【初稿】 脊髓小脑共济失调3型

Spinocerebellar Ataxia Type 3

英文原文链接

, MD, PhD
Professor, Department of Neurology
University of Michigan Medical School
Ann Arbor, Michigan

翻译者：孔梓任,顾卫红

Initial Posting: 2017-08-22 05:19:55; Last Update: 2017-08-22 05:19:55.

概述

临床特征. 脊髓小脑共济失调3型（SCA3），又称马查多-约瑟夫病（MJD），主要表现为进行性共济失调，也可表现为肌张力障碍-僵直综合征，帕金森综合征，或者肌张力障碍伴周围神经病。随着病程发展，神经系统可出现一系列异常表现。

诊断/检测.

SCA3的明确诊断依靠分子遗传学检测，在患者可检出ATXN3基因异常的CAG三核苷酸重复扩展，异常等位基因包含52-86个CAG三核苷酸重复。所有SCA3患者均可通过这项检测进行明确诊断。

 

患者管理.

对症治疗：患者管理应以支持性为主，因为尚没有可以减缓疾病进程的药物；类似帕金森综合征的不宁腿综合征和锥体外系综合征，可能对左旋多巴或多巴 胺激动剂有反应；痉挛、流口水和睡眠问题对于紫罗兰，阿托品样药物和催眠药物有着不同的反应；肉毒杆菌素已被用于肌张力障碍和肌肉痉挛；日间疲劳可能对精 神兴奋剂如莫达非尼敏感；伴随抑郁症也应予以治疗。强化协调训练，或以步态和不协调为重点的物理和职能治疗可以改善症状。 受影响个体应保持活跃；手杖和助行器有助于防止跌倒；电动滑板车可以帮助维持自立；言语治疗和通讯装置可能会使那些具有吞咽障碍和饮食改变的患者受益匪 浅；加重餐具和敷料钩有助于维持患者的独立性。

继发性并发症的预防: 改进家庭的安全状况；如果减少热量摄入，应补充维生素；体重控制，使患者便于行走和行动；全身麻醉时需谨慎。建议定期进行身体活动，以帮助在进展的退行性疾病中保持步态和协调。

监测: 每年或两年一次的语言、吞咽和步态功能评估。

 

遗传咨询.

SCA3以常染色体显性为主。 受影响个体的后代在ATXN3中有遗传CAG异常扩增的机率为50％。 如果已经在受影响的家庭成员中确认了诊断，产前检测可能会增加风险。

诊断

确诊


SCA3的诊断建立需要在中鉴定ATXN3致病性变体的（见表1）。 由于临床表现与许多其他主要遗传性共济失调相似，SCA3的诊断依赖于分子基因检测。
分子检测方法可以包括单检测 ，多基因面板检测,和基因组检测。

基因. ATXN3（曾称为MJD1）是唯一已知的会导致SCA3致病。 ATXN3中的CAG多态性重复是不稳定的，并在SCA3的所有个体中扩增到异常范围。 ATXN3中的CAG三核苷酸重复 编码疾病蛋白（ataxin-3）中的聚谷氨酰胺（见表2）。

等位基因大小.在SCA3中观察到以下大小[Costa Mdo & Paulson 2012和其中标注的文献] ：

  • 正常长度.等位基因具有12至44个CAG重复序列。 总体来说，93.5％的正常等位基因具有少于31个CAG重复。
  • 中间长度等位基因.中等重复长度的罕见等位基因长度在明显正常和完全外显的等位基因范围之间。这些等位基因中的一些与SCA3的经典临床特征无关。根据报道，最短的不稳定等位基因有45个CAG重复序列 [Padiath et al 2005].
  • 完全外显 .具有经典SCA3表型的受影响个体的等位基因长度范围从〜60到87  [Kawaguchi et al 1994] [Costa Mdo & Paulson 2012和其中标注的文献]。最短的完全外显等位基因的定义尚不明确。

表 1.

脊髓小脑共济失调3型中使用的分子遗传学检测总结

基因 1 检测方法 通过此种方法检验出先证者的比例
ATXN3 针对致病性变体的分析 2 100%
1.

参见表A. 基因和数据库的和蛋白质。 有关在该基因中检测到的等位基因变体的信息，请参阅分子遗传学。



2.

检测CAG三核苷酸重复序列异常。 注意：面板检测中包含的致病性变体可能因实验室而异。

临床特征

临床描述

 

脊髓小脑性共济失调3型（SCA3），也称为马多多约瑟夫病（MJD），其特征主要在于小脑共济失调和锥体路征候，可能与肌张力僵硬的锥体外系综合征或外周肌营养不良相关。

发病年龄 在SCA3中是高度可变的，但最常见的是在10-50岁。在亚速尔群岛的一大群受影响个体中，平均发病年龄为37岁。 症状发作的可变范围很大程度上反映了CAG重复的长度差异。

初期症状包括步态问题、言语困难、笨拙、经常性视觉模糊和复视。进行性共济失调、反射亢进、眼球震颤和发音障碍可能在疾病早期发生。上运动神经元症状在早期就会变得突出，有些家庭症状可能类似于遗传性痉挛性截瘫[Wang et al 2009, Gan et al 2009]。

其它发现可以包括以下内容：

疾病进展
  • 行走变得越来越困难，导致在发病后十到十五年需要辅助装置（包括轮椅）。
  • 眼球扫视运动变得缓慢，眼睛发炎，最初导致向上凝视受限。因非共轭眼球运动而导致复视。
  • 同时，许多其他“脑干”征象显现，包括颞部和面部萎缩、动作引起的特征性口周抽搐、前庭症状、萎缩和筋膜松弛、吞咽困难、以及咳嗽和清除分泌物的能力差。
  • 通常，观察到眼睛的凝视，但这一点也不是口腔附件对SCA3具体。
  • 外周多发性神经病的证据[França et al 2009]可能会在发病后出现远端感觉、脚踝反射、其他反射的丧失，以及一定程度的肌肉消瘦。
  • 观察到四肢和步态的严重共济失调（伴有亢进或反射异常），伴随肌肉消瘦。
  • S坐姿会受到影响，受影响个人承担各种倾斜位置。
在病程后期 ,患者会长期使用轮椅、有严重的构音障、吞咽困难、面部和颞部萎缩、咳嗽不良、经常性肌张力障碍姿势和眼麻痹，偶有眼睑痉挛。

生命期.疾病不断进展；发病后6〜29年，由肺并发症和恶病质会引起死亡[Sudarsky et al 1992, Sequeiros & Coutinho 1993]。在最近的一项巴西研究中，平均发病年龄为36岁，发病后平均生存期为21年 [Kieling et al 2007]。

SCA3亚型. 偶然地，具有相似大小的家族成员可能表现出其他临床特征，如肌张力失调刚性综合征、帕金森综合征或肌张力障碍和周围神经病变综合征。

具有较晚成年发病的个体，通常有组合共济失调、广泛性反射和肌肉消瘦的障碍的表现。

基于这种表型变异性，葡萄牙研究人员将SCA3分为几类 [Riess et al 2008]。在某些个体中，一种类型的疾病可以在疾病进程中发展成另一种 [Fowler 1984]。 将受影响的个体分入特定的SCA3亚型中具有很小的临床价值，部分原因是亚型之间的重叠相当可观。 然而，亚型的存在确实说明了SCA3的极端临床异质性。

  • I型疾病（13％的个体）的特征是年轻发病，突出的痉挛，僵硬和运动迟缓，往往很少共济失调 [Lu et al 2004]. I型疾病与更长的等位基因致病性重复有关。
  • II型疾病最常见（57％），特征为共济失调和上运动神经元征象。痉挛性截瘫可以是表型的一部分[Landau et al 2000]。II型疾病与广泛的等位基因致病性重复有关，其中大多数位于疾病重复范围的中间。
  • III型疾病（30％）在疾病的晚期出现，表现为共济失调和末梢多发性神经病变。III型疾病与较短的等位基因致病性重复有关。
  • IV型疾病的特征是多巴反应性帕金森综合征；这种类型与任何特定大小的等位基因致病性重复均不相关。
  • 一些观察者已经提出类似于遗传性痉挛性截瘫的V型疾病[Wang et al 2009]；然而，这个名称还没有被普遍接受。

核磁共振.脑成像研究通常显示脑桥小脑萎缩[Bürk et al 1996]. 观察到的最常见的异常是扩大第四脑室[Onodera et al 1998], 反映了小脑和脑干的萎缩。 MRI检测到的脑萎缩程度差异很大，与观察到的广泛临床变异一致。在欧洲大型自然史研究中，SCA3的临床功能障碍与脑干萎缩程度相关[Schulz et al 2010].

T2像和FLAIR像上的苍白球的异常线性高强度影也被观察到[Yamada et al 2005]。

神经传导速度. 神经传导速度研究经常揭示感觉神经元以及运动神经元的参与的证据[Lin & Soong 2002, França et al 2 009].

病理研究 通常显示脑桥、黑质、丘脑、前角细胞和脊髓中的克拉克柱、前庭核、许多颅运动核和其他脑干核中的神经元损失[Rüb et al 2002, Rüb et al 2004a, Rüb et al 2004b, Rüb et al 2006]。小脑通常显示出萎缩，但在一些个体中，浦肯野细胞和下橄榄核神经元相对较少[Sequeiros & Coutinho 1993].

神经病理学研究显示，SCA3中的退化相当广泛，包括但不限于小脑、脑干和基底神经节 [Rüb et al 2008]。然而一般来说，大脑皮层在疾病中幸免于难。

表现型与基因型的关系

先证者. 与其他CAG扩张障碍一样，发病年龄与异常等位基因的CAG重复次数存在负相关关性。一系列20世纪90年代的表现型-基因型相关性研究显示，相关系数在-0.67至- 0.92之间。 然而，欧洲调查人员的后续分析发现，CAG重复长度只能决定SCA3发病年龄的46％-48％，表明其他遗传或非遗传因素也有贡献[van de Warrenburg et al 2005, Globas et al 2008]。

重复次数与临床表型之间也存在松散的关联。I型疾病（僵硬型肌张力失调）的个体倾向于具有比具有II型疾病（共济失调与锥体征）或III型疾病（外周肌营养不良）的个体更大的重复长度。 一般来说，III型疾病的个体在成年后发病，多发性神经病变更突出，CAG重复不多于73次。Sasaki et al [1995]报道，I型疾病患者的平均CAG重复长度为80，II型疾病患者平均CAG重复长度为76，III型疾病患者平均CAG 重复 长度为73。

一些（但也许不是全部）观察到的发病年龄的预期可以通过重复长度的代际扩张来解释。最大的扩张来自中国的Zhou et al [1997] 报告，两个发病年龄在11岁和5岁的儿童中，CAG重复分别为83和86。

疾病表现的严重程度虽然与疾病发病年龄有关，但随家庭而异。 一例也门家庭，受影响的个体以发病年龄为特征分为两组[Lerer et al 1996]：专性杂合子在70岁时死亡，没有症状；有68次CAG重复的患者在66岁时仍无症状。纯合纯合个体中已经报道了更严重的疾病[Lerer et al 1996, Carvalho et al 2008]。 然而，也门家庭的许多纯合子并不比其他家庭的杂合子受到更严重的影响。

此外，最小的致病重复症偶尔只会显现，或者主要表现为不宁腿综合征 [van Alfen et al 2001]。

外显率

相比在三核苷酸扩增引起的其他几种SCA病症，CAG长度导致的的减少，在SCA3个体中较不可靠。 然而，45〜60 CAG重复的罕见中等长度等位基因可能导致外显率的降低。

预判

CAG重复的不稳定性可能发生在从父母到孩子的传播中。 总体而言，重复扩张比收缩更常见；因此，在SCA3中可进行预判（早期发病年龄和更严重的后代疾病表现）。 虽然父系偏倚现象不明显（例如在亨廷顿疾病中），但父系传播的扩张概率可能比母体传播更大。

值得注意的是，日本研究人员提供了有限证据，父系传播的扩张可能是由于精子在减数分裂中的不稳定性导致[Ikeuchi et al 1996, Takiyama et al 1997]。

命名

SCA3也被称为Machado-Joseph病（MJD）。 事实上，这种常染色体显性的共济失调最早被称为MJD，首先在葡萄牙亚湾群岛的移民中被报道。在20世纪90年代初，MJD的致病性变体位于14号上，并被鉴定为MJD1（现改称ATXN3）的CAG重复扩增。在同一时间，科学家将最初被认为是与之不相关的共济失调（SCA3）的事件映射到相同的染色体区域。一旦发现MJD基因的致病性扩张，很快就会发现SCA3是由相同致病性变体引起的。

患病率

目前没有SCA3在普通人群中患病率数据，但是在许多人群中，SCA3是最常见的常染色体显性共济失调。 总体而言，显性遗传的共济失调是罕见的。

显性遗传的共济失调患者SCA3的比例差异很大。

据报道，柬埔寨家庭存在奠基者效应 [Jayadev et al 2006]。因此，在SCA3的发生中存在一些地理变异。

一项大型国际遗传学研究表明，单基因的单倍体型由在被研究的大多数家庭中存在（包括来自弗洛雷斯的亚派兰岛），这说明由单一的奠基者效应导致。 然而，葡萄牙人口中至少有两种单倍体型[Gaspar et al 2001, Verbeek et al 2004]。

鉴别诊断

进行性共济失调通常与上运动神经元功能障碍的表现相关，包括轻度肌腱反射和伸肌跖屈反应，可以在具有脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）、Machado-Joseph病（MJD）、其它显性遗传的共济失调中被观测到（见共济失调概述）。

在同一家族成员中出现变异性临床特征，例如动力僵硬综合征（通常对多巴胺能激动剂的治疗有反应）或小脑共济失调，伴随显著的外周肌营养不良和广泛性反射，提示着SCA3病变。

肌张力障碍和帕金森病特征的存在，包括对左旋多巴或多巴胺激动剂的有效反应，可导致与多巴反应性肌张力障碍和帕金森病的诊断混淆 [Schöls et al 2000]。然而在SCA3中，大多数表现为帕金森病特征的个体也具有一些小脑病变。

患者管理

初次诊断的评估

为确定被诊断患有脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）（或称Machado-Joseph病, MJD）的疾病进程和治疗需求，如果存在特定症状，建议进行以下评估：
  • 脑和脊髓的MRI检测，若患者有认知问题或异常严重的共济失调，运动或感觉异常。
  • 言语和吞咽状况评估，若患者存在发音障碍和/或吞咽困难
  • 步态评估
  • EMG / NCV评估周围神经系统的参与程度，如果患者出现外周症状。
  • 医学遗传学咨询。

针对症状治疗

SCA3患者的管理仍然是支持性的，因为尚没有可以减轻疾病进程的药物 [D’Abreu et al 2010]。

然而，某些症状可能会在某些情况下对某些药物产生反应：

  • 特别地，类似帕金森综合征的锥体外系综合征可能受益于左旋多巴或多巴胺激动剂 [Subramony et al 1993, Nandagopal & Moorthy 2004]。
  • 不宁腿综合征的症状可能也对这些药物有反应。
  • 其它症状，包括痉挛、流涎和睡眠问题，对适当的药物如紫罗兰、阿托品样药物和催眠药物有不同的反应。
  • 肉毒杆菌素已被用于肌张力障碍和痉挛 [Freeman & Wszolek 2005]。
  • 日间疲劳是SCA3患者的常见问题，可能对发作性睡眠中使用的精神兴奋药如莫达非尼敏感。

抑郁症在SCA3患者中很常见，这些患者应服用抗抑郁药物[Cecchin et al 2007]。SCA3的职能治疗试验发现，治疗能缓解抑郁症，揭示了非药物疗法也可能改善SCA3中的情感障碍[Silva et al 2010]。

点击 这里（pdf）获得对SCA3没有明显疗效的药物临床试验的综述。

非药物治疗在SCA3中很重要：

  • 尽管运动和物理治疗都不能减缓不协调或肌肉无力的发生，但受影响个体应该保持活动。手杖和助行器有助于防止跌倒，而在疾病后期使用电单车可以帮助维持独立。协调强化训练或以步态和不协调为重点的综合物理和职能治疗，可导致症状改善[Ilg et al 2009, Miyai et al 2012]。
  • 语音治疗和通信设备（如书写板和计算机类设备）可能会使那些具有发音障碍的人受益。
  • 当吞咽困难成为显著问题时，视频食管造影可以识别食物的连贯性，寻找最不易触发食物被吸入气管的地方。
  • 可能需要更换家具，例如扶手椅、马桶座椅增高器、方便机动椅子的坡道等。
  • 加重的餐具和敷料钩有助于保持独立感。

继发性并发症的预防

推荐补充维生素，特别当热量摄入量减少时。

建议定期进行身体活动，以帮助在进展的退行性疾病中保持步态和协调。

体重控制很重要，因为肥胖会增加移动的困难。

全身麻醉可能造成困难；在这类患者中进行局部麻醉的经验已被报道 [Teo et al 2004]。

监测

应每年或每两年监测言语、吞咽和步态功能，以评估是否需要辅助装置。

亲属风险评估

有关亲属风险评估相关的遗传咨询 ，请参阅。

正在研究的疗法

搜索ClinicalTrials.gov获取关于更大范围疾病和病症临床研究的信息。注：可能没有关于该疾病的临床试验。

遗传方式

脊髓小脑性共济失调3型（SCA3），又称Machado-Joseph病（MJD），以常染色体显性方式遗传。

家庭成员的风险


的父母
  • 被诊断患有SCA3的大多数个体都有受影响的家长。
  • 对 父母评估的建议包括体检和ATXN3。
  • 诊断为SCA3的一些个体的家族史可能为阴性，由于未能识别家族成员的共济失调、父母在症状发作前的早期死亡或 受影响的父母中发病较晚。因此，除非对的父母进行了适当的分子基因检测，否则无法证实明显的阴性家族史。

的近亲

  • 同胞的患病风险取决于父母的遗传状况。
  • 如果一个亲本在ATXN3中具有异常的CAG 扩增，那么胞亲继承扩大的ATXN3等位基因的每个同胞的风险为50％。

的后代. 受影响个体的每个后代在ATXN3中有50％的机会继承异常的CAG 扩增。

其它家庭成员

  • 其他家庭成员的风险取决于受影响父母的情况。
  • 如果父母中有异常扩增，那么受影响个体的家庭成员患病概率增加。

遗传咨询相关问题

计划生育
  • 确定遗传风险和产前检测的可用性的最佳时间是在怀孕之前。
  • 应对受影响或有风险的年轻成人提供（包括讨论潜在的后代患病风险和生殖选择）。

有风险个体.发病年龄、严重程度、具体症状和疾病进展是可变的，不能通过家族史或结果进行预测。

高危无症状成年亲属通过确定了家族中特异性致病性变体后，出现SCA3是可能的。 这种检测应在正式遗传咨询的背景下进行。该测试对于预测无症状个体的发病年龄、严重程度、症状类型或进展速度无效。 无症状或症状不明确个体风险检测是预测性的，而非诊断的。预测性基因检测已在被证明在亚撒尔群岛，一个SCA3流行率高的地区，是有效的 [Gonzalez et al 2004]。

小于18岁无症状的在成人后有患病风险的个体，进行患病风险检测是不适当的。主要是因为它否定了儿童的自主权，同时没有带来令人信服的利益。此外，关于这些信息可能对家庭动态、今后歧视和侮辱风险、这种信息可能引起的焦虑等潜在不利影响，还有一些担忧。

如果在家庭中明确了SCA3的诊断，则应考虑对每个有症状个体进行检测。

更多信息请参阅国家遗传顾问协会关于未成年人成年发病的基因检测立场声明，和美国儿科学院、美国医学遗传与基因组学院的立场声明：孩子们遗传检测和筛查中的伦理和政策问题。

DNA银行用以储存DNA（通常从白细胞中提取），以备将来使用。 因为测试方法和我们对基因、等位基因变体和疾病的理解可能会在将来得到完善，所以应考虑对受影响个体的DNA进行存储。

产前检查

如果已经在受影响的家庭成员中鉴定出ATXN3中异常的CAG扩增，则可以从提供该检测或定制产前检测的临床实验室进行产前检测。

对于成人发病病症（如SCA3）进行产前检查要求并不常见。在医疗专业人员和家庭内部可能对产前检测的态度存在差异，特别是如果为了妊娠终止而不是早期诊断进行检查。虽然大多数中心认为产前检测的决定是父母的选择，但是对这些问题的讨论是适当的。

植入前遗传诊断（PGD）可能是一些家庭鉴定ATXN3中异常CAG扩增的选择。

人力资源

GeneReviews员工选择以下疾病特定和/或伞状组织和/或登记处，为患有此疾病的个人及其家人提供帮助。 GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。 有关选择标准的信息，请单击 此处。

  • Ataxia MJD Research Project, Inc.
    1425 Alvarado Avenue
    Burlingame CA 94010-5547
    Email: info@ataxiamjd.org
  • NCBI Genes and Disease
  • Spinocerebellar Ataxia: Making an Informed Choice about Genetic Testing
    Booklet providing information about Spinocerebellar Ataxia
  • Ataxia UK
    Lincoln House
    1-3 Brixton Road
    London SW9 6DE
    United Kingdom
    Phone: 0845 644 0606 (helpline); 020 7582 1444 (office); +44 (0) 20 7582 1444 (from abroad)
    Email: helpline@ataxia.org.uk; office@ataxia.org.uk
  • euro-ATAXIA (European Federation of Hereditary Ataxias)
    Ataxia UK
    Lincoln House, Kennington Park, 1-3 Brixton Road
    London SW9 6DE
    United Kingdom
    Phone: +44 (0) 207 582 1444
    Email: smillman@ataxia.org.uk
  • National Ataxia Foundation
    2600 Fernbrook Lane
    Suite 119
    Minneapolis MN 55447
    Phone: 763-553-0020
    Email: naf@ataxia.org
  • Spanish Ataxia Federation (FEDAES)
    Spain
    Phone: 34 983 278 029; 34 985 097 152; 34 634 597 503
    Email: sede.valladolid@fedaes.org; sede.gijon@fedaes.org; sede.bilbao@fedaes.org
  • CoRDS Registry  CoRDS
    Sanford Research
    2301 East 60th Street North
    Sioux Falls SD 57104
    Phone: 605-312-6423
    Email: sanfordresearch@sanfordhealth.org

分子遗传学


分子遗传学章节和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同：表格中可能包含更多最新信息。 -ED。

表 A.

脊髓小脑共济失调3型：基因和数据库

基因 染色体位点 蛋白 Locus Specific HGMD
ATXN3 14q32​.12 Ataxin-3 ATXN3 database ATXN3
 

数据来自以下标准参考文献：基因来自HGNC；染色体位点、基因座名称、临界区、互补集团来自OMIM；蛋白质来自UniProt。 有关提供链接数据库（Locus Specific，HGMD）的描述，请点击此处。

表 B.

OMIM脊髓小脑共济失调3型OMMI条目（全部OMIM条目）

109150 MACHADO-JOSEPH DISEASE; MJD
607047 ATAXIN 3; ATXN3
基因结构. ATXN3由11个外显子组成，1776个构成，具有一个长开放阅读框 [Kawaguchi et al 1994, Ichikawa et al 2001]。有关基因和蛋白质信息的详细总结，请参见表 A。

良性等位基因变异体. 编码多聚谷氨酰胺的CAG正常变异发生在10。CAG重复开始于CAG，CAG，CAA，AAG之后，其编码三种谷氨酰胺，然后是赖氨酸残基。随后的重复全部是CAG的重复。因为它被嵌入CAG重复序列中，所以编码赖氨酸的三联体被包含在定义的CAG重复的长度/数目中（参见表2，脚注1）。常见的变种c.916G> C出现在CAG重复开始的3'，编码着p.Gly306或p.Arg306。c.916C等位基因在扩增等位基因中更常见（参见病原性等位基因变体）。临床结果通常仅简单给出CAG重复数量，因为检测确定的是重复长度而不是重复序列。

正常个体的长度高度可变，不同等位基因中的 (CAG)n 在12至44之间变化 [Cancel et al 1995, Maciel et al 1995, Matilla et al 1995, Ranum et al 1995, Sasaki et al 1995, Takiyama et al 1995, Limprasert et al 1996, Matsumura et al 1996a]。在许多研究中，CAG重复数在正常等位基因中的分布显示出在14、22-24、27周期出现双峰或三峰模式。Rubinsztein et al [1995]研 究了来自八个不同种族背景的患有脊髓小脑共济失调3型（SCA3，MJD）的个体的748个正常等位基因 谁，并发现与正常CAG重复数相似的双峰分布峰值在14和21-23。杂合子的比例在人群中有所不同，美拉尼西亚人（98％），波利尼西亚人（92％）和非洲黑人（88％）中比例最高，东安格鲁人比例最低（58％）。

Limprasert et al [1996]发 现14和23 (CAG)n重复长度是最常见的。 此外，在分析包括人在内的不同物种中的 (CAG)n束时，观察到CAG重复的侧面通常为鸟嘌呤，但是当等位基因具有20或21个CAG重复时，鸟嘌呤被胞 嘧啶替代。此外，胞嘧啶在CAG重复数在27至40之间的正常等位基因侧面出现率为54.5％，在不同种族人群中出现的概率为23％-100％。 所有扩增的等位基因在 (CAG)n区之后的第一个核酸残基处也为胞嘧啶。这个胞嘧啶可能在聚谷氨酰胺不稳定性上发挥作用 [Matsumura et al 1996b]。 总体而言，93.5％的正常染色体的CAG重复序列少于 31个。

中间长度等位基因. 具有45至〜60个重复序列的等位基因难以被分类，因为它们是罕见的，并且可能与经典SCA3以外的表型相关。 这些等位基因的病例报道可能对了解该等位基因有帮助[见 Costa Mdo & Paulson 2012 和其中的参考文献]。

致病性等位基因变异体. SCA3（MJD）由异常大量的CAG重复引起，通常重复次数超过60 [Kawaguchi et al 1994, Cancel et al 1995, Maciel et al 1995, Matilla et al 1995, Ranum et al 1995, Takiyama et al 1995, Schöls et al 1996, Silveira et al 1996, Takiyama et al 1997]。

具有异常数量的CAG重复的等位基因可能在体细胞和配子中体现不稳定性 [Hashida et al 1997]。 通常， 在相同个体中，精子含有比白细胞长的重复长度 [Watanabe et al 1996]。 在中枢神经系统中，小脑组织的重复长度通常往往比其他脑区更短。

单倍型分析显示，来自不同人群的SCA3患者通常共享相同的单倍体型，表明奠基者效应的存在[Takiyama et al 1995]。然而，在亚速尔群岛的较为封闭的人群中，已经发现了两个不同的单倍体型，这一事实可能会推翻一个奠基者变异理论 [Gaspar et al 1996]。 Mittal et al [2005]发现印度有单个葡萄牙奠基者的证据。
 

表 2.

变异的ATXN3等位基因

变异分类 DNA 核苷酸变化
(__) 1		 蛋白质氨基酸序列变化 参考序列
良性的 c.916G>C p.Gly306Arg NM_004993​.5
NP_004984​.2
c.886_888CAG(12_44)
(≤44 CAG repeats)		 p.Gln296(12_44)
致病的 c.886_888CAG(60_86)
(60 to 86 CAG repeats)		 p.Gln296(60_86)
 

变异分类说明：表中列出的变异由作者提供。GeneReviews的工作人员尚未独立验证变异的分类。

 

关于命名的注意事项：Gene Reviews遵循人类基因组变异学会 (www​.hgvs.org ) 的标准命名约定。有关命名的说明，请参见快速参考。


1.

简单地报告CAG重复次数; 不考虑CAG单位被CAA、AAG和CAA替代的不完美重复。

正常的. Ataxin-3是由ATXN3编码的蛋白质，是分子量约42kd的去泛素化酶。它在大脑和整个身体中广泛表达，存在于各类细胞的细胞质和细胞核中。 在神经元中，ataxin-3主要是定位于细胞质[Paulson et al 1997a] ，但是蛋白质容易穿入和离开细胞核。

Ataxin-3是泛素特异性蛋白酶，其结合并切割泛素链[Burnett et al 2003, Donaldson et al 2003, Doss-Pepe et al 2003, Chai et al 2004, Berke et al 2005]. 高度保守的氨基末端“约瑟芬” 含有在半胱氨酸蛋白酶中发现的氨基酸的催化三联体[Nicastro et al 2005]。 蛋白质的羧基末端区域含有几种与泛素相互作用的基序（UIM），蛋白质通过该基序与多聚泛素链紧密结合。 多聚谷氨酰胺链位于UIM2和3之间，但是尚不清楚多聚谷氨酰胺链如何影响蛋白质的酶功能（如果有的话）。 研究表明，ataxin-3本身就容易出现自我聚集。 Ataxin-3的稳定性和聚集性质与其球状约瑟芬结构域、在疾病中扩展的聚谷氨酰胺结构域有关 [Chow et al 2004a, Chow et al 2004b, Masino et al 2004, Ellisdon et al 2007] 。

正常人类ataxin-3通过其泛素相关功能抑制果蝇中的多聚谷氨酰胺神经变性 [Warrick et al 2005]。 Ataxin-3也调节聚集体的形成，从内质网离开的蛋白质的降解和一些泛素连接酶的活性[Burnett & Pittman 2005, Durcan et al 2011]。 这些事实与ataxin-3的酶学性质表明，ataxin-3通常参与细胞中的各种泛素依赖性蛋白质质量控制过程 [Costa Mdo & Paulson 2012, 和其中的参考文献].

异常的基因产物. 大多数证据认为一种毒性蛋白质导致发病，其中ataxin-3中多聚谷氨酰胺的扩增使得蛋白质易于错误折叠和聚集[Williams & Paulson 2008, Matos et al 2011, Costa Mdo & Paulson 2012]。该过程已经在使用重组蛋白的体外研究中，和在各种细胞模型和转基因动物模型中成功建模 [Paulson et al 1997b, Warrick et al 1998, Evert et al 1999, Cemal et al 2002, Evert et al 2006, Bichelmeier et al 2007, Alves et al 2008, Chen et al 2008, Mueller et al 2009, Williams et al 2009, Boy et al 2010, Reina et al 2010]。 在SCA3患者中，正常和扩增（即致病性）ataxin-3在脑和其他未受影响的器官系统中广泛表达 [Paulson et al 1997b].

Ataxin-3的亚细胞分布在患病脑与正常脑中不同：通常情况下，ataxin-3在神经元中主要是细胞质定位，胆在疾病期中会集中在神经元的 细胞核。 此外，在许多脑区域，ataxin-3形成核内包涵体 [Paulson et al 1997b]。在其他多聚谷氨酰胺病症中 ，这些包涵体也有发现。这些包涵体在脑桥神经元中非常丰富，但也在其他几个脑区域也见到。包涵体被广泛地泛素化，并含有热休克分子伴侣和蛋白酶体亚基，表明它们是异常折叠的聚集蛋白 [Schmidt et al 2002]。 轴突中也观测到有包涵体 [Seidel et al 2010]。目前的证据，包括最近的神经病理学研究[Rüb et al 2006], 表明包涵体不是直接致病性结构，而可能是神经元对异常蛋白质阻断的副产物 [Williams & Paulson 2008]。至少，包涵体是蛋白质积累异常和蛋白质清除受损的生物标志物。引起疾病的蛋白质也在细胞核外部异常沉积，包括神经元突起中，但尚不清楚 这些是否是导致疾病的重要病理因素。

在多聚谷氨酰胺扩增引起的几种其他疾病中，人们认为毒性蛋白质裂解产生的“毒性片段”，会导致发病。在SCA3中，一些发现支持这一观点。 例如，表达ataxin-3聚谷氨酰胺片段的转基因小鼠或蝇显示出显著的退行性改变，远远高于表达全长突变蛋白的小鼠和蝇[Ikeda et al 1996, Warrick et al 1998, Warrick et al 2005]. 此外， 在一种小鼠模型的疾病中一发现切割片段的积累[Goti et al 2004]，特异性切割片段也 在凋亡的细胞中有所积累 [Berke et al 2004]。在蝇的疾病模型 [Jung et al 2009] 和诱导多能干细胞的研究中 [Koch et al 2011] 进一步发现，蛋白水解有助于疾病的发生。

尽管扩增的多聚谷氨酰胺被认为是疾病中的主要毒性元素，但是CAG 的扩增可能促进导致疾病的蛋白翻译过程中的核糖体移码 [Toulouse et al 2005]，导致含有聚丙氨酸肽而不是聚谷氨酰胺片段的替代蛋白质序列。 果蝇中的研究进一步表明，扩增的CAG重复也可能在RNA水平上产生毒性（ 独立于蛋白毒性） [Li et al 2008]。

参考文献

发表的指南/共识声明

  1. Committee on Bioethics, Committee on Genetics, and American College of Medical Genetics and Genomics Social, Ethical, Legal Issues Committee. Ethical and policy issues in genetic testing and screening of children. Available online. 2013. Accessed 2-22-17. [PubMed]
  2. National Society of Genetic Counselors. Position statement on genetic testing of minors for adult-onset disorders. Available online. 2012. Accessed 2-22-17.

Literature Cited

  • Alves S, Régulier E, Nascimento-Ferreira I, Hassig R, Dufour N, Koeppen A, Carvalho AL, Simões S, de Lima MC, Brouillet E, Gould VC, Déglon N, de Almeida LP. Striatal and nigral pathology in a lentiviral rat model of Machado-Joseph disease. Hum Mol Genet. 2008;17:2071–83. [PubMed]
  • Bauer PO, Zumrova A, Matoska V, Marikova T, Krilova S, Boday A, Singh B, Goetz P. Absence of spinocerebellar ataxia type 3/Machado-Joseph disease within ataxic patients in the Czech population. Eur J Neurol. 2005;12:851–7. [PubMed]
  • Berke SJ, Chai Y, Marrs GL, Wen H, Paulson HL. Defining the role of ubiquitin-interacting motifs in the polyglutamine disease protein, ataxin-3. J Biol Chem. 2005;280:32026–34. [PubMed]
  • Berke SJ, Schmied FA, Brunt ER, Ellerby LM, Paulson HL. Caspase-mediated proteolysis of the polyglutamine disease protein ataxin-3. J Neurochem. 2004;89:908–18. [PubMed]
  • Bichelmeier U, Schmidt T, Hübener J, Boy J, Rüttiger L, Häbig K, Poths S, Bonin M, Knipper M, Schmidt WJ, Wilbertz J, Wolburg H, Laccone F, Riess O. Nuclear localization of ataxin-3 is required for the manifestation of symptoms in SCA3: in vivo evidence. J Neurosci. 2007;2007;27:7418–28. [PubMed]
  • Boy J, Schmidt T, Schumann U, Grasshoff U, Unser S, Holzmann C, Schmitt I, Karl T, Laccone F, Wolburg H, Ibrahim S, Riess O. A transgenic mouse model of spinocerebellar ataxia type 3 resembling late disease onset and gender-specific instability of CAG repeats. Neurobiol Dis. 2010;37:284–93. [PubMed]
  • Brusco A, Gellera C, Cagnoli C, Saluto A, Castucci A, Michielotto C, Fetoni V, Mariotti C, Migone N, Di Donato S, Taroni F. Molecular genetics of hereditary spinocerebellar ataxia: mutation analysis of spinocerebellar ataxia genes and CAG/CTG repeat expansion detection in 225 Italian families. Arch Neurol. 2004;61:727–33. [PubMed]
  • Bürk K, Abele M, Fetter M, Dichgans J, Skalej M, Laccone F, Didierjean O, Brice A, Klockgether T. Autosomal dominant cerebellar ataxia type I clinical features and MRI in families with SCA1, SCA2 and SCA3. Brain. 1996;119:1497–505. [PubMed]
  • Burnett B, Li F, Pittman RN. The polyglutamine neurodegenerative protein ataxin-3 binds polyubiquitylated proteins and has ubiquitin protease activity. Hum Mol Genet. 2003;12:3195–205. [PubMed]
  • Burnett BG, Pittman RN. The polyglutamine neurodegenerative protein ataxin 3 regulates aggresome formation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:4330–5. [PMC free article ] [PubMed]
  • Cancel G, Abbas N, Stevanin G, Dürr A, Chneiweiss H, Neri C, Duyckaerts C, Penet C, Cann HM, Agid Y, Brice A. Marked phenotypic heterogeneity associated with expansion of a CAG repeat sequence at the spinocerebellar ataxia 3/Machado-Joseph disease locus. Am J Hum Genet. 1995;57:809–16. [PMC free article ] [PubMed]
  • Carvalho DR, La Rocque-Ferreira A, Rizzo IM, Imamura EU, Speck-Martins CE. Homozygosity enhances severity in spinocerebellar ataxia type 3. Pediatr Neurol. 2008;38:296–9. [PubMed]
  • Cecchin CR, Pires AP, Rieder CR, Monte TL, Silveira I, Carvalho T, Saraiva-Pereira ML, Sequeiros J, Jardim LB. Depressive symptoms in Machado-Joseph disease (SCA3) patients and their relatives. Community Genet. 2007;10:19–26. [PubMed]
  • Cemal CK, Carroll CJ, Lawrence L, Lowrie MB, Ruddle P, Al-Mahdawi S, King RH, Pook MA, Huxley C, Chamberlain S. YAC transgenic mice carrying pathological alleles of the MJD1 locus exhibit a mild and slowly progressive cerebellar deficit. Hum Mol Genet. 2002;11:1075–94. [PubMed]
  • Chai Y, Berke SS, Cohen RE, Paulson HL. Poly-ubiquitin binding by the polyglutamine disease protein ataxin-3 links its normal function to protein surveillance pathways. J Biol Chem. 2004;279:3605–11. [PubMed]
  • Chen X, Tang TS, Tu H, Nelson O, Pook M, Hammer R, Nukina N, Bezprozvanny I. Deranged calcium signaling and neurodegeneration in spinocerebellar ataxia type 3. J Neurosci. 2008;28:12713–24. [PMC free article ] [PubMed]
  • Chow MK, Mackay JP, Whisstock JC, Scanlon MJ, Bottomley SP. Structural and functional analysis of the Josephin domain of the polyglutamine protein ataxin-3. Biochem Biophys Res Commun. 2004a;322:387–94. [PubMed]
  • Chow MK, Paulson HL, Bottomley SP. Destabilization of a non-pathological variant of ataxin-3 results in fibrillogenesis via a partially folded intermediate: a model for misfolding in polyglutamine disease. J Mol Biol. 2004b;335:333–41. [PubMed]
  • Costa Mdo C, Paulson HL. Toward understanding Machado Joseph disease. Prog Neurobiol. 2012;2012;97:239–57. [PMC free article ] [PubMed]
  • D’Abreu A, França M Jr, Conz L, Friedman JH, Nucci AM, Cendes F, Lopes-Cendes I. Sleep symptoms and their clinical correlates in Machado-Joseph disease. Acta Neurol Scand. 2009;119:277–80. [PubMed]
  • D’Abreu A, França MC Jr, Paulson HL, Lopes-Cendes I. Caring for Machado-Joseph disease: current understanding and how to help patients. Parkinsonism Relat Disord. 2010;16:2–7. [PMC free article ] [PubMed]
  • Donaldson KM, Li W, Ching KA, Batalov S, Tsai CC, Joazeiro CA. Ubiquitin-mediated sequestration of normal cellular proteins into polyglutamine aggregates. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:8892–7. [PMC free article ] [PubMed]
  • Doss-Pepe EW, Stenroos ES, Johnson WG, Madura K. Ataxin-3 interactions with rad23 and valosin-containing protein and its associations with ubiquitin chains and the proteasome are consistent with a role in ubiquitin-mediated proteolysis. Mol Cell Biol. 2003;23:6469–83. [PMC free article ] [PubMed]
  • Durcan TM, Kontogiannea M, Thorarinsdottir T, Fallon L, Williams AJ, Djarmati A, Fantaneanu T, Paulson HL, Fon EA. The Machado-Joseph disease-associated mutant form of ataxin-3 regulates parkin ubiquitination and stability. Hum Mol Genet. 2011;20:141–54. [PMC free article ] [PubMed]
  • Dürr A, Stevanin G, Cancel G, Duyckaerts C, Abbas N, Didierjean O, Chneiweiss H, Benomar A, Lyon-Caen O, Julien J, Serdaru M, Penet C, Agid Y, Brice A. Spinocerebellar ataxia 3 and Machado-Joseph disease: clinical, molecular, and neuropathological features. Ann Neurol. 1996;39:490–9. [PubMed]
  • Ellisdon AM, Pearce MC, Bottomley SP. Mechanisms of ataxin-3 misfolding and fibril formation: kinetic analysis of a disease-associated polyglutamine protein. J Mol Biol. 2007;368:595–605. [PubMed]
  • Evert BO, Schelhaas J, Fleischer H, de Vos RA, Brunt ER, Stenzel W, Klockgether T, Wullner U. Neuronal intranuclear inclusions, dysregulation of cytokine expression and cell death in spinocerebellar ataxia type 3. Clin Neuropathol. 2006;25:272–81. [PubMed]
  • Evert BO, Wullner U, Schulz JB, Weller M, Groscurth P, Trottier Y, Brice A, Klockgether T. High level expression of expanded full-length ataxin-3 in vitro causes cell death and formation of intranuclear inclusions in neuronal cells. Hum Mol Genet. 1999;8:1169–76. [PubMed]
  • Filla A, De Michele G, Campanella G, Perretti A, Santoro L, Serlenga L, Ragno M, Calabrese O, Castaldo I, De Joanna G, Cocozza S. Autosomal dominant cerebellar ataxia type I. Clinical and molecular study in 36 Italian families including a comparison between SCA1 and SCA2 phenotypes. J Neurol Sci. 1996;142:140–7. [PubMed]
  • Fowler HL. Machado-Joseph-Azorean disease. A ten-year study. Arch Neurol. 1984;41:921–5. [PubMed]
  • França MC Jr, D’Abreu A, Friedman JH, Nucci A, Lopes-Cendes I. Chronic pain in Machado-Joseph disease: a frequent and disabling symptom. Arch Neurol. 2007;64:1767–70. [PubMed]
  • França MC Jr, D’Abreu A, Nucci A, Cendes F, Lopes-Cendes I. Prospective study of peripheral neuropathy in Machado-Joseph disease. Muscle Nerve. 2009;40:1012–8. [PubMed]
  • França MC Jr, D’Abreu A, Nucci A, Lopes-Cendes I. Clinical correlates of autonomic dysfunction in patients with Machado-Joseph disease. Acta Neurol Scand. 2010;121:422–5. [PubMed]
  • Freeman W, Wszolek Z. Botulinum toxin type A for treatment of spasticity in spinocerebellar ataxia type 3 (Machado-Joseph disease). Mov Disord. 2005;20:644. [PubMed]
  • Friedman JH. Presumed rapid eye movement behavior disorder in Machado-Joseph disease (spinocerebellar ataxia type 3). Mov Disord. 2002;17:1350–3. [PubMed]
  • Friedman JH, Fernandez HH, Sudarsky LR. REM behavior disorder and excessive daytime somnolence in Machado-Joseph disease (SCA-3). Mov Disord. 2003;18:1520–2. [PubMed]
  • Gan SR, Shi SS, Wu JJ, Wang N, Zhao GX, Weng ST, Murong SX, Lu CZ, Wu ZY. High frequency of Machado-Joseph disease identified in southeastern Chinese kindreds with spinocerebellar ataxia. BMC Med Genet. 2010;11:47. [PMC free article ] [PubMed]
  • Gan SR, Zhao K, Wu ZY, Wang N, Murong SX. Chinese patients with Machado-Joseph disease presenting with complicated hereditary spastic paraplegia. Eur J Neurol. 2009;16:953–6. [PubMed]
  • Gaspar C, Lopes-Cendes I, DeStefano AL, Maciel P, Silveira I, Coutinho P, MacLeod P, Sequeiros J, Farrer LA, Rouleau GA. Linkage disequilibrium analysis in Machado-Joseph disease patients of different ethnic origins. Hum Genet. 1996;98:620–4. [PubMed]
  • Gaspar C, Lopes-Cendes I, Hayes S, Goto J, Arvidsson K, Dias A, Silveira I, Maciel P, Coutinho P, Lima M, Zhou YX, Soong BW, Watanabe M, Giunti P, Stevanin G, Riess O, Sasaki H, Hsieh M, Nicholson GA, Brunt E, Higgins JJ, Lauritzen M, Tranebjaerg L, Volpini V, Wood N, Ranum L, Tsuji S, Brice A, Sequeiros J, Rouleau GA. Ancestral origins of the Machado-Joseph disease mutation: a worldwide haplotype study. Am J Hum Genet. 2001;68:523–8. [PMC free article ] [PubMed]
  • Globas C, du Montcel ST, Baliko L, Boesch S, Depondt C, DiDonato S, Dürr A, Filla A, Klockgether T, Mariotti C, Melegh B, Rakowicz M, Ribai P, Rola R, Schmitz-Hubsch T, Szymanski S, Timmann D, Van de Warrenburg BP, Bauer P, Schöls L. Early symptoms in spinocerebellar ataxia type 1, 2, 3, and 6. Mov Disord. 2008;23:2232–8. [PubMed]
  • Gonzalez C, Lima M, Kay T, Silva C, Santos C, Santos J. Short-term psychological impact of predictive testing for Machado-Joseph disease: depression and anxiety levels in individuals at risk from the Azores (Portugal). Community Genet. 2004;7:196–201. [PubMed]
  • Goti D, Katzen SM, Mez J, Kurtis N, Kiluk J, Ben-Haiem L, Jenkins NA, Copeland NG, Kakizuka A, Sharp AH, Ross CA, Mouton PR, Colomer V. A mutant ataxin-3 putative-cleavage fragment in brains of Machado-Joseph disease patients and transgenic mice is cytotoxic above a critical concentration. J Neurosci. 2004;24:10266–79. [PubMed]
  • Hashida H, Goto J, Kurisaki H, Mizusawa H, Kanazawa I. Brain regional differences in the expansion of a CAG repeat in the spinocerebellar ataxias: dentatorubral-pallidoluysian atrophy, Machado- Joseph disease, and spinocerebellar ataxia type 1. Ann Neurol. 1997;41:505–11. [PubMed]
  • Ichikawa Y, Goto J, Hattori M, Toyoda A, Ishii K, Jeong SY, Hashida H, Masuda N, Ogata K, Kasai F, Hirai M, Maciel P, Rouleau GA, Sakaki Y, Kanazawa I. The genomic structure and expression of MJD, the Machado-Joseph disease gene. J Hum Genet. 2001;46:413–22. [PubMed]
  • Ikeda H, Yamaguchi M, Sugai S, Aze Y, Narumiya S, Kakizuka A. Expanded polyglutamine in the Machado-Joseph disease protein induces cell death in vitro and in vivo. Nat Genet. 1996;13:196–202. [PubMed]
  • Ikeuchi T, Igarashi S, Takiyama Y, Onodera O, Oyake M, Takano H, Koide R, Tanaka H, Tsuji S. Non-mendelian transmission in dentatorubral-pallidoluysian atrophy and Machado-Joseph disease: the mutant allele is preferentially transmitted in male meiosis. Am J Hum Genet. 1996;58:730–3. [PMC free article ] [PubMed]
  • Ilg W, Synofzik M, Brötz D, Burkard S, Giese MA, Schöls L. Intensive coordinative training improves motor performance in degenerative cerebellar disease. Neurology. 2009;73:1823–30. [PubMed]
  • Inoue K, Hanihara T, Yamada Y, Kosaka K, Katsuragi T, Iwabuchi K. Clinical and genetic evaluation of Japanese autosomal dominant cerebellar ataxias; is Machado-Joseph disease common in the Japanese? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996;60:697–8. [letter] [PMC free article ] [PubMed]
  • Isozaki E, Naito R, Kanda T, Mizutani T, Hirai S. Different mechanism of vocal cord paralysis between spinocerebellar ataxia (SCA 1 and SCA 3) and multiple system atrophy. J Neurol Sci. 2002;197:37–43. [PubMed]
  • Jayadev S, Michelson S, Lipe H, Bird T. Cambodian founder effect for spinocerebellar ataxia type 3 (Machado-Joseph disease). J Neurol Sci. 2006;250:110–3. [PubMed]
  • Jung J, Xu K, Lessing D, Bonini NM. Preventing Ataxin-3 protein cleavage mitigates degeneration in a Drosophila model of SCA3. Hum Mol Genet. 2009;18:4843–52. [PMC free article ] [PubMed]
  • Kawaguchi Y, Okamoto T, Taniwaki M, Aizawa M, Inoue M, Katayama S, Kawakami H, Nakamura S, Nishimura M, Akiguchi I, Kimura J, Narumiya S, Kakizuka A. CAG expansions in a novel gene for Machado-Joseph disease at chromosome 14q32.1. Nat Genet. 1994;8:221–8. [PubMed]
  • Kawai Y, Takeda A, Abe Y, Washimi Y, Tanaka F, Sobue G. Cognitive impairments in Machado-Joseph disease. Arch Neurol. 2004;61:1757–60. [PubMed]
  • Kieling C, Prestes PR, Saraiva-Pereira ML, Jardim LB. Survival estimates for patients with Machado-Joseph disease (SCA3). Clin Genet. 2007;72:543–5. [PubMed]
  • Koch P, Breuer P, Peitz M, Jungverdorben J, Kesavan J, Poppe D, Doerr J, Ladewig J, Mertens J, Tüting T, Hoffmann P, Klockgether T, Evert BO, Wüllner U, Brüstle O. Excitation-induced ataxin-3 aggregation in neurons from patients with Machado-Joseph disease. Nature. 2011;480:543–6. [PubMed]
  • Landau WM, Schmidt RE, McGlennen RC, Reich SG. Hereditary spastic paraplegia and hereditary ataxia, Part 2: A family demonstrating various phenotypic manifestations with the SCA3 genotype. Arch Neurol. 2000;57:733–9. [PubMed]
  • Lerer I, Merims D, Abeliovich D, Zlotogora J, Gadoth N. Machado-Joseph disease: correlation between the clinical features, the CAG repeat length and homozygosity for the mutation. Eur J Hum Genet. 1996;4:3–7. [PubMed]
  • Li LB, Yu Z, Teng X, Bonini NM. RNA toxicity is a component of ataxin-3 degeneration in Drosophila. Nature. 2008;453:1107–11. [PMC free article ] [PubMed]
  • Lima L, Coutinho P. Clinical criteria for diagnosis of Machado-Joseph disease: report of a non-Azorena Portuguese family. Neurology. 1980;30:319–22. [PubMed]
  • Limprasert P, Nouri N, Heyman RA, Nopparatana C, Kamonsilp M, Deininger PL, Keats BJ. Analysis of CAG repeat of the Machado-Joseph gene in human, chimpanzee and monkey populations: a variant nucleotide is associated with the number of CAG repeats. Hum Mol Genet. 1996;5:207–13. [PubMed]
  • Lin KP, Soong BW. Peripheral neuropathy of Machado-Joseph disease in Taiwan: a morphometric and genetic study. Eur Neurol. 2002;48:210–7. [PubMed]
  • Lu CS, Chang HC, Kuo PC, Liu YL, Wu WS, Weng YH, Yen TC, Chou YH. The parkinsonian phenotype of spinocerebellar ataxia type 3 in a Taiwanese family. Parkinsonism Relat Disord. 2004;10:369–73. [PubMed]
  • Maciel P, Gaspar C, DeStefano AL, Silveira I, Coutinho P, Radvany J, Dawson DM, Sudarsky L, Guimaraes J, Loureiro JEL, Nezarati MM, Corwin LI, Lopes-Cendes I, Rooke K, Rosenberg R, MacLeod P, Farrer LA, Sequeiros J, Rouleau GA. Correlation between CAG repeat length and clinical features in Machado- Joseph disease. Am J Hum Genet. 1995;57:54–61. [PMC free article ] [PubMed]
  • Masino L, Nicastro G, Menon RP, Dal Piaz F, Calder L, Pastore A. Characterization of the structure and the amyloidogenic properties of the Josephin domain of the polyglutamine-containing protein ataxin-3. J Mol Biol. 2004;344:1021–35. [PubMed]
  • Matilla T, McCall A, Subramony SH, Zoghbi HY. Molecular and clinical correlations in spinocerebellar ataxia type 3 and Machado-Joseph disease. Ann Neurol. 1995;38:68–72. [PubMed]
  • Matos CA, de Macedo-Ribeiro S, Carvalho A. Polyglutamine diseases: the special case of ataxin-3 and Machado-Joseph disease. Prog Neurobiol. 2011;95:26–48. [PubMed]
  • Matsumura R, Takayanagi T, Fujimoto Y, Murata K, Mano Y, Horikawa H, Chuma T. The relationship between trinucleotide repeat length and phenotypic variation in Machado-Joseph disease. J Neurol Sci. 1996a;139:52–7. [PubMed]
  • Matsumura R, Takayanagi T, Murata K, Futamura N, Hirano M, Ueno S. Relationship of (CAG)nC configuration to repeat instability of the Machado-Joseph disease gene. Hum Genet. 1996b;98:643–5. [PubMed]
  • Mittal U, Srivastava AK, Jain S, Jain S, Mukerji M. Founder haplotype for Machado-Joseph disease in the Indian population: novel insights from history and polymorphism studies. Arch Neurol. 2005;62:637–40. [PubMed]
  • Miyai I, Ito M, Hattori N, Mihara M, Hatakenaka M, Yagura H, Sobue G, Nishizawa M. Cerebellar Ataxia Rehabilitation Trialists Collaboration. Cerebellar ataxia rehabilitation trial in degenerative cerebellar diseases. Neurorehabil Neural Repair. 2012;26:515–22. [PubMed]
  • Mueller T, Breuer P, Schmitt I, Walter J, Evert BO, Wüllner U. CK2-dependent phosphorylation determines cellular localization and stability of ataxin-3. Hum Mol Genet. 2009;18:3334–43. [PubMed]
  • Nandagopal R, Moorthy SG. Dramatic levodopa responsiveness of dystonia in a sporadic case of spinocerebellar ataxia type 3. Postgrad Med J. 2004;80:363–5. [PMC free article ] [PubMed]
  • Nicastro G, Menon RP, Masino L, Knowles PP, McDonald NQ, Pastore A. The solution structure of the Josephin domain of ataxin-3: structural determinants for molecular recognition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:10493–8. [PMC free article ] [PubMed]
  • Onodera O, Idezuka J, Igarashi S, Takiyama Y, Endo K, Takano H, Oyake M, Tanaka H, Inuzuka T, Hayashi T, Yuasa T, Ito J, Miyatake T, Tsuji S. Progressive atrophy of cerebellum and brainstem as a function of age and the size of the expanded CAG repeats in the MJD1 gene in Machado-Joseph disease. Ann Neurol. 1998;43:288–96. [PubMed]
  • Padiath QS, Srivastava AK, Roy S, Jain S, Brahmachari SK. Identification of a novel 45 repeat unstable allele associated with a disease phenotype at the MJD1/SCA3 locus. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2005;133B:124–6. [PubMed]
  • Paulson HL, Das SS, Crino PB, Perez MK, Patel SC, Gotsdiner D, Fischbeck KH, Pittman RN. Machado-Joseph disease gene product is a cytoplasmic protein widely expressed in brain. Ann Neurol. 1997a;41:453–62. [PubMed]
  • Paulson HL, Perez MK, Trottier Y, Trojanowski JQ, Subramony SH, Das SS, Vig P, Mandel JL, Fischbeck KH, Pittman RN. Intranuclear inclusions of expanded polyglutamine protein in spinocerebellar ataxia type 3. Neuron. 1997b;19:333–44. [PubMed]
  • Pedroso JL, Braga-Neto P, Felício AC, Dutra LA, Santos WA, do Prado GF, Barsottini OG. Sleep disorders in Machado-Joseph disease: frequency, discriminative thresholds, predictive values, and correlation with ataxia-related motor and non-motor features. Cerebellum. 2011;10:291–5. [PubMed]
  • Ranum LP, Lundgren JK, Schut LJ, Ahrens MJ, Perlman S, Aita J, Bird TD, Gomez C, Orr HT. Spinocerebellar ataxia type 1 and Machado-Joseph disease: incidence of CAG expansions among adult-onset ataxia patients from 311 families with dominant, recessive, or sporadic ataxia. Am J Hum Genet. 1995;57:603–8. [PMC free article ] [PubMed]
  • Reina CP, Zhong X, Pittman RN. Proteotoxic stress increases nuclear localization of ataxin-3. Hum Mol Genet. 2010;19:235–49. [PMC free article ] [PubMed]
  • Riess O, Rüb U, Pastore A, Bauer P, Schöls L. SCA3: neurological features, pathogenesis and animal models. Cerebellum. 2008;7:125–37. [PubMed]
  • Rüb U, Brunt ER, de Vos RA, Del Turco D, Del Tredici K, Gierga K, Schultz C, Ghebremedhin E, Bürk K, Auburger G, Braak H. Degeneration of the central vestibular system in spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) patients and its possible clinical significance. Neuropathol Appl Neurobiol. 2004a;30:402–14. [PubMed]
  • Rüb U, Brunt ER, Deller T. New insights into the pathoanatomy of spinocerebellar ataxia type 3 (Machado-Joseph disease). Curr Opin Neurol. 2008;21:111–6. [PubMed]
  • Rüb U, Bürk K, Schöls L, Brunt ER, de Vos RA, Diaz GO, Gierga K, Ghebremedhin E, Schultz C, Del Turco D, Mittelbronn M, Auburger G, Deller T, Braak H. Damage to the reticulotegmental nucleus of the pons in spinocerebellar ataxia type 1, 2, and 3. Neurology. 2004b;63:1258–63. [PubMed]
  • Rüb U, de Vos RA, Brunt ER, Sebesteny T, Schöls L, Auburger G, Bohl J, Ghebremedhin E, Gierga K, Seidel K, den Dunnen W, Heinsen H, Paulson H, Deller T. Spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3): thalamic neurodegeneration occurs independently from thalamic ataxin-3 immunopositive neuronal intranuclear inclusions. Brain Pathol. 2006;16:218–27. [PubMed]
  • Rüb U, de Vos RA, Schultz C, Brunt ER, Paulson H, Braak H. Spinocerebellar ataxia type 3 (Machado-Joseph disease): severe destruction of the lateral reticular nucleus. Brain. 2002;125:2115–24. [PubMed]
  • Rubinsztein DC, Leggo J, Coetzee GA, Irvine RA, Buckley M, Ferguson-Smith MA. Sequence variation and size ranges of CAG repeats in the Machado-Joseph disease, spinocerebellar ataxia type 1 and androgen receptor genes. Hum Mol Genet. 1995;4:1585–90. [PubMed]
  • Sasaki H, Wakisaka A, Fukazawa T, Iwabuchi K, Hamada T, Takada A, Mukai E, Matsuura T, Yoshiki T, Tashiro K. CAG repeat expansion of Machado-Joseph disease in the Japanese: analysis of the repeat instability for parental transmission, and correlation with disease phenotype. J Neurol Sci. 1995;133:128–33. [PubMed]
  • Schmidt T, Lindenberg KS, Krebs A, Schöls L, Laccone F, Herms J, Rechsteiner M, Riess O, Landwehrmeyer GB. Protein surveillance machinery in brains with spinocerebellar ataxia type 3: redistribution and differential recruitment of 26S proteasome subunits and chaperones to neuronal intranuclear inclusions. Ann Neurol. 2002;51:302–10. [PubMed]
  • Schöls L, Amoiridis G, Epplen JT, Langkafel M, Przuntek H, Riess O. Relations between genotype and phenotype in German patients with the Machado-Joseph disease mutation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996;61:466–70. [PMC free article ] [PubMed]
  • Schöls L, Haan J, Riess O, Amoiridis G, Przuntek H. Sleep disturbance in spinocerebellar ataxias: is the SCA3 mutation a cause of restless legs syndrome? Neurology. 1998;51:1603–7. [PubMed]
  • Schöls L, Peters S, Szymanski S, Kruger R, Lange S, Hardt C, Riess O, Przuntek H. Extrapyramidal motor signs in degenerative ataxias. Arch Neurol. 2000;57:1495–500. [PubMed]
  • Schulz JB, Borkert J, Wolf S, Schmitz-Hübsch T, Rakowicz M, Mariotti C, Schöls L, Timmann D, van de Warrenburg B, Dürr A, Pandolfo M, Kang JS, Mandly AG, Nägele T, Grisoli M, Boguslawska R, Bauer P, Klockgether T, Hauser TK. Visualization, quantification and correlation of brain atrophy with clinical symptoms in spinocerebellar ataxia types 1, 3 and 6. Neuroimage. 2010;49:158–68. [PubMed]
  • Seidel K, den Dunnen WF, Schultz C, Paulson H, Frank S, de Vos RA, Brunt ER, Deller T, Kampinga HH, Rüb U. Axonal inclusions in spinocerebellar ataxia type 3. Acta Neuropathol. 2010;120:449–60. [PMC free article ] [PubMed]
  • Sequeiros J, Coutinho P. Epidemiology and clinical aspects of Machado-Joseph disease. Adv Neurol. 1993;61:139–53. [PubMed]
  • Silva RC, Saute JA, Silva AC, Coutinho AC, Saraiva-Pereira ML, Jardim LB. Occupational therapy in spinocerebellar ataxia type 3: an open-label trial. Braz J Med Biol Res. 2010;43:537–42. [PubMed]
  • Silveira I, Lopes-Cendes I, Kish S, Maciel P, Gaspar C, Coutinho P, Botez MI, Teive H, Arruda W, Steiner CE, Pinto-Junior W, Maciel JA, Jerin S, Sack G, Andermann E, Sudarsky L, Rosenberg R, MacLeod P, Chitayat D, Babul R, Sequeiros J, Rouleau GA. Frequency of spinocerebellar ataxia type 1, dentatorubropallidoluysian atrophy, and Machado-Joseph disease mutations in a large group of spinocerebellar ataxia patients. Neurology. 1996;46:214–8. [PubMed]
  • Subramony SH, Bock HG, Smith SC, Currier RD, et al. Presumed Machado-Joseph disease: four kindreds from Mississippi. In: Lechentenberg R, ed. Handbook of Cerebellar Diseases. New York, NY: Marcel Dekker; 1993:353-62.
  • Sudarsky L, Corwin L, Dawson DM. Machado-Joseph disease in New England: clinical description and distinction from the olivopontocerebellar atrophies. Mov Disord. 1992;7:204–8. [PubMed]
  • Takiyama Y, Igarashi S, Rogaeva EA, Endo K, Rogaev EI, Tanaka H, Sherrington R, Sanpei K, Liang Y, Saito M, et al. Evidence for inter-generational instability in the CAG repeat in the MJD1 gene and for conserved haplotypes at flanking markers amongst Japanese and Caucasian subjects with Machado-Joseph disease. Hum Mol Genet. 1995;4:1137–46. [PubMed]
  • Takiyama Y, Sakoe K, Soutome M, Namekawa M, Ogawa T, Nakano I, Igarashi S, Oyake M, Tanaka H, Tsuji S, Nishizawa M. Single sperm analysis of the CAG repeats in the gene for Machado-Joseph disease (MJD1): evidence for non-Mendelian transmission of the MJD1 gene and for the effect of the intragenic CGG/GGG polymorphism on the intergenerational instability. Hum Mol Genet. 1997;6:1063–8. [PubMed]
  • Teo AY, Goy RW, Woon YS. Combined spinal-epidural technique for vaginal hysterectomy in a patient with Machado-Joseph disease. Reg Anesth Pain Med. 2004;29:352–4. [PubMed]
  • Toulouse A, Au-Yeung F, Gaspar C, Roussel J, Dion P, Rouleau GA. Ribosomal frameshifting on MJD-1 transcripts with long CAG tracts. Hum Mol Genet. 2005;14:2649–60. [PubMed]
  • Vale J, Bugalho P, Silveira I, Sequeiros J, Guimarães J, Coutinho P. Autosomal dominant cerebellar ataxia: frequency analysis and clinical characterization of 45 families from Portugal. Eur J Neurol. 2010;17:124–8. [PubMed]
  • van Alfen N, Sinke RJ, Zwarts MJ, Gabreels-Festen A, Praamstra P, Kremer BP, Horstink MW. Intermediate CAG repeat lengths (53,54) for MJD/SCA3 are associated with an abnormal phenotype. Ann Neurol. 2001;49:805–7. [PubMed]
  • van de Warrenburg BP, Hendriks H, Dürr A, van Zuijlen MC, Stevanin G, Camuzat A, Sinke RJ, Brice A, Kremer BP. Age at onset variance analysis in spinocerebellar ataxias: a study in a Dutch-French cohort. Ann Neurol. 2005;57:505–12. [PubMed]
  • Verbeek DS, Piersma SJ, Hennekam EF, Ippel EF, Pearson PL, Sinke RJ. Haplotype study in Dutch SCA3 and SCA6 families: evidence for common founder mutations. Eur J Hum Genet. 2004;12:441–6. [PubMed]
  • Wang YG, Du J, Wang JL, Chen J, Chen C, Luo YY, Xiao ZQ, Jiang H, Yan XX, Xia K, Pan Q, Tang BS, Shen L. Six cases of SCA3/MJD patients that mimic hereditary spastic paraplegia in clinic. J Neurol Sci. 2009;285:121–4. [PubMed]
  • Warrick JM, Morabito LM, Bilen J, Gordesky-Gold B, Faust LZ, Paulson HL, Bonini NM. Ataxin-3 suppresses polyglutamine neurodegeneration in Drosophila by a ubiquitin-associated mechanism. Mol Cell. 2005;18:37–48. [PubMed]
  • Warrick JM, Paulson HL, Gray-Board GL, Bui QT, Fischbeck KH, Pittman RN, Bonini NM. Expanded polyglutamine protein forms nuclear inclusions and causes neural degeneration in Drosophila. Cell. 1998;93:939–49. [PubMed]
  • Watanabe M, Abe K, Aoki M, Kameya T, Kaneko J, Shoji M, Ikeda M, Shizuka M, Ikeda Y, Iizuka T, Hirai S, Itoyama Y. Analysis of CAG trinucleotide expansion associated with Machado-Joseph disease. J Neurol Sci. 1996;136:101–7. [PubMed]
  • Williams AJ, Knutson TM, Colomer Gould VF, Paulson HL. In vivo suppression of polyglutamine neurotoxicity by C-terminus of Hsp70-interacting protein (CHIP) supports an aggregation model of pathogenesis. Neurobiol Dis. 2009;33:342–53. [PMC free article ] [PubMed]
  • Williams AJ, Paulson HL. Polyglutamine neurodegeneration: protein misfolding revisited. Trends Neurosci. 2008;31:521–8. [PMC free article ] [PubMed]
  • Yamada S, Nishimiya J, Nakajima T, Taketazu F. Linear high intensity area along the medial margin of the internal segment of the globus pallidus in Machado-Joseph disease patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76:573–5. [PMC free article ] [PubMed]
  • Yeh TH, Lu CS, Chou YH, Chong CC, Wu T, Han NH, Chen RS. Autonomic dysfunction in Machado-Joseph disease. Arch Neurol. 2005;62:630–6. [PubMed]
  • Yoshizawa T, Nakamagoe K, Ueno T, Furusho K, Shoji S. Early vestibular dysfunction in Machado-Joseph disease detected by caloric test. J Neurol Sci. 2004;221:109–11. [PubMed]
  • Zawacki TM, Grace J, Friedman JH, Sudarsky L. Executive and emotional dysfunction in Machado-Joseph disease. Mov Disord. 2002;17:1004–10. [PubMed]
  • Zhao Y, Tan EK, Law HY, Yoon CS, Wong MC, Ng I. Prevalence and ethnic differences of autosomal-dominant cerebellar ataxia in Singapore. Clin Genet. 2002;62:478–81. [PubMed]
  • Zhou YX, Takiyama Y, Igarashi S, Li YF, Zhou BY, Gui DC, Endo K, Tanaka H, Chen ZH, Zhou LS, Fan MZ, Yang BX, Weissenbach J, Wang GX, Tsuji S. Machado-Joseph disease in four Chinese pedigrees: molecular analysis of 15 patients including two juvenile cases and clinical correlations. Neurology. 1997;48:482–5. [PubMed]

Chapter Notes

Author History

D Olga McDaniel, PhD; University of Missippi Medical Center (1998-2006)
Henry Paulson, MD, PhD (2006-present)
Stephanie C Smith, MS; University of Mississippi Medical Center (1998-2006)
SH Subramony, MD; University of Mississippi Medical Center (1998-2006)
Parminder JS Vig, PhD; University of Mississippi Medical Center (1998-2006)

Revision History

  • 24 September 2015 (me) Comprehensive update posted live
  • 17 March 2011 (me) Comprehensive update posted live
  • 3 August 2007 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 30 September 2003 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 24 May 2001 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 10 October 1998 (pb) Review posted to live Web site
  • 13 July 1998 (shs) Original submission