临床特征.

先天角化不良(DC)是一种端粒生物学功能紊乱的疾病,其典型的三联征有指甲发育不良、上胸部和/或颈部的花边网状色素沉着以及口腔粘膜白斑。经典的三联征不一定在所有的患者中出现。 DC患者患进行性骨髓衰竭（BMF），骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓细胞性白血病（AML），实体瘤（通常是头颈部鳞状细胞癌或肛门生殖器癌）和肺纤维化的风险增加。 其他疾病还包括：不仅限于上胸部和颈部的异常色素沉着变化，眼部异常（溢泪、睑缘炎、稀疏睫毛、睑外翻、睑内翻、倒睫）和牙齿异常（龋齿、牙周病、牛牙症）。尽管大多数DC患者具有正常的精神运动发育和神经功能，但是在出现小脑发育不全综合征（Hoyrara Hreidarsson syndrome）和双侧渗出性视网膜病合并颅内钙化（Revesz综合征）两种情况的患者中存在显著的发育延迟。 DC疾病的发病和进展临床异质性大，最轻的患者只有极少的体表特征和正常的骨骼功能，而最严重的是那些具有诊断性三联征和早发性BMF的患者。

诊断／检查.

根据白细胞（WBC）亚群的多色流式细胞术荧光原位杂交(flow-FISH) 检测显示，所有DC患者相对于同年龄段人群显现出端粒异常缩短。 迄今为止，已知ACD、CTC1、DKC1、NHP2、NOP10、PARN、RTEL1、TERC、TERT、TINF2和WRAP53基因的致病突变是引起DC疾病并导致非常短的端粒的原因。大约70％符合DC临床诊断标准的个体已经鉴定出这11种基因之一的致病变异。

管理Management.

表型的治疗: 治疗常常是个性化的。 造血干细胞移植（HCT）是治疗BMF和白血病的唯一治疗方法，但长期疗效差; 如果没有合适的供体，可以考虑雄激素治疗BMF。其他癌症的治疗需针对癌症的类型。值得注意的是，癌症治疗可能会增加长期血细胞减少以及肺和肝毒性的风险。治疗肺纤维化主要是支持性的，尽管可以考虑肺移植。监测：

 对于BMF，正常情况下每年进行一次全血细胞计数（CBC），如果有异常情况则频率要增加; 考虑年度骨髓穿刺活检。对于雄激素治疗者，常规监测肝功能。关于癌症风险，每月对口腔，头部和颈部癌症进行自我检查; 由耳鼻喉科医生和皮肤科医生进行年度癌症筛查; 一年一度的妇科检查。关于肺纤维化，年度肺功能测试开始于诊断后或个人可以进行测试时（通常在8岁左右）。建议每六个月进行一次常规牙科筛查并保持良好的口腔卫生。应避免的情况/情况：如果正在考虑HCT，应避免亲属供血; 避免使用非白细胞去除的和未经照射的血液制品; 避免雄激素和G-CSF联合治疗BMF（与脾破裂有关）; 避免接触促进肿瘤发生的有害物质（如吸烟）。评估亲属的风险：如果亲属有迹象或症状提示为DC或正在评估为潜在的HCT供体，则需要进行端粒长度检测或当家族中的致病性变异(s) 是已知时进行 分子遗传学检测。

遗传咨询 ：在不同的 基因中DC的遗传模式 ，:

• X-linked: DKC1
• 常染色体显性: TERC and TINF2
• 常染色体显性或者 常染色体隐性遗传: ACD, RTEL1, and TERT
• 常染色体隐性: CTC1, NHP2, NOP10, PARN, and WRAP53

家族成员的遗传风险分析基于精准的诊断，取决于每个家庭的遗传模式 和分子遗传学检测结果. 一旦DC-相关的 致病性变异(s) 在 受累的的家庭成员中发现， 怀孕时的产前诊断DC 风险升高。

提示性发现

先天性角化不良 (DC) 应该在以下表现的个体中被怀疑 [Vulliamy et al 2006, Savage & Bertuch 2010]:
体查的异常

• 经典DC临床三联征的至少两个特征 (Figure 1):
  • 发育不良的指甲。 可能会出现起皱，剥落或生长不良，或更严重的几乎完全丧失指甲
  • 上胸部和/或颈部的花边网状色素沉着。 可能是细微或弥漫性过度色素沉着或色素减退。 请注意，色素沉着变化不限于上胸部和颈部
  • 口腔白斑（嘴里的白色斑块）
• 一个经典三联征加上以下两个或更多症状 [Vulliamy et al 2006]:
  • 溢泪（眼部泪水过多） 
  • 睑缘炎（眼睑炎，通常由于溢泪）
  • 睫毛异常
  • 过早灰白的头发
  • 脱发
  • 牙周疾病
  • 牛牙症（扩大的牙髓腔）或降低的牙根/牙冠比
  • 发育迟缓
  • 身材矮小
  • 小头畸形
  • 性腺机能减退
  • 食道狭窄
  • 尿道狭窄
  • 肝病
  • 骨质疏松
  • 臀部或肩部的血管坏死

Figure 1.

先天性角化不良诊断三联症的例子

注：DC患者可能没有上述任何发现，随着年龄增长，这些可能才会出现或进展。进行性骨髓衰竭（BMF）可以出现在任何年龄，并通常是疾病被发现的症状。个体 可见巨细胞病和血红蛋白F水平升高。骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓细胞性白血病（AML）也 可以是疾病的症状。实体瘤，实体肿瘤也可能是DC个体没有BMF的第一个表现，通常是头颈部鳞状细胞癌或肛门生殖腺癌，出现在年龄小于50岁并且没有其他风险因素的人中。肺纤维化，见Familial Pulmonary Fibrosis。缩短的端粒，疑似DC的患者应在6-细胞芯片分析中通过自动多色流式FISH 进行白细胞端粒长度检测，（点击here查看有关此测试的详细信息）。 淋巴细胞端粒长度小于年龄第一个百分位数作为诊断DC有97％敏感性，特异性为91％。 在具有复杂或非典型DC的个体中，6-细胞芯片分析可能比总淋巴细胞和粒细胞的双芯片测试提供更多信息性 [Alter et al 2012]。关于端粒的更多信息，参见 Supplemental Material-Telomeres（pdf）。

确定诊断

DC的诊断由先证者在Table 1A or 1B中列出的基因之一中通过分子遗传学检测发现致病性变异（或变体）而确定。分子测试方法可包括单基因检测 ，使用多基因芯片和更全面的基因组的测试。如果临床表型，实验室检查结果，血统或遗传模式表明某种特定基因的突变最有可能，则可以考虑进行单基因检测。 关于遗传模式和与这种情况相关的基因的相对频率信息参见Table 1A。

• 首先进行目的基因的序列分析，如果没有发现致病性变异，然后进行基因deletion/duplication analysis 分析。
• 在Ashkenazi Jewish 血统的个体中可首先针对RTEL1中的c.3791G> A（p.Arg1264His）致病性变异进行分析。

包括Table 1A 和 Table 1B中列出的基因以及其他相关基因（见Differential Diagnosis）的多基因芯片也可以考虑使用。注意：芯片中包含的基因和用于每个基因的测试的诊断敏感性因实验室和时间而异。有关多基因芯片的更多信息，请点击here。如果单基因 检测和/或使用包括Table 1A 和 Table 1B中列出的基因的多基因芯片未能诊断具有DC特征的个体，更为复杂的的基因组的测试可以考虑（包括外显子组测序检测和基因组测序 ，这样的测试可以提供或提示先前未考虑的诊断（例如导致相似临床表现的不同基因的突变）。欲了解更多关于全面基因组检测的信息，请点击here。符合DC临床诊断标准的个体中，约有70％在11种已知的DC相关基因之一中具有致病性变异。见 Table 1A 中最常见的基因（即，该表中包含的任何一种基因的致病性变体占DC> 1％）和Table 1B 中不太常见的遗传原因（即，该表中包括的任何一种基因的致病变体在只有几个家庭中发现）。

检查的特点. 见 Clinical Utility Gene Card [Dokal et al 2015] 以获取测试特征的信息，包括敏感性和特异性。组织的限制. 嵌合在有限数量的TERC胚系致病性变异个体中观察到。具体而言为，从个体的外周血细胞提取的DNA的分子遗传学检测 未检测到的TERC种系致病突变，在其他细胞（例如皮肤成纤维细胞）提取的DNA中检测到[Jongmans et al 2012]。组织限制性嵌合体是由于于体细胞嵌合 (i.e., 缺失的 等位基因中的杂合性丢失 )的患者外周血发生回复突变 ，特别是在并未出现骨髓衰竭的DC患者中。这一假设为，回复突变的造血细胞更有扩增优势并填充骨髓，导致无法检测从这些细胞来源提取的DNA中检测到致病突变。这只在具有种系TERC致病变异体的个体中观察到。对符合DC诊断标准但未在外周血细胞分子遗传学检测中鉴定的致病变异株的个体应考虑第二种组织来源的分子遗传学检测。

临床描述

典型的先天性角化不良（DC）三联征，异常指甲和脚趾甲、颈部和上胸部的花边网状色素沉着以及口腔白斑是诊断性的指征(Figure 1)。 然而，这些特征并不存在于所有DC患者中，并且在出现下面列出的其他并发症后可能会也可能不会发展 [Savage & Bertuch 2010, Dokal 2011]。
即使在同一家庭内，这些症状的发病时间差异也很大，因此DC的表现不以可预测的模式发展。疾病特征的发现一般从首先发生骨髓衰竭（BMF）的个体开始，几年后发展其他经典表型，例如指甲异常，直到家族中其他具有严重指甲问题和皮肤色素沉着异常但骨髓功能正常的患者被发现。两种形式的DC已被确定具有更严重的表现：Hreidarsson综合征和Revesz综合征（见Severe Forms of DC）。 皮肤病变.主要是颈部和胸部的花边网状色素沉着以及微小的或弥漫性的色素沉着过度或色素减退。随着年龄的增长，皮肤色素沉着的变化可能变得更加明显。随着时间的推移，发育不良的指甲和脚趾甲可能会显着恶化，指甲可能最终“消失”。患有DC的人也可能会随着年龄而失去皮纹。多汗症也在一些患者中出现。生长和发育.身材矮小有见报道，但身高范围可变度大。在患有更严重的Hoyeraal Hreidarsson综合征或Revesz综合征变异的儿童中已经观察到了婴儿的生长迟缓。发育迟缓也存在，特别是在Hoyeraal Hreidarsson综合征或Revesz综合征变异者中可能更明显。眼科.由泪腺引流系统狭窄引起的泪溢可导致睑缘炎。睫毛生长异常包括稀疏的睫毛、睑外翻、睑内翻和倒睫，如果不治疗可导致角膜擦伤，疤痕或感染。Revesz综合征中出现的双侧渗出性视网膜病变可导致失明。牙科.据报道，龋齿和牙周病早期发生率高于一般人群。然而，由于目前牙齿卫生条件的改善，其出现可能不再那么频繁。根/牙冠比降低可归因于牙齿发育异常。在牙齿X射线上可能会观察到牛牙症（牙齿扩大的牙髓腔）。耳朵，鼻子和喉咙. 口腔白斑是诊断性三联征的一部分。它可能是在儿童时期发现疾病的征兆之一，也可随着时间的推移而发展。耳聋已有报道，但很少见。头颈鳞状细胞癌. DC患者发生这些癌症的风险非常高。心血管. 罕见报道有先天的心脏缺陷包括心房和室间隔缺损，心肌纤维化和扩张型心肌病。呼吸. 肺纤维化可能是发现疾病的一个迹象，也可能随着时间的推移而出现。在需要造血干细胞移植个体中可能更常见。肺纤维化表现为双侧基底部网状异常，磨玻璃影或高分辨率计算机断层扫描的弥漫性结节性病变和异常肺功能学检测。其中包括限制性证据（FEV1 / FVC比值升高而肺活量减少）和/或气体交换受损（休息或运动时P(A-a)O2 升高或肺对一氧化碳的扩散能力降低）。最近在DC患者中也报告了肺动静脉畸形。可能存在于没有肺纤维化的但缺氧的个体中，并可通过气泡超声心动图诊断。胃肠道. 一些DC患者可能出现食管狭窄，程度可随着时间而恶化。可能导致生长迟滞的肠道疾病也见报道。肝纤维化是潜在的复杂情况，可见不同发病比率的报道。

肝肺综合征已见报道。血管扩张和出血可能发生。在DC患者中直肠癌和肛门直肠腺癌风险升高。泌尿生殖系统. 男性中的尿道狭窄在诊断时有发现或随着时间的推移而发生。肌肉骨骼. 有报道宫颈鳞状细胞癌的风险升高。已有报道发生骨质疏松症和骨量减少。先前的治疗和并发症对这些症状的贡献尚不清楚。臀部和肩部的血管坏死可导致疼痛和功能下降。有几例年轻的患者需要行髋关节置换手术的报道。神经系统. 虽然大多数DC患者具有正常的精神运动发育和正常的神经功能，但是在Hoyrara Hreidarsson综合征和Revesz综合征中存在显著的发育延迟。Hoyeraal Hreidarsson 综合征中存在小脑发育不全（(Figure 2)，并且在Revesz综合征中报道了颅内钙化。 另外，一些DC患者已报告有小头畸形。

Figure 2.

小脑发育不全，Hoyeraal Hreidarsson综合征，先天性角化不良亚型患者的MRI。 箭头表示发育不全的小脑。
精神病. 有两例精神分裂症的报导。一项针对6名儿童和8名患有DC的成年人的小样本研究发现，患者神经精神并发症发生率高于预期。 然而，DC患者中抑郁症和双相情感障碍等疾病的真实发病率尚不清楚 [Rackley et al 2012]。 内分泌. 少数严重受累的男性出现性腺功能减退症。血液. 骨髓衰竭是一种常见的征兆，可能发生在任何年龄，并可能随着时间的推移病情加重。 大约一半的DC患者在40岁后出现一定程度的骨髓衰竭。患有DC的个体患白血病的风险增加（见癌症）。免疫. DC患者可见不同严重程度的免疫缺陷的报道。 虽然尚未得到充分表征，但似乎有些人的B细胞，T细胞和/或NK细胞数量减少。 DC患者患白血病和头颈部或肛门生殖器区域的和鳞状细胞癌的风险很高。评估这些风险的第一项研究来自于美国国立癌症研究所（NCI）DC患者发生癌症的队列研究以及科学文献 [Alter et al 2009]。 癌症发病的中位年龄在NCI队列中为37岁（范围25-44岁），在文献病例中为29岁（范围19-70岁）。最常见的实体瘤是头颈部鳞状细胞癌（ 40％），其次是鳞状细胞皮肤癌和肛门直肠腺癌。 在NCI队列中，与一般人群相比，DC患者观察到预期（O / E）癌症的比率是11倍。 O / E比值最高的是舌癌（1154倍增加）和急性髓细胞性白血病（AML）（195倍增加）。 骨髓增生异常综合征（MDS）在DC患者中也以增加的比率出现。在这项研究中 [Alter et al 2009]，MDS的中位年龄为35岁（范围19-61岁），MDS的O / E比率是普通人群的2362倍。

基因型-表型相关性

基因型-表型 相关性尚未全面研究。Hoyeraal Hreidarsson和Revesz综合症患者的个体比经典DC的个体具有更短的端粒

。一半情况下

,  DKC1, TINF2, 和 常染色体隐性遗传的PARN, RTEL1, 和 ACD 致病性变异的患者似乎比已知导致DC的其他基因中具有致病性变异的患者具有更多的临床特征和并发症[Alter et al 2012, Ballew et al 2013a, Ballew et al 2013b, Deng et al 2013, Le Guen et al 2013, Walne et al 2013, Guo et al 2014, Kocak et al 2014, Moon et al 2015, Tummala et al 2015]。具有DKC1或TINF2致病性变体的人可能为Hoyrara Hreidarsson综合征。 患有Revesz综合征的患者可能有TINF2致病性变异。 一些患有TINF2致病性变体的个体在10岁后出现了骨髓衰竭，表现为再生障碍性贫血; 一些人可能是无症状的杂合子[Ballew & Savage 2013, Dokal et al 2015, Glousker et al 2015, Bertuch 2016]。

常染色体显性遗传RTEL1 或 ACD杂合的致病突变的个体可能比这些基因发生隐性致病突变的个体在较晚的年龄发展出临床表现。

 常染色体显性遗传, 杂合的TERT 致病突变的个体可能存在 孤立的 骨髓衰竭或肺纤维化，这些人可能是DC患者中最轻 受累的的个体。 常染色体隐性遗传TERT 致病突变的个体可能有严重的Hoyeraal Hreidarsson综合征表型 。具有

 TERC 致病突变的个体严重程度表现不一，一些患个体可能存在孤立的骨髓衰竭，而没有（例如）DKC1致病性变异体所见的典型皮肤粘膜特征。在11个已知基因之一中没有发现 致病性变异的DC个体通常具有临床上最严重的表型，包括DC的多种特征，Hoyeraal Hreisdarsson综合征或Revesz综合征 [Alter et al 2012, Ballew et al 2013a, Ballew et al 2013b, Deng et al 2013, Le Guen et al 2013, Walne et al 2013, Guo et al 2014, Kocak et al 2014, Moon et al 2015, Tummala et al 2015]。两个WRAP53复合杂合致病性变异的报道为典型的DC与皮肤黏膜表型 和骨髓衰竭，其中一名患者也患有舌鳞状细胞癌。具有CTC1致病变异体的患者可能不具有皮肤粘膜三联征，但通常患有血细胞减少、视网膜渗出物、颅内钙化或囊肿、共济失调、IUGR、骨量减少和/或骨愈合不良。

外显率

DC和DC相关的并发症的外显率尚不清楚。 由于个体之间（即使在同一家族中）之间的差异以及并发症可能随着年龄增长而发生，外显率可能看起来不完全，需要进一步的研究。

预期

一些研究表明，端粒缩短和症状出现的年龄可能在连续几代受到DC的影响家庭中提早出现; 然而，这一观察结果是否反映了遗传早现，或者是由于严重患者确诊后使得受累的家族中子代的轻度表现即受到关注造成的偏见尚不清楚。 年轻一代临床特征比其父母更为严重的在TERC，TERT或TINF2中发生致病变异的家庭中出现[Armanios et al 2005, Vulliamy & Dokal 2008, Savage & Bertuch 2010]。

命名法

Revesz 综合征 [Revesz et al 1992] 和 Hoyeraal Hreidarsson 综合征 [Hoyeraal et al 1970, Hreidarsson et al 1988], 以前被认为是不同的疾病，现在被认为是先天角化不良表型变化的一部分。少数病例报道共济失调和全血细胞减少症实际上是由TINF2中的致病性变异引起的DC

 [Tsangaris et al 2008].

流行病学

在一般人群中DC的发病率未知，被认为是罕见的。 截至2015年，世界上已知至少有400个家庭被报道。

初步诊断后的评估

为了确定被诊断为先天性角化不良症（DC）的个体的疾病程度，需要注意到DC的临床表现谱的广泛性、体征及症状可以在不同年龄，以不同的速率发展。 建议评估的内容包括：

• 皮肤病. 彻底的皮肤和指甲检查
• 生长和发育评估
• 眼科. 彻底检查泪道狭窄相关并发症，异常睫毛生长和包括渗出性视网膜病在内的视网膜疾病
• 牙科. 口腔卫生，外阴白斑和口腔鳞状细胞癌的基线评估
• 耳鼻咽喉科. 基底评估为白斑和鳞状细胞头/颈癌
• 消化道和肝脏. 潜在的吞咽困难和/或肠病史; 基线肝功能测试
• 泌尿生殖系统. 对于男性，评估尿道狭窄
• 肌肉骨骼. 考虑基线骨密度扫描; 任何关节病史
• 神经. 如果出现早发性神经系统问题（例如共济失调）或上面列出的许多并发症，考虑脑MRI以评估小脑发育不全或颅内钙化
• 血液学.
  • 由血液学家评估以确定目前是否存在骨髓衰竭迹象。 评估可能包括全血细胞计数和骨髓穿刺以及活检。
  • 在可能需要造血细胞移植（HCT）的遗传早现 家庭中考虑受累的个体，未受影响的同胞和父母的HLA配型。
• 肺部.
  • 基线肺功能测试（PFT）包括一氧化碳扩散能力
  • 考虑泡沫超声心动图评估肺动静脉畸形检查
  • 心肺专科医生评估个体是否有症状或PFT异常
• 癌症风险增加
  • 只要患者能够配合检查，由耳鼻喉科医生和牙医进行评估
  • 女性从16岁开始或性生活开始时进行妇科检查
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

临床表型的治疗

DC相关并发症的特殊治疗必须针对个体进行调整。 本节中的建议在2008年的DC临床研究研讨会上首次进行了讨论，随后召开专家会议审议了第一版“先天性角化不良和端粒生物功能异常：诊断和管理指南”[Savage et al 2009, Savage & Cook 2015] 。由于DC的罕见性，这些建议不是基于大规模的临床试验的结果， 受累的个体可能有几个或许多与DC有关的并发症。 骨髓衰竭（BMF）

Bone marrow failure (BMF). 根据范可尼贫血症共识指南[Eiler et al 2008]和更新的DC治疗指南[Savage & Cook 2015]，如果血红蛋白一直低于8 g / dL，血小板低于30,000 / mm3，和中性粒细胞低于1000 / mm3，建议治疗BMF。 如果有配型成功亲属供者可用，造血干细胞移植（HCT）应该是任何年龄段患者治疗血液学问题（如BMF或白血病）的首要考虑因素，可以考虑来自非亲属供体的HCT，尽管可以首先尝试雄激素疗法（例如羟甲烯龙或达那唑）

 [Khincha et al 2014]。具有DC的人可能比具有Fanconi anemia的个体对雄激素更敏感，所以必须调整剂量以减少诸如肝功能受损、男性化或行为问题（例如攻击，情绪波动）的副作用。建议的羟甲烯龙起始剂量为0.5至1毫克/千克体重/天，是范可尼贫血的一半剂量。 在恒定剂量下可能需要两到三个月才能看到血液学反应。需要仔细监测副作用，包括肝酶异常。 因为在范可尼贫血和使用雄激素治疗良性血液疾病或非血液疾病的患者中报道，可能存在肝脏腺瘤和癌症风险

[Velazquez & Alter 2004]，对于接受雄激素治疗的个体，应进行基线和随访肝脏超声检查。治疗BMF时，造血生长因子可能有用， 然而，在两名患有DC接受雄激素和G-CSF的个体中报道了脾脏血症（“血液湖”）("blood lakes") 和脾破裂

 [Giri et al 2007]。 G-CSF和促红细胞生成素偶尔有用，但也许不应与雄激素联合使用[Khincha et al 2014]。

HCT是DC中严重BMF或白血病的唯一治愈性治疗方法，应该在治疗DC有经验中心进行。报道的问题包括移植物衰竭、移植物抗宿主病（GVHD）、败血症、肺纤维化、肝硬化和部分由潜在的肺和肝疾病引起的静脉闭塞性疾病[Berthou et al 1991, de la Fuente & Dokal 2007] [Yabe et al 1997, Dror et al 2003, Brazzola et al 2005, de la Fuente & Dokal 2007, Ostronoff et al 2007]，因此，HCT后DC患者的长期生存率很差。 少数机构正在研究减少强度的移植方案，可能会改善长期结果[Dietz et al 2011, Nishio et al 2011, Vuong et al 2010, Gadalla et al 2013, Algeri et al 2015]。在DC中观察到的临床表型的范围以及家族内不表现或非常轻度受累的杂合子存在的可能性，使亲属HCT供体的选择复杂化

 [Fogarty et al 2003, Denny et al 2008]。潜在相关的HCT供体应当针对先证者中存在的致病性变异进行测试，或者如果致病性变异未知，则应对端粒长度进行测试。癌症. 具体的治疗应该适合于癌症的类型。由于潜在的BMF，正在接受化疗治疗癌症的受累个体的长期血细胞减少的风险可能会增加, 这种风险尚未量化, 研究正在进行中。

患有DC的个体与治疗相关的肺和肝毒性风险可能增加，应仔细监测肺功能检查和肝功能。关于DC患者癌症放疗的长期数据无法获得。根据对HCT放疗患者的观察，受累的个体可能会增加放疗相关并发症的风险[作者，个人观察]。虽然MD患者骨髓增生异常综合征（MDS）的风险高，但许多细胞遗传的 检查中发现具有异常克隆 和/或与异常骨髓生成一致的形态学变化的个体，可能不发生严重的血细胞减少症。

肺纤维化. 治疗DC和肺纤维化患者的选择主要是支持治疗,在严重的情况下可以考虑肺移植，尽管尚无长期结局研究结果(见 Familial Pulmonary Fibrosis)。

预防继发性并发症

患有DC的人不应该吸烟或喝酒。

监测

本部分的建议在2008年的DC临床研究研讨会上首次进行了讨论，并在2014年的一次共识会议上进行了更新，该会议出版了第一版“先天性角化不良症和端粒生物功能异常：诊断和管理指南”[Savage et al 2009, Savage & Cook 2015]。 由于DC的罕见性，这些建议并非基于大规模的临床试验。
骨髓衰竭

• 如果CBC正常，考虑每年重复一次全血计数（CBC）。 更频繁地进行CBC需根据血液治疗专家的判断，。
• 考虑年度骨髓抽吸和活检，包括形态学检查和细胞遗传的检查。

雄激素疗法治疗骨髓衰竭的个体

• 在开始之前检查肝功能检查，然后每三个月检查一次。
• 每半年进行一次肝脏超声进行腺瘤的检查。
• 在开始之前和每六个月检查胆固醇和甘油三酯。

癌症监测. 大多数实体瘤在第一个十年后发生（中位发病年龄：28岁）。

• 每月自我检查口腔，头部和颈部癌症
• 每年由耳鼻喉科医生进行一次癌症筛查
• 每年妇科检查
• 皮肤科医生每年进行一次皮肤癌筛查

肺纤维化. 进行年度肺功能测试，从诊断或在个人能够适当地进行测试的年龄（通常年龄〜8岁）开始。
口腔和牙科监测

• 每六个月安排一次常规筛查和牙齿卫生检查。
• 保持良好的口腔卫生。
• 应该让个人的牙医知道头颈部鳞状细胞癌的风险增加，并在每次就诊时进行彻底检查。
• 应仔细监测口腔粘膜白斑，并对可疑病变进行活检。

避免不良环境和药物

• 应避免或尽量减少输注来源于HCT候选者的红细胞或血小板。
• 为了尽量减少致敏的可能性，如果HCT正在考虑中，家庭成员不应充当献血者。
• 所有的血液产品都应该去白细胞并照射。

辐射.虽然辐射副作用数据有限，但尽量减少接触治疗性辐射是明智的。雄激素和生长因子.雄激素和G-CSF的联合使用在两个患者中与脾脏血症（“血液湖”）和破裂有关; 因此，应该避免组合使用 [Giri et al 2007]。

预防癌症. 鉴于DC患者易感性发展为白血病和其他恶性肿瘤，建议DC患者避免接触与肿瘤发生有关的毒性物质，包括吸烟。

亲属风险的评估

对受累的患者无症状的年长和年轻的有风险的亲属进行评估是合适的，以便尽早发现那些可以从治疗和预防措施中受益的人。评估可包括：

• 端粒长度检测
• 如果家族中的致病性变异(s) 已知，则进行分子遗传学检测

见 Genetic Counseling 针对遗传咨询测试高危亲属有关的问题。

怀孕管理

DC的个体怀孕可能发展为全血细胞减少症或现有的血细胞减少症可能恶化。她们应该由围产医师密切关注。

研究中的治疗方案

在DC和相关的端粒生物学疾病中，正在研究达那唑（一种改良的睾酮）的有效性。 达那唑的副作用可能比羟甲隆低。 DC的反应和最佳给药剂量尚未确定。National Cancer Institute (marrowfailure.cancer.gov)正在研究改善DC的临床和分子特征的方案。登陆ClinicalTrials.gov 获取关于广泛疾病和病症的临床研究信息。

遗传模式

由DKC1 突变导致的先天角化不良 (DC)呈 X-linked 隐性遗传模式。TERC 或TINF2 导致的

DC 呈 常染色体显性遗传 模式。ACD, RTEL1, or TERT 导致的

DC 呈常染色体显性遗传或 常染色体隐性遗传 模式。CTC1, NHP2, NOP10, PARN, 或 WRAP53导致的

DC呈常染色体隐性遗传 模式.

家庭成员的风险 - X-Linked DC

男性先证者的父母

• 受累的男性的父亲不会患病，也不会因为DKC1半合子的致病性变异而患病; 因此，他不需要进一步的评估/测试。
• 在有多个受累的男性的家庭中，受累男性的母亲肯定杂合子 (携带者)。 如果一位女性有一个以上受累的儿子，并且在她的白细胞DNA中不能检测到DKC1致病性变异，她可能为胚系嵌合体（尽管在DKC1相关的DC中没有报道生殖细胞嵌合体的事例，但它仍然是可能的）。
• 如果男性是唯一受累的家庭成员（即单发的病例），母亲可能是杂合子 (携带者) ，或受影响的男性可能为新发 de novoDKC1致病性变异，在这种情况下，母亲不是携带者。

男性先证者的同胞. 同胞的风险取决于母亲的基因状况：

• 如果先证者的母亲具有致病性变异，则在每次怀孕中传递的机会为50％。 继承致病性变异的男性是受累的， 继承该致病性变异的女性是杂合体（携带者），通常不会受到影响。
• 如果先证者为单发的病例（即在家庭中单次发病），且母亲的白细胞DNA中无法检测到DKC1致病性变异，则同胞的再发风险经验值约为1% ，因为母亲存在胚系嵌合的可能性。

男性先证者的后代. 受影响的男性将DKC1致病性变异传递给：

• 他们所有的女儿都是（杂合子）携带者，并且通常不会受累的;
• 他们的儿子们都不会遗传该致病性变异

其他家庭成员. 先证者母亲那边的阿姨也可能为DKC1致病性变异的杂合子（携带者）的风险，并且阿姨的后代根据其性别可能为致病性变异杂合子或受累者。
杂合子

 (携带者) 检测– X-连锁DC. 

如果DKC1致病性变异已在家庭中确定，则可以对可能携带 X-linked DC的女性亲属进行携带者检测。注：（1）DKC1致病性变异杂合的女性临床表现的发病极为罕见。 （2）女性携带者的鉴定需要事先确定家族中的致病性变异，或者如果受累的男性不能用于测试，则首先通过序列分析的分子遗传学检测 ，如果仍未鉴定出致病性变体，则应进行目标基因的deletion/duplication analysis。

家庭成员的风险 - 常染色体显性DC

 先证者的父母

• 一些被诊断患有常染色体显性遗传DC的患者有一个受累的父母。
• 具有常染色体显性遗传 DC的先证者可能由于新生的 DC相关的致病性变异而导致疾病发生。 由新发突变引起的病例比例不详。
  • 大多数TINF2致病性变异的先证者似乎为de novo 突变 [Savage et al 2008, Walne et al 2008, Sasa et al 2012].
• 对明显无症状父母进行评估的建议包括，对先证者确定的致病性变异进行分子遗传学检测，或者如果先证者遗传改变未知，则采用端粒长度检测。
• 如果先证者发现的 致病性变异 不能在任一亲本的白细胞DNA中检测到，则有两种可能的解释，包括先证者中的de novo 致病突变或亲本中的胚系嵌合（ DC中生殖系和体细胞嵌合的频率未知）。
  • Walne et al [2008] 报道一个家庭有两个受累的同胞，其中一个患有TINF2致病性变异（另一个已经死亡，无法检测）; 父母都没有致病变异体，暗示父母中有 胚系嵌合。
• 父母的评估可能确定一个人是 受累的，但由于较温和的表型表现而以前没有被诊断。 因此，只有在进行适当的评估之后才能确定明显的阴性家族史。
• 注：如果父母是 致病性变异首次发生的个体，他/她可能是致病性变异的体细胞嵌合 ，并且可能是轻度/最小受累的。

先证者的同胞

• 先证者 同胞的风险取决于先证者父母的遗传状态：如果先证者的父母是受累的，则同胞的风险为50％。
• 当父母无临床表现时，先证者的同胞的风险似乎很低。 然而，由于父母存在外显率降低的可能性，有临床未受影响父母的先证者的同胞仍处于增加的风险中。
• 如果先证者中发现的与DC有关的致病性变异不能在任一亲本的DNA中检测到，由于亲本胚系嵌合的理论可能性，同胞的经验再发风险约为1％。

先证者的后代.
常染色体显性遗传 DC患者的孩子有50％的机会继承与DC有关的致病性变异。
其他家庭成员。
其他家庭成员面临的风险取决于 先证者父母的状况：如果父母为受累的，他或她的家庭成员可能面临风险。

家庭成员的风险 - 常染色体隐性DC

先证者的父母

• 受累的孩子的父母为杂合子（即一种DC相关致病性变异的携带者）。
• CTC1, NHP2, NOP10, PARN, 或 WRAP53 的杂合 致病性变异一般无症状.  ACD, RTEL1, 或 TERT 的杂合 致病性变异可能 受累的也可能不 受累的 (见Heterozygote Detection – Autosomal Recessive DC).

先证者的同胞

• 理论上，受累的个体的同胞有25％的机会遗传两个DC相关的致病变体，50％的机会遗传一个致病性变异，25％的机会不遗传家族性 DC- 相关的致病性变异的任何一个。
• CTC1, NHP2, NOP10, PARN, 或 WRAP53 的杂合 致病性变异一般无症状. ACD, RTEL1, 或 TERT 的杂合 致病性变异可能 受累的也可能不 受累的 (见Heterozygote Detection – Autosomal Recessive DC)。

 先证者的后代.  常染色体隐性遗传 DC 患者的后代为 DC-related 致病性变异的杂合子携带者。

其他家庭成员.  先证者父母的同胞有50% 为  DC-相关 致病性变异的携带者 。

杂合子（携带者）检测 - 常染色隐性DC  

对亲属风险进行携带者测试需要事先确定家族中与DC相关的致病变异。注：杂合子可能或可能不受累的。 ACD，RTEL或TERT的致病性变异可引起常染色体显性遗传 和 常染色体隐性遗传的DC; 对于DC以常染色体隐性方式遗传的家族个体来说，一个ACD，RTEL或TERT致病性变异的杂合性效应尚不清楚。

相关的遗传咨询问题

请参阅管理, Evaluation of Relatives at Risk 有关为了早期诊断和治疗目的评估亲属风险的信息。对有风险的无症状家庭成员进行预测性检测需要事先确定家庭中的 致病性变异，或者如果受累家庭成员未发现 致病性变异，则记录受累的亲属的端粒长度。
家庭计划

• 妊娠前是确定遗传风险的最佳时机，应澄清携带者的状态的以及进行产前检测可行性的讨论。
• 应对受累的，携带者或有风险成为携带者的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代和生殖选择的潜在风险）。

DNA库可储存DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。 由于测试方法学和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解在将来可能会有所改善，因此应考虑保存受累的 患者的DNA样本。

产前检查和植入前基因诊断

一旦在受累的家庭成员中发现与DC有关的致病性变异，就有可能对增加的妊娠风险进行产前检测，并可以进行植入前遗传诊断。

Literature Cited

• Alder JK, Chen JJ, Lancaster L, Danoff S, Su SC, Cogan JD, Vulto I, Xie M, Qi X, Tuder RM, Phillips JA 3rd, Lansdorp PM, Loyd JE, Armanios MY. Short telomeres are a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:13051鈥�6. [PMC free article: PMC2529100] [PubMed: 18753630]
• Algeri M, Comoli P, Strocchio L, Perotti C, Corbella F, Del Fante C, Baio A, Giorgiani G, Gurrado A, Accornero E, Cugno C, Pession A, Zecca M. Successful T-cell-depleted haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in a child with dyskeratosis congenita after a fludarabine-based conditioning regimen. J Pediatr Hematol Oncol. 2015;37:322鈥�6. [PubMed: 25374286]
• Alter BP, Giri N, Savage SA, Rosenberg PS. Cancer in dyskeratosis congenita. Blood. 2009;113:6549鈥�57. [PMC free article: PMC2710915] [PubMed: 19282459]
• Alter BP, Rosenberg PS, Giri N, Baerlocher GM, Lansdorp PM, Savage SA. Telomere length is associated with disease severity and declines with age in dyskeratosis congenita. Haematologica. 2012;97:353鈥�9. [PMC free article: PMC3291588] [PubMed: 22058220]
• Armanios M. Syndromes of telomere shortening. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2009;10:45鈥�61. [PMC free article: PMC2818564] [PubMed: 19405848]
• Armanios M, Chen JL, Chang YP, Brodsky RA, Hawkins A, Griffin CA, Eshleman JR, Cohen AR, Chakravarti A, Hamosh A, Greider CW. Haploinsufficiency of telomerase reverse transcriptase leads to anticipation in autosomal dominant dyskeratosis congenita. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:15960鈥�4. [PMC free article: PMC1276104] [PubMed: 16247010]
• Armanios MY, Chen JJ, Cogan JD, Alder JK, Ingersoll RG, Markin C, Lawson WE, Xie M, Vulto I, Phillips JA III, Lansdorp PM, Greider CW, Loyd JE. Telomerase mutations in families with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2007;356:1317鈥�26. [PubMed: 17392301]
• Ballew BJ, Joseph V, De S, Sarek G, Vannier JB, Stracker T, Schrader KA, Small TN, O'Reilly R, Manschreck C, Harlan Fleischut MM, Zhang L, Sullivan J, Stratton K, Yeager M, Jacobs K, Giri N, Alter BP, Boland J, Burdett L, Offit K, Boulton SJ, Savage SA, Petrini JH. A recessive founder mutation in regulator of telomere elongation helicase 1, RTEL1, underlies severe immunodeficiency and features of Hoyeraal Hreidarsson syndrome. PLoS Genet. 2013a;9:e1003695. [PMC free article: PMC3757051] [PubMed: 24009516]
• Ballew BJ, Savage SA. Updates on the biology and management of dyskeratosis congenita and related telomere biology disorders. Expert Rev Hematol. 2013;2013;6:327鈥�37. [PubMed: 23782086]
• Ballew BJ, Yeager M, Jacobs K, Giri N, Boland J, Burdett L, Alter BP, Savage SA. Germline mutations of regulator of telomere elongation helicase 1, RTEL1, in Dyskeratosis congenita. Hum Genet. 2013b;132:473鈥�80. [PMC free article: PMC3600110] [PubMed: 23329068]
• Berthou C, Devergie A, D'Agay MF, Sonsino E, Scrobohaci ML, Loirat C, Gluckman E. Late vascular complications after bone marrow transplantation for dyskeratosis congenita. Br J Haematol. 1991;79:335鈥�6. [PubMed: 1958493]
• Bertuch AA. The molecular genetics of the telomere biology disorders. RNA Biol. 2016;13:696鈥�706. [PMC free article: PMC4993306] [PubMed: 26400640]
• Brazzola P, Duval M, Fournet JC, Gauvin F, Dalle JH, Champagne J, Champagne MA. Fatal diffuse capillaritis after hematopoietic stem-cell transplantation for dyskeratosis congenita despite low-intensity conditioning regimen. Bone Marrow Transplant. 2005;36:1103鈥�5. [PubMed: 16205731]
• Burris AM, Ballew BJ, Kentosh JB, Turner CE, Norton SA., NCI DCEG Cancer Genomics Research Laboratory. NCI DCEG Cancer Sequencing Working Group, Giri N, Alter BP, Nellan A, Gamper C, Hartman KR, Savage SA. Hoyeraal-Hreidarsson syndrome due to PARN mutations: fourteen years of follow-up. Pediatr Neurol. 2016;56:62鈥�8.e1. [PMC free article: PMC4789174] [PubMed: 26810774]
• Calado RT, Brudno J, Mehta P, Kovacs JJ, Wu C, Zago MA, Chanock SJ, Boyer TD, Young NS. Constitutional telomerase mutations are genetic risk factors for cirrhosis. Hepatology. 2011;53:1600鈥�7. [PMC free article: PMC3082730] [PubMed: 21520173]
• de la Fuente J, Dokal I. Dyskeratosis congenita: advances in the understanding of the telomerase defect and the role of stem cell transplantation. Pediatr Transplant. 2007;11:584鈥�94. [PubMed: 17663679]
• Deng Z, Glousker G, Molczan A, Fox AJ, Lamm N, Dheekollu J, Weizman OE, Schertzer M, Wang Z, Vladimirova O, Schug J, Aker M, Londoño-Vallejo A, Kaestner KH, Lieberman PM, Tzfati Y. Inherited mutations in the helicase RTEL1 cause telomere dysfunction and Hoyeraal-Hreidarsson syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;2013;110:E3408鈥�16. [PMC free article: PMC3767560] [PubMed: 23959892]
• Denny CC, Wilfond BS, Peters JA, Giri N, Alter BP. All in the family: Disclosure of "unwanted" information to an adolescent to benefit a relative. Am J Med Genet A. 2008;146A:2719鈥�24. [PMC free article: PMC3143002] [PubMed: 18831063]
• Dietz AC, Orchard PJ, Baker KS, Giller RH, Savage SA, Alter BP, Tolar J. Disease-specific hematopoietic cell transplantation: nonmyeloablative conditioning regimen for dyskeratosis congenita. Bone Marrow Transplant. 2011;46:98鈥�104. [PubMed: 20383216]
• Dokal I. Dyskeratosis congenita. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:480鈥�6. [PubMed: 22160078]
• Dokal I, Vulliamy T, Mason P, Bessler M. Clinical utility gene card for: Dyskeratosis congenita - update 2015. Eur J Hum Genet. 2015;23(4) [PMC free article: PMC4667501] [PubMed: 25182133]
• Dror Y, Freedman MH, Leaker M, Verbeek J, Armstrong CA, Saunders FE, Doyle JJ. Low-intensity hematopoietic stem-cell transplantation across human leucocyte antigen barriers in dyskeratosis congenita. Bone Marrow Transplant. 2003;31:847鈥�50. [PubMed: 12748659]
• Eiler ME, Frohnmayer D, Frohnmayer L, Larsen K, Owen J, eds. Fanconi Anemia: Guidelines for Diagnosis and Management. 3 ed. Fanconi Anemia Research Fund, Inc. Available online. 2008. Accessed 10-25-17.
• Fogarty PF, Yamaguchi H, Wiestner A, Baerlocher GM, Sloand E, Zeng WS, Read EJ, Lansdorp PM, Young NS. Late presentation of dyskeratosis congenita as apparently acquired aplastic anaemia due to mutations in telomerase RNA. Lancet. 2003;362:1628鈥�30. [PubMed: 14630445]
• Gadalla SM, Sales-Bonfim C, Carreras J, Alter BP, Antin JH, Ayas M, Bodhi P, Davis J, Davies SM, Deconinck E, Deeg HJ, Duerst RE, Fasth A, Ghavamzadeh A, Giri N, Goldman FD, Kolb EA, Krance R, Kurtzberg J, Leung WH, Srivastava A, Or R, Richman CM, Rosenberg PS, Toledo Codina JS, Shenoy S, Socié G, Tolar J, Williams KM, Eapen M, Savage SA. Outcomes of allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with dyskeratosis congenita. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19:1238鈥�43. [PMC free article: PMC3736557] [PubMed: 23751955]
• Giri N, Pitel PA, Green D, Alter BP. Splenic peliosis and rupture in patients with dyskeratosis congenita on androgens and granulocyte colony-stimulating factor. Br J Haematol. 2007;138:815鈥�7. [PubMed: 17760812]
• Glousker G, Touzot F, Revy P, Tzfati Y, Savage SA. Unraveling the pathogenesis of Hoyeraal-Hreidarsson syndrome, a complex telomere biology disorder. Br J Haematol. 2015;170:457鈥�71. [PMC free article: PMC4526362] [PubMed: 25940403]
• Guo Y, Kartawinata M, Li J, Pickett HA, Teo J, Kilo T, Barbaro PM, Keating B, Chen Y, Tian L, Al-Odaib A, Reddel RR, Christodoulou J, Xu X, Hakonarson H, Bryan TM. Inherited bone marrow failure associated with germline mutation of ACD, the gene encoding telomere protein TPP1. Blood. 2014;124:2767鈥�74. [PMC free article: PMC4215308] [PubMed: 25205116]
• Hartmann D, Srivastava U, Thaler M, Kleinhans KN, N'kontchou G, Scheffold A, Bauer K, Kratzer RF, Kloos N, Katz SF, Song Z, Begus-Nahrmann Y, Kleger A, von Figura G, Strnad P, Lechel A, Günes C, Potthoff A, Deterding K, Wedemeyer H, Ju Z, Song G, Xiao F, Gillen S, Schrezenmeier H, Mertens T, Ziol M, Friess H, Jarek M, Manns MP, Beaugrand M, Rudolph KL. Telomerase gene mutations are associated with cirrhosis formation. Hepatology. 2011;53:1608鈥�17. [PubMed: 21520174]
• Hoyeraal HM, Lamvik J, Moe PJ. Congenital hypoplastic thrombocytopenia and cerebral malformations in two brothers. Acta Paediatr Scand. 1970;59:185鈥�91. [PubMed: 5442429]
• Hreidarsson S, Kristjansson K, Johannesson G, Johannsson JH. A syndrome of progressive pancytopenia with microcephaly, cerebellar hypoplasia and growth failure. Acta Paediatr Scand. 1988;77:773鈥�5. [PubMed: 3201986]
• Jongmans MC, Verwiel ET, Heijdra Y, Vulliamy T, Kamping EJ, Hehir-Kwa JY, Bongers EM, Pfundt R, van Emst L, van Leeuwen FN, van Gassen KL, Geurts van Kessel A, Dokal I, Hoogerbrugge N, Ligtenberg MJ, Kuiper RP. Revertant somatic mosaicism by mitotic recombination in dyskeratosis congenita. Am J Hum Genet. 2012;90:426鈥�33. [PMC free article: PMC3309184] [PubMed: 22341970]
• Khincha PP, Wentzensen IM, Giri N, Alter BP, Savage SA. Response to androgen therapy in patients with dyskeratosis congenita. Br J Haematol. 2014;165:349鈥�57. [PMC free article: PMC3984599] [PubMed: 24666134]
• Kocak H, Ballew BJ, Bisht K, Eggebeen R, Hicks BD, Suman S, O'Neil A, Giri N., NCI DCEG Cancer Genomics Research Laboratory. NCI DCEG Cancer Sequencing Working Group, Maillard I, Alter BP, Keegan CE, Nandakumar J, Savage SA. Hoyeraal-Hreidarsson syndrome caused by a germline mutation in the TEL patch of the telomere protein TPP1. Genes Dev. 2014;28:2090鈥�102. [PMC free article: PMC4180972] [PubMed: 25233904]
• Le Guen T, Jullien L, Touzot F, Schertzer M, Gaillard L, Perderiset M, Carpentier W, Nitschke P, Picard C, Couillault G, Soulier J, Fischer A, Callebaut I, Jabado N, Londono-Vallejo A, de Villartay JP, Revy P. Human RTEL1 deficiency causes Hoyeraal-Hreidarsson syndrome with short telomeres and genome instability. Hum Mol Genet. 2013;22:3239鈥�49. [PubMed: 23591994]
• Miyake Y, Nakamura M, Nabetani A, Shimamura S, Tamura M, Yonehara S, Saito M, Ishikawa F. RPA-like mammalian Ctc1-Stn1-Ten1 complex binds to single-stranded DNA and protects telomeres independently of the Pot1 pathway. Mol Cell. 2009;36:193鈥�206. [PubMed: 19854130]
• Moon DH, Segal M, Boyraz B, Guinan E, Hofmann I, Cahan P, Tai AK, Agarwal S. Poly(A)-specific ribonuclease (PARN) mediates 3'-end maturation of the telomerase RNA component. Nat Genet. 2015;47:1482鈥�8. [PMC free article: PMC4791094] [PubMed: 26482878]
• Nishio N, Takahashi Y, Ohashi H, Doisaki S, Muramatsu H, Hama A, Shimada A, Yagasaki H, Kojima S. Reduced-intensity conditioning for alternative donor hematopoietic stem cell transplantation in patients with dyskeratosis congenita. Pediatr Transplant. 2011;15:161鈥�6. [PubMed: 21176016]
• Ostronoff F, Ostronoff M, Calixto R, Florencio R, Domingues MC, Souto Maior AP, Sucupira A, Tagliari C. Fludarabine, cyclophosphamide, and antithymocyte globulin for a patient with dyskeratosis congenita and severe bone marrow failure. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13:366鈥�8. [PubMed: 17317590]
• Palm W, de Lange T. How shelterin protects mammalian telomeres. Annu Rev Genet. 2008;42:301鈥�34. [PubMed: 18680434]
• Rackley S, Pao M, Seratti GF, Giri N, Rasimas JJ, Alter BP, Savage SA. Neuropsychiatric conditions among patients with dyskeratosis congenita: a link with telomere biology? Psychosomatics. 2012;53:230鈥�5. [PMC free article: PMC3348420] [PubMed: 22458992]
• Revesz T, Fletcher S, al Gazali LI, DeBuse P. Bilateral retinopathy, aplastic anaemia, and central nervous system abnormalities: a new syndrome? J Med Genet. 1992;29:673鈥�5. [PMC free article: PMC1016105] [PubMed: 1404302]
• Sasa GS, Ribes-Zamora A, Nelson ND, Bertuch AA. Three novel truncating TINF2 mutations causing severe dyskeratosis congenita in early childhood. Clin Genet. 2012;81:470鈥�8. [PMC free article: PMC3844870] [PubMed: 21477109]
• Savage SA, Bertuch AA. The genetics and clinical manifestations of telomere biology disorders. Genet Med. 2010;12:753鈥�64. [PMC free article: PMC3825100] [PubMed: 21189492]
• Savage SA, Cook EF, eds. Dyskeratosis Congenita and Telomere Biology Disorders: Diagnosis and Management Guidelines. Dyskeratosis Congenita Outreach, Inc. Available online. 2015. Accessed 10-25-17.
• Savage SA, Dokal I, Armanios M, Aubert G, Cowen EW, Domingo DL, Giri N, Greene MH, Orchard PJ, Tolar J, Tsilou E, Van Waes C, Wong JM, Young NS, Alter BP. Dyskeratosis congenita: The first NIH clinical research workshop. Pediatr Blood Cancer. 2009;53:520鈥�3. [PMC free article: PMC2739803] [PubMed: 19415736]
• Savage SA, Giri N, Baerlocher GM, Orr N, Lansdorp PM, Alter BP. TINF2, a component of the shelterin telomere protection complex, is mutated in dyskeratosis congenita. Am J Hum Genet. 2008;82:501鈥�9. [PMC free article: PMC2427222] [PubMed: 18252230]
• Stuart BD, Choi J, Zaidi S, Xing C, Holohan B, Chen R, Choi M, Dharwadkar P, Torres F, Girod CE, Weissler J, Fitzgerald J, Kershaw C, Klesney-Tait J, Mageto Y, Shay JW, Ji W, Bilguvar K, Mane S, Lifton RP, Garcia CK. Exome sequencing links mutations in PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and telomere shortening. Nat Genet. 2015;47:512鈥�7. [PMC free article: PMC4414891] [PubMed: 25848748]
• Surovtseva YV, Churikov D, Boltz KA, Song X, Lamb JC, Warrington R, Leehy K, Heacock M, Price CM, Shippen DE. Conserved telomere maintenance component 1 interacts with STN1 and maintains chromosome ends in higher eukaryotes. Mol Cell. 2009;36:207鈥�18. [PMC free article: PMC2768651] [PubMed: 19854131]
• Tsakiri KD, Cronkhite JT, Kuan PJ, Xing C, Raghu G, Weissler JC, Rosenblatt RL, Shay JW, Garcia CK. Adult-onset pulmonary fibrosis caused by mutations in telomerase. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:7552鈥�7. [PMC free article: PMC1855917] [PubMed: 17460043]
• Tsangaris E, Adams SL, Yoon G, Chitayat D, Lansdorp P, Dokal I, Dror Y. Ataxia and pancytopenia caused by a mutation in TINF2. Hum Genet. 2008;124:507鈥�13. [PubMed: 18979121]
• Tummala H, Walne A, Collopy L, Cardoso S, de la Fuente J, Lawson S, Powell J, Cooper N, Foster A, Mohammed S, Plagnol V, Vulliamy T, Dokal I. Poly(A)-specific ribonuclease deficiency impacts telomere biology and causes dyskeratosis congenita. J Clin Invest. 2015;125:2151鈥�60. [PMC free article: PMC4463202] [PubMed: 25893599]
• Velazquez I, Alter BP. Androgens and liver tumors: Fanconi's anemia and non-Fanconi's conditions. Am J Hematol. 2004;77:257鈥�67. [PubMed: 15495253]
• Vulliamy T, Beswick R, Kirwan M, Marrone A, Digweed M, Walne A, Dokal I. Mutations in the telomerase component NHP2 cause the premature ageing syndrome dyskeratosis congenita. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:8073鈥�8. [PMC free article: PMC2430361] [PubMed: 18523010]
• Vulliamy TJ, Dokal I. Dyskeratosis congenita: The diverse clinical presentation of mutations in the telomerase complex. Biochimie. 2008;90:122鈥�30. [PubMed: 17825470]
• Vulliamy TJ, Marrone A, Knight SW, Walne A, Mason PJ, Dokal I. Mutations in dyskeratosis congenita: their impact on telomere length and the diversity of clinical presentation. Blood. 2006;107:2680鈥�5. [PubMed: 16332973]
• Vulliamy TJ, Walne A, Baskaradas A, Mason PJ, Marrone A, Dokal I. Mutations in the reverse transcriptase component of telomerase (TERT) in patients with bone marrow failure. Blood Cells Mol Dis. 2005;34:257鈥�63. [PubMed: 15885610]
• Vuong LG, Hemmati PG, Neuburger S, Terwey TH, Vulliamy T, Dokal I, le Coutre P, Dörken B, Arnold R. Reduced-intensity conditioning using fludarabine and antithymocyte globulin alone allows stable engraftment in a patient with dyskeratosis congenita. Acta Haematol. 2010;124:200鈥�3. [PubMed: 21042011]
• Walne AJ, Dokal I. Dyskeratosis congenita: a historical perspective. Mech Ageing Dev. 2008;129:48鈥�59. [PubMed: 18054794]
• Walne AJ, Vulliamy T, Beswick R, Kirwan M, Dokal I. TINF2 mutations result in very short telomeres: analysis of a large cohort of patients with dyskeratosis congenita and related bone marrow failure syndromes. Blood. 2008;112:3594鈥�600. [PMC free article: PMC2572788] [PubMed: 18669893]
• Walne AJ, Vulliamy T, Kirwan M, Plagnol V, Dokal I. Constitutional mutations in RTEL1 cause severe dyskeratosis congenita. Am J Hum Genet. 2013;92:448鈥�53. [PMC free article: PMC3591859] [PubMed: 23453664]
• Walne AJ, Vulliamy T, Marrone A, Beswick R, Kirwan M, Masunari Y, Al Qurashi FH, Aljurf M, Dokal I. Genetic heterogeneity in autosomal recessive dyskeratosis congenita with one subtype due to mutations in the telomerase-associated protein NOP10. Hum Mol Genet. 2007;16:1619鈥�29. [PMC free article: PMC2882227] [PubMed: 17507419]
• Yabe M, Yabe H, Hattori K, Morimoto T, Hinohara T, Takakura I, Shimizu T, Shimamura K, Tang X, Kato S. Fatal interstitial pulmonary disease in a patient with dyskeratosis congenita after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1997;19:389鈥�92. [PubMed: 9051251]
• Yamaguchi H, Baerlocher GM, Lansdorp PM, Chanock SJ, Nunez O, Sloand E, Young NS. Mutations of the human telomerase RNA gene (TERC) in aplastic anemia and myelodysplastic syndrome. Blood. 2003;102:916鈥�8. [PubMed: 12676774]
• Yamaguchi H, Calado RT, Ly H, Kajigaya S, Baerlocher GM, Chanock SJ, Lansdorp PM, Young NS. Mutations in TERT, the gene for telomerase reverse transcriptase, in aplastic anemia. N Engl J Med. 2005;352:1413鈥�24. [PubMed: 15814878]
• Young NS, Scheinberg P, Calado RT. Aplastic anemia. Curr Opin Hematol. 2008;15:162鈥�8. [PMC free article: PMC3410534] [PubMed: 18391779]
• Zhong F, Savage SA, Shkreli M, Giri N, Jessop L, Myers T, Chen R, Alter BP, Artandi SE. Disruption of telomerase trafficking by TCAB1 mutation causes dyskeratosis congenita. Genes Devel. 2011;25:11鈥�16. [PMC free article: PMC3012932] [PubMed: 21205863]

Author Notes

Web: marrowfailure.cancer.gov

Acknowledgments

Drs Blanche Alter and Neelam Giri, NCI, contributed invaluable advice and insight into patient diagnosis and management. I would also like to thank Dr Guillermo Seratti, NHGRI, for assistance with the mutation tables.

This work was supported (in part) by the intramural research program of the National Cancer Institute, National Institutes of Health.

Revision History

• 26 May 2016 (ha) Comprehensive update posted live
• 3 January 2013 (cd) Revision: mutations in CTC1 found to cause dyskeratosis congenita
• 13 September 2012 (cd) Revision: 序列分析 of the entire coding regions of NHP2 and NOP10 available clinically
• 10 May 2012 (me) Comprehensive update posted live
• 12 November 2009 (me) Review posted live
• 15 May 2009 (sas) Original submission

Pursuant to 17 USC Section 105 of the United States Copyright Act, the GeneReview "Dyskeratosis Congenita" is in the public 结构域 in the United States of America.