症的新生儿中，一些证据显示种族的不同患病率[Pyhtila et al 2015]。例如，Duarte变异半乳糖血症在欧洲血统的婴儿中更常见，在非洲，非裔美国人或亚洲血统的婴儿中较不普遍。这些差异反应这些群体在D2变异和/或其他已知GALT致病变异流行差异[Pyhtila et al 2015]。

有症状的婴儿应该由代谢专家诊疗，以评估其他可能的情况。

为了帮助家人了解Duarte变异半乳糖血症诊断对儿童和家庭的遗传影响，建议进行遗传咨询。

治疗表型

目前的数据表明，Duarte变异半乳糖血症的婴儿和儿童急性或长期发育[Carlock et al 2019]或卵巢[Badik et al 2011]并发症的风险并未增加，无论婴儿期膳食中是否接触半乳糖。根据这些数据，一些医疗保健提供者可能会得出结论，Duarte变异半乳糖血症的饮食干预既不是必需的也不是理想的 [McCandless 2019];但是，其他提供商可能不同意。

如果决定限制饮食中的半乳糖，医疗保健提供者可能会推荐以下一项或多项[Fernhoff 2010, Pyhtila et al 2015]：

• 对红细胞半乳糖-1-磷酸酯> 10 mg / dL的婴儿立即进行膳食半乳糖限制
• 通过喂养低半乳糖配方限制半乳糖， 一岁时进行半乳糖激发试验
• 一种折衷方法，父母希望用低半乳糖配方母乳喂养替代母乳

半乳糖激发。如果饮食中的半乳糖受到限制，应考虑在12个月时进行半乳糖激发试验。例如：

• 在诊断时获得基线红细胞半乳糖-1-磷酸水平，并在6个月左右（即在引入固体食物后）获得基线红细胞半乳糖-1-磷酸水平。
• 在12个月时，逐渐放开半乳糖的饮食摄入，并在一个月后获得红细胞半乳糖-1-磷酸水平。
• 如果尽管摄入乳汁，红细胞半乳糖-1-磷酸水平在正常范围内（<1.0mg / dL），则不再恢复对半乳糖的饮食限制。

监控

大多数被诊断患有Duarte变异半乳糖血症婴儿，由遗传学或代谢专家随访，在一岁时半乳糖激发正常后即可结束随访（参见 Treatment of Manifestations）。

在Duarte变异半乳糖血症患儿中，作为婴儿饮食半乳糖被限制，如果在1岁时半乳糖激发后红细胞半乳糖-1-磷酸水平> 1.0 mg / dL，可能会恢复半乳糖限制，并且半乳糖激发每4至6个月重复测量红细胞半乳糖-1-磷酸水平，直至水平稳定在<1.0 mg / dL。

要避免的药物/情况

一些医疗保健提供者建议在一岁之前避免使用所有高半乳糖食品（例如乳制品）;其他医疗保健提供者认为，这种预防措施既不合理也不可取[McCandless 2019]。

风险亲属的评估

有关为 遗传咨询目的测试有风险亲属的相关问题，请参阅 Genetic Counseling。

正在调查的疗法

搜索美国的ClinicalTrials.gov和欧洲的 www.ClinicalTrialsRegister.eu，了解各种疾病和病症的临床研究信息。注意：由于没有记录这种情况的负面健康后果，可能没有任何临床试验。

遗传方式

Duarte变异半乳糖血症以常染色体隐性遗传方式遗传。

具有Duarte变异半乳糖血症的个体在trans构型中（在同源染色体上）具有至少一个Duarte（D2）变异GALT等位基因和一个GALT致病性变异（G等位基因）。

家庭成员的风险

先证者的父母

• 需要进行分子遗传学检测以阐明父母的遗传状况。
• 通常，具有Duarte变异半乳糖血症的儿童的一个亲本携带Duarte（D2）变体GALT 等位基因而另一个亲本携带GALT 致病性变异（G等位基因）。
• 少数父母可能患有Duarte变异半乳糖血症或包含D2变异的另一种基因型（例如，Duarte变异的纯合性）。这些夫妇的复发风险可能有所不同。
• 具有正常GALT等位基因的 trans 结构单一GALT 致病性变异的杂合子（携带者），或携带一个或两个D2等位基因的人，在临床上是无症状的并且没有Duarte变异半乳糖血症。

先证者的同胞。先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况：

• 如果父母一个对于D2 等位基因是 杂合的而另一个GALT致病性变异是杂合的，那么每个同胞：
  • 有Duarte变异半乳糖血症的几率为25％;
  • 成为D2 等位基因的无症状 携带者的概率为25％; 
  • 有25％的几率GALT致病性变异 (G 等位基因)的无症状携带者; 
  • 25％的可能性不受影响， 不是任何一种变异的携带者。 

 先证者的同胞。 先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况： 

• 如果父母一个对于D2 等位基因是 杂合的而另一个GALT致病性变异是杂合的，那么每个同胞：
  • 有Duarte变异半乳糖血症的几率为25％;
  • 成为D2 等位基因的无症状 携带者的概率为25％; 
  • 有25％的几率GALT致病性变异 (G 等位基因)的无症状携带者; 
  • 25％的可能性不受影响， 不是任何一种变异的携带者。 
• 在一些家庭中，根据先证者父母的遗传状况，具有 Duarte 变异半乳糖血症的先证者的同胞可能具有classic or clinical variant galactosemia 。 例如，如果父母一方患有Duarte变异半乳糖血症而另一方是致病性GALT变异的携带者，那么每个父母在受孕时后代都有： 
  • Duarte变异半乳糖血症的几率为25％; 
  • 25％的几率患有典型半乳糖血症或临床变异半乳糖血症
  • 成为D2等位基因的无症状携带者的概率为25％; 
  • 有25％几率成为GALT致病性变异（G 等位基因）的无症状携带者。 
• 对于父母其他基因型，同胞的风险是不同的。 遗传咨询转介适用于此类家庭。 
• 杂合子（携带者）（1）具有正常GALT等位基因的 trans构型的单一GALT 致病性变异或（2）一个或两个D2GALT等位基因的杂合子（携带者体）在临床上是无症状的，并且没有Duarte变异半乳糖血症。 

 先证者的后代

• 具有Duarte变异半乳糖血症的个体的后代通常是GALT变异 等位基因的杂合子（携带者）（即GALT 致病性变异或D2等位基因）。 
• 只有在先证者的生殖伴侣的分子遗传学检测之后，才能准确确定后代的风险。 

其他家庭成员。 先证者父母的每个同胞都有50％的风险成为携带者;通常情况下，家庭的一方将面临携带D2GALT等位基因的风险增加，而家庭的另一方将面临更高的携带GALT 致病性变异的风险。

携带者（杂合子）检测

对有风险的亲属进行载体检测需要事先确定家族中的GALT变异并确定每个等位基因的亲本来源。

相关的遗传咨询问题

家庭计划

• 确定遗传风险的最佳时间， 携带者状态的澄清以及可用产前​​检测方案的讨论是在怀孕前进行的。
• 尽管目前的研究表明具有Duarte变异半乳糖血症的个体通常是无症状的[Badik et al 2011, Carlock et al 2019]，但它们是致病性GALT等位基因的杂合子（携带者）。向患有Duarte变异半乳糖血症，携带者或有携带者风险的年轻人提供遗传咨询（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的。

DNA库是DNA的储存（通常从白细胞或唾液中提取），以备将来使用。因为测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会有所改善，所以应该考虑 受累的个体的银行DNA。

产前检查和植入前遗传学诊断

一旦在受累的家庭成员中鉴定出GALT致病变异，就可以进行产前检测以增加风险和植入前遗传诊断。

医疗专业人员和家庭内部关于使用产前检查的观点可能存在差异，特别是如果考虑将检测用于终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心会认为有关产前检测的决定是父母的选择，但对这些问题的讨论是恰当的。

分子发病机制

GALT D2 等位基因的发病机制在过去是一个模糊的（Carney et al [2009]综述），可能反映了等位基因的复杂性和连锁的4-bp启动子缺失的事实（c.-119_-116delGTCA）最初没有被承认。 现在的共识是，这种4-bp启动子缺失实际上是病因变异，导致功能性GALT蛋白质的表达轻微受损。

在Classic Galactosemia and Clinical Variant Galactosemia中描述了作为经典/临床变异半乳糖血症的不同GALT致病变异的发病机制。

基因结构。 有关GALT的信息，请参阅Classic Galactosemia and Clinical Variant Galactosemia。 另见Table A，基因。

良性变异

 Benign variants

• Duarte变异（D2）等位基因。 有些人认为D2变异等位基因本身是良性的。 在D2等位基因上发现cis构型的五个序列变化。 
  • 四种是非编码核苷酸变异，其对于D2等位基因是独特的（参见Table 3）。
  • 最重要的是GALT 启动子区（c.-119_-116delGTCA）中的4-bp缺失会略微损害 基因表达（综述于 Carney et al [2009]).
  • D2独有的其余三个变异是c.378-27G> C，c.508-24G> A和c.507 + 62G> A. 
  • 第五个序列变化是 错义变异c.940A> G（p.Asn314Asp，也称为N314D）; 虽然总是在D2等位基因，c.940A> G也发生在其他功能正常的GALT等位基因上（综述于Carney et al [2009]).
• 洛杉矶（或D1）变异等位基因导致GALT酶活性没有降低，并且被认为是良性的。 注意：洛杉矶（LA）GALT变异（D1）具有与D2变体相同的c.940A> G 错义变异，但不具有缺失的c.-119_-116delGTCA启动子。 相反，它是 cis配置，静默变异c.652C> T（p.Leu218 =，也称为L218L）。 见Classic Galactosemia and Clinical Variant Galactosemia。 D1变异等位基因不会引起半乳糖血症，并且与正常或略微增加的红细胞GALT酶活性相关（综述于 Carney et al [2009]).

解释分子遗传学测试结果。尽管罕见，但一些患有Duarte变异半乳糖血症的个体具有纯合性的 c.940A>G （p.Asn314Asp，也称为N314D）和杂合的致病性GALT变异 ，这表明 致病性变异在这些个体中共存。具有D2或D1 等位基因的cis 配置。

而且，很少有一些具有典型半乳糖血症的人（根据定义具有 双等位基因的的GALT致病变异）也可以具有 cis 构型的D2或D1 等位基因，其具有一种或两种致病性GALT变异。

因此，证明D2变异的存在 - 或与D2 等位基因相关的任何单个GALT序列变化（例如，c.940A>G; p.Asn314Asp或N314D） - 不能证实Duarte变异半乳糖血症或排除经典半乳糖血症的诊断。 GALT变异的存在必须始终与GALT酶活性水平一起解释。

值得注意的是，具有已识别的D2GALT变异 等位基因和GALT致病性变异等位基因的儿童的父母可以进行分子遗传学检测，以确定每个亲本是否携带一个变异，或者是否在一个亲本中发现两个GALT变异而另一方没有变异。

• 如果每个亲本携带在儿童中发现的一种变异，则在儿童中鉴定的D2和致病性GALT变异是 trans构型（在不同的染色体上），与儿童中Duarte变异半乳糖血症的诊断一致。
• 如果父母一方携带儿童中鉴定的D2和致病性GALT变异而另一方父母同时携带，则儿童中的D2和致病性GALT变异最可能是cis构型（共存于同一 染色体上），与未受影响的半乳糖血症携带者诊断一致而不是儿童Duarte变异半乳糖血症。在这种情况下，预计儿童的GALT酶活性水平接近对照的50％。

致病变异。有关其他GALT等位基因的信息，请参阅 Classic Galactosemia and Clinical Variant Galactosemia。

正常基因产物。正常人GALT蛋白含有379个氨基酸，并且具有两个活性位点的同源二聚体[Wedekind et al 1995, Holden et al 2003]。

仅具有c.940A> G（p.Asn314Asp）变异的GALT等位基因被认为产生完全功能的蛋白质（在Carney et al [2009]).综述）。

异常基因产物。在Classic Galactosemia and Clinical Variant Galactosemia中描述了与GALT的不同致病等位基因相关的异常基因产物。

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致谢

作者感谢他们的同事以及参加研究的受Duarte变异半乳糖血症影响的许多家庭。

更新历史

• 23 May 2019 (ma) 系统性更新发布到公开网页上
• 4 December 2014 (me) 内容发布到公开网页上
• 20 May 2014 (jfk) 最早稿件